Farmaco 4 - Antivirais e Antirretrovirais

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Farmacologia Mariana Scheffer Sucolotti 
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Antivirais e Antirretrovirais 
VÍRUS 
- Parasitas intracelulares obrigatórios; 
- Replicação depende primariamente dos processos da célula hospedeira: usam o metabolismo do 
hospedeiro; 
- Desprovidos de parece celular e membrana, não apresentam metabolismo; 
FÁRMACOS ANTIVIRAIS 
- Diferentes mecanismos de ação: 
- Ação direta: atuam na replicação viral; 
- Ação indireta: estimulam mecanismos de defesa do hospedeiro (imunomoduladores); 
- Virustáticos; 
- Ativos apenas contra o vírus em replicação: não afetam o vírus latente; 
 
 
 
 
Antivirais 
Antirretrovirais 
Inibidores de 
Proteases 
Saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, 
nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, 
darunavir 
Inibidores de 
Fusão: Enfurvitide 
Inibidores da 
Transcriptase 
Reversa 
Análogo de Nucleosídeos: zidovudina, 
didanosina, estavudina, zalcitabina, 
lamivudina, entricitabina, abacavir 
Não-análogo de Nucleosídeo: nevirapina, 
efavirenz, delavirdina 
Análogo de Nucleosídeo: tenofovir, 
adefovir 
Anti-
herpéticos 
Aciclovir 
Cidofovir 
Doconasol 
Brivudina 
Famciclovir 
Fomivirsen 
Foscarnet 
Ganciclovir 
Idoxuridina 
Penciclovir 
Trifluridina 
Valaciclovir 
Valganciclovir 
Vidarabina 
Anti-
influenza 
Amantadina 
Oseltamivir 
Peramivir 
Rimantadina 
Zanamivir 
Anti-
hepatite 
Adefovir 
Lamivudina 
Entricitabina 
Outros: inquimod, infeferons, ribavirina 
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PRINCIPAIS LOCAIS DE AÇÃO 
 
 
 
Três análogos de NUCLEOSÍDEOS orais: 
 Aciclovir; 
 Valaciclovir 
 Fanciclovir 
ACICLOVIR (Zovirax, Aviral, Herpesil, Ezopen) 
- Derivado acíclico da guanosina: protótipo dos anti-herpéticos; 
- Antiviral sistêmico 
- Atividade contra: 
→ Herpes-vírus simples: HSV-1 e HSV-2(10x mais potente do que contra VZV); 
→ Varicela-zoster; 
→ Fraca intensidade: atividade in-vitro contra o vírus Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV) e 
herpes-vírus humano 6 (HHV-6); 
- Apresentação: 
→ Solução IV: 250mg; 
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→ Comprimidos de 200 e 400 mg; 
→ Creme 50mg/g e pomada oftálmica 3%; 
- Mecanismo de ação – trifosfato de aciclovir inibe a síntese do DNA viral 
por dois mecanismos: 
→ Inibição competitiva com desoxiGTP pela DNA-polimerase viral: 
resulta em ligação ao modelo de DNA na forma de complexo 
irreversível; 
→ Interrupção da cadeia após incorporação do DNA viral devido a 
ausência do grupo 3’-hidroxila; 
- Farmacocinética: 
→ Biodisponibilidade oral baixa: 15-20%, não afetada pela alimentação; 
→ Depuração renal; 
→ Meia-vida de 3h; 
→ 20h em paciente com anúria; 
→ Concentração no líquor: 50% da sérica (atravessa a barreira); 
→ Nos primeiros episódios de herpes genital o aciclovir DIMINUI: 
 Duração dos sintomas em 2 dias; 
 Tempo de cicatrização em 4 dias; 
 Duração da disseminação viral em 7 dias; 
- Efeitos adversos dependem da via de administração: 
→ Aplicação tópica: irritação local; 
→ VO: cefaleia, diarreia, náuseas, êmese; 
→ IV: disfunção renal transitória em caso de doses altas ou paciente 
desidratado; 
- Resistência: alteração/falta de timidinocinase e DNA-polimerase em 
linhagens virais resistentes, mais comuns em pacientes 
imunocomprometidos; 
- Creme aciclovir (uso tópico) menos eficaz do que VO na infecção primária 
por HSV. 
→ Não apresenta benefício no tratamento da herpes genital recorrente. 
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 VALACICLOVIR (Valtrex ®) 
- Éster L-valil do aciclovir; 
- Atua contra: HSV, VZV, CMV; 
- Metabolismo de primeira passagem no fígado e intestino: hidrólise enzimática converte em aciclovir 
após administração oral; 
- Resulta em níveis séricos 3-5x maiores que o aciclovir oral; 
- Biodisponibilidade oral 54-70%; 
- Níveis no LCR: 50% do nível sérico; 
- Meia-vida de eliminação: 2,5 a 3,3 horas; 
 FANCICLOVIR (Penvir, Famvir®) 
- Pró-fármaco do penciclovir: biotransformação; 
- Atividade contra HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HBV; 
- Mecanismo de ação: antiviral inibidor da DNA polimerase; 
- Indicações: herpes aguda e tratamento alternativo na hepatite B crônica; 
 PENCICLOVIR 
- Análogo da guanosina: metabólito ativo do fanciclovir; 
- Disponível para uso tópico: penciclovir creme 1% reduz a duração do herpes labial recorrente quanto 
aplicado dentro de 1h após o início dos pródromos, com aplicação contínua a cada 2h por 4 dias; 
- Efeitos colaterais: raros, 1% dos pacientes apresenta reação local; 
 
 
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Ocorre principalmente na presença de imunossupressão avançada, geralmente resultante de reativação de 
infecção latente; 
→ Ganciclovir (IV): tto retinite por CMV; 
 Indução: 5mg/kg 12h/12h por 14-21 dias; 
 Manutenção: 5mg/kg/dia ou 6mg/kg 5x/semana; 
→ Valganciclovir (VO): tto retinite por CMV; 
 Indução: 900mg 2x/dia por 21 dias; 
 Manutenção: 900mg/dia; 
 Profilaxia (transplante): 900mg/dia; 
→ Foscarnete (IV): tto retinite por CMV; 
 Indução: 60mg/kg 8/8h ou 90mg/kg 12/12h por 
14-21 dias; 
 Manutenção: 90-120mg/kg/dia; 
→ Cidofovir (IV): 
 Indução: 5mg/kg/semana por 2 semanas; 
 Manutenção: 5mg/kg/semana; 
Principais agentes contra infecções virais respiratórias (Influenza A e B, e VSR): 
→ Oseltamivir (Tamiflu®); 
→ Zanamivir; 
→ Amantadina; 
→ Rimantadina; 
→ Ribavirina; 
- Usados quando pacientes são alérgicos à vacina ou em caso de surto 
OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR 
- Inibidores da neuraminidase; 
- Eficazes contra os dois tipos de influenza (A e B); 
- Não interferem na resposta imune à vacina da gripe; 
- Administração precoce é crucial: a replicação do vírus influenza alcança pico 
em 24-72h; 
- Ciclo de terapia: 5 dias dentro de 48h após o aