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ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA TERAPEUTICA ANTIVIRAIS CONSIDERAÇÕES GERAIS As infecções virais estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade, devido à alta replicação intracelular; Os antivirais precisam explorar as diferenças existentes entre as estruturas e as funções das proteínas virais e humanas para obter a seletividade da ação. É difícil o desenvolvimento de antivirais de amplo espectro. Antiviral ideal – ele deve interagir parando o processo de replicação viral sem afetar o metabolismo das células do hospedeiro. FAMÍLIA HERPES VÍRUS A classe de medicamentos usada para o tratamento são os inibidores competitivos de DNA-polimerase análogos a guanosina. Mecanismo de ação: ocorre a inserção do medicamento no lugar da guanosina, o mais usado é o aciclovir, ao DNA. Assim, ocasiona a parada do processo de multiplicação, não havendo mais vírus disponíveis. Medicamentos e seus efeitos adversos HERPES SIMPLES o ACICLOVIR o Posologia inconveniente . o 800 mg de 4 em 4 horas – 4 comprimidos. o Disponível no SUS. o Também é usado por via tópica. o VALACICLOVIR Pró-fármaco Possui maior biodisponibilida de o Via oral. o Posologia mais cômoda. o 500 mg de 8 em 8 horas – 1 comprimido. o Custo elevado. o Usado em casos de HSV e HZV. o PENCICLOVIR o Menos efeito que o aciclovir. o Também é usado por via tópica. o FANCICLOVIR Pró-fármaco do penciclovir Alta biodisponibilida de o Posologia mais cômoda. o 500 mg de 8 em 8 horas – 1 comprimido. o Custo elevado. o Usado em casos de HSV e HZV. ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA CMV – MONONUCLEOSE o GANCICLOVIR o Primeira escolha. o Usado por via endovenosa, oral e tópica. o Disponível no SUS. o VALGANCICLOVIR Pró-fármaco do ganciclovir Alta biodisponibilidade o Custo elevado. o Disponível só por via oral. o Alto custo. EFEITOS ADVERSOS o EFEITOS ADVERSOS GERAIS o Distúrbios gastrointestinais o Cefaleia. o Aumento da creatinina sérica (ocorre normalmente quando o medicamento é por via oral). o ACICLOVIR, VALACICLOVIR, PENCICLOVIR E FANCICLOVIR o Prurido e erupção cutânea (ocorre geralmente em casos de uso tópico). Em aciclovir, ocorre em 2% dos casos. o Aumento de enzimas hepáticas (ALT e AST). o Toxicidade do SNC. o GANCICLOVIR E VALGANCICLOVIR o Mielossupressão. o Teratogenicidade o Mutagenicidade. HEPATITE B Os inibidores de vírus de hepatite B, usa- se os inibidores da transcriptase reversa do RNA pré-genomico, eles impedem a formação do DNA viral. Funcionam como análogos de nucleotídeos, impedindo a multiplicação, um falso substrato. É uma monoterapia. O paciente só deixa de tomar o medicamento quando negativar o HBsAg. Medicamentos HEPATITE B o TENOFOVIR o Administrado por via oral. o É um análogo de adenosina monofosfato. o Pode causar toxicidade renal e desmineralização óssea. o ENTECAVIR o Administrado por via oral. o É um análogo de guanina. o Usado em casos de cirrose hepática, doença renal crônica, osteoporose e doenças do metabolismo ósseo, além de intolerância ao tenofovir. o Pode causar hepatomegalia, perda de apetite, vomito, diarreia, náusea, sonolência, fadiga, dor de cabeça e insônia. o ALFAPEGUIN TERFERONA o É um grupo de proteínas e glicoproteinas com atividade antiviral, antiproliferativa e imunomoduladora. ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA o Aplicado em via subcutânea semanalmente. o Usado no tratamento de hepatite B e C. o O tratamento é de no máximo 48 semanas. o Usada somente no caso de HBeAg reagente. o Contraindicações: consumo de álcool e drogas, cardiopatia grave, disfunção tireoidiana, distúrbios psiquiátricos, insuficiência hepática e renal, neoplasia recente, exacerbação aguda de hepatite viral e transplante (exceto o transplante hepático). HEPATITE C Inibidores do vírus da hepatite c o Até 2015, era feito com interferon e ribavirina, porem elas so conseguiam erradicar 50% da carga viral, os outros 50% continuavam viáveis. Não havia cura e possuía muitos efeitos adversos. Ribavirina – é um falso substrato para a DNA polimerase, parando o processo de multiplicação de RNA viral. Usada por via oral, endovenosa e por aerossol. Possui alta toxicidade, podendo causar neutropenia e anemia, além de ser teratogênica e mutagênica. Observação: gestantes não podem usar. o Em 2012, passou-se a usar os inibidores de protease, o boceprevir e o telaprevir, que funcionam na enzima serino-protease NS3/ NS4A. Com o uso, notou-se uma elevada toxicidade desses 2 medicamentos, sendo removidos do mercado. Mecanismo de ação O RNA fita simples do vírus da hepatite C codifica diversas proteínas estruturais, como a proteína C, E1, E2 e P7) e 6 proteínas não estruturais, como a NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B. Medicamentos e efeitos adversos IMPEDEM A MATURAÇÃO E A INFECCIOSIDADE o Ambos são usados associados ou não a ribavirina. o Espera-se 90% de cura. o Tratamento de aprox.12/ 24 semanas. o Não é monoterapia, usa-se 2 ou mais medicamentos. ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA o SOFOSBUVIR o Inibidor de polimerase – inibe NS5B (RNA polimerase). o Análogo de uracila. o Baixa a taxa de seleção de mutantes resistentes. o DACLASTAVIR o Inibe a NS5A. o Inibe a replicação e o empacotamen to. o ELBASVIR e GRAZOPREVIR o Elbasvir - inibe a proteína NS5A - replicação e empacotamen to. o Grazoprevir - inibe a protease NS3/ 4A. o GLECAPREVIR e PIBRENTASVIR o Glecaprevir - inibe a protease NS3/ 4A. o Pibrentasvir - inibe a proteína NS5A – replicação e empacotamen to. o LEDISPASVIR e SOFOSBUVIR e RIBAVIRINA o Ledispavir – inibe a proteína NS5A – replicação e empacotamen to. o Sofosbuvir – inibe a proteína NS5B – polimerase. o Ribavirina – sim ou não. o VELPATASVIR e SOFOSBUVIR e RIBAVIRINA o Velpatasvir – inibe a proteína NS5A – replicação e empacotamen to. o Sofosbuvir – inibe a proteína NS5B – polimerase. o Ribavirina – sim ou não. o ALFAPEGUINTER FERONA o Usada em via subcutânea semanalmente , durante 12/ 48 semanas, reservado a pacientes pediátricos (3 a 11 anos) associados a ribavirina. EFEITOS ADVERSOS o Anemia. o Neutropenia. o Hepatotoxicidade. o Nefrotoxicidade. INFLUENZA 3 tipos principais: H e o N (DA SIGLA) – H1N1 (influenza A). o Hemaglutinina o Neuroaminidase Tratamento: análogos de ácido sialico --- inibidores de neuroaminidase, o oseltamivir e o zanamivir. Em caso de multiplicação viral no caso de influenza, o vírus fica preso antes de ser liberado na célula. Ocasionando a hidrolise para liberar o vírus, essa reação ocorre pela enzima neuroaminidase. ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA Esses medicamentos funcionam como um falso substrato para a neuroaminidase, se ligam no sitio de ação e impede a reação de hidrolise e a liberação do vírus. Medicamentos INFLUENZA o OSELTAMIVIR o Bidisponibilidade oral de fácil administração o Pró-fármaco – carboxilato de osetalmivir. o Efeitos adversos: náuseas, vômitos, desconforto abdominal, toxicidade renal e hepática.o ZANAMIVIR o Trata complicações pouco graves. o Baixa via de disponibilidade oral, é usado por via inalatória. o Bem tolerado e com poucos efeitos adversos, as vezes relacionado a alergias. HIV – AGENTES ANTI-HIV (ANTIRETROVIRAIS) Replicação do HIV O vírus entra no corpo e é captado por macrófagos residentes ou por linfócitos TCD4+. Os macrófagos reconhecem gp120 com o receptor CCR5 e os linfócitos com o receptor CXCR4. O vírus tem predileção pelo linfócito TCD4+, por isso ele é o responsável pela progressão. Replicação do HIV Ocorre o desencapsulamento do vírus para que a colocação do material genético seja feita na célula do hospedeiro. Ocorre a realocação de transcriptase, processo de integrase e a multiplicação, montagem e processo de protease, empacotamento e liberação. ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA Vírus da imunodeficiência adquirida – HIV É um retrovírus. Existe o HIV-1 e o HIV-2. Infecta humanos e primatas. É uma DST, mas pode estar relacionado a contatos sanguíneos e fluidos corporais. A célula hospedeira principal são os linfócitos TCD4+. Diferença entre paciente com HIV e com AIDS – é o número de linfócitos TCD4+ abaixo de 200 células por mm3. Se o paciente tiver essa contagem de células ele possui AIDS e já tem todos os sinais e sintomas da doença. O paciente não morre de AIDS, ele morre por conta da AIDS, que reduz o sistema imune, assim o paciente desenvolve uma doença oportunista e morre. Esquema terapêutico É uma politerapia, é um coquetel. Medicamentos com mecanismo de ação diferentes para ter mais eficácia e menos resistência. Mínimo de 3 fármacos. Não há cura para a doença – reservatório de linfócitos T quiescentes. Disponível para o tratamento temos as seguintes classes de medicamentos: 1. Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN). o Competem com nucleotídeos na formação do DNA viral pela transcriptase reversa. o Inibem a síntese de DNA viral. MEDICAMENTOS o ZIDOVUDIN A – AZT o Ativos contra HIV-1 e HIV-2. o Administrados por via oral e endovenosa, com exceção do AZT. o Excreção: urinaria (20% na forma ativa). o Efeitos adversos: Distúrbios do gastrointestinal. Cefaleia e insônia Hepatotoxicida de o ESTAVUDIN A – d4T o DIDANOSIN A – ddI o LAMIVUDIN A – 3TC o ABACAVIR – ABC ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA o TENOFOVIR (TDF) Fadiga, mal estar e mialgia. Mielotoxicidade – AZT – anemia. Pancreatite – didanosina e estavudina. Neuropatia periférica – estavudina. 2. Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeo (ITRNN). o Compostos diversos, usados em casos de HIV-1. o Medicamentos: efavirenz (EFV) e a nevirapina (NVP). o Mecanismo de ação: ligam-se a transcriptase reversa perto do sitio catalítico, desnaturando-o. modificando a conformação, não havendo multiplicação do material genético ou viral. o Farmacocinética: administrados por via oral, com metabolismo hepático e excreção renal. o Efeitos adversos: tontuta, distúrbios TGI, hepatite medicamentosa, exantema, anormalidades fetais em estudos com animais. o Gestantes não usam esses medicamentos. 3. Inibidores de protease (IP). o Bloqueiam a clivagem de poliproteinas virais e impedem a maturação viral. o Administração por via oral. o Medicamentos: saquinavir (SQV), ritonavir (r), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), iopinavir (LPV) e atazanavir (ATV). o Efeitos adversos: distúrbios do TGI, anormalidades metabólicas (resistência à insulina – aumento da glicemia, hiperlipidemia), distribuição anormal de gordura. o Interações medicamentosas: inibição do citocromo P450, com aumento dos benzodiazepínicos. 4. Inibidores de integrase. o O material do vírus precisa estar ligado ao material do hospedeiro. o Fármacos: raltegravir e dolutegravir. o Mecanismo de ação: bloqueiam a integração do DNA viral ao DNA do hospedeiro ao inibir a integrase do HIV. 5. Inibidores de fusão/ entrada o De fusão – enfuvirtida (se liga à gp41 viral). o De CCR5, de entrada – maraviroque. O macrófago não é responsável pela manutenção e progressão da doença e como esse medicamento age em CCR5 (receptor do macrófago), só é usado no começo da doença. Esquemas de tratamento Pós exposição – associação por 28 dias – usa lamivudina + tenofovir (ITRN) + dolutegravir (INI)- usado por via oral, 1 x ao dia. ANTIVIRAIS GIOVANNA D. C. ALCÂNTARA o O esquema preferencial de PEP deve incluir combinações de 3 ARV. o Sendo 2 ITRN associados a outra classe, ITRNN, IP ou INI. Após o nascimento o 1000 copias e mãe tratada durante a gestação – AZT (ITRN) após o parto por 28 dias. o 1000 copias ou desconhecido e mãe não tratada durante a gestação – AZR + nevirapina (ITRNN) – após o parto por 28 dias. 1º até 48 horas/ 2º - 48 horas após/ 3º - 96 horas após. Pré-exposição o Entricitabina (ITRN) e tenofovir (ITRN) – mínimo de 20 dias de uso. o Usado por:
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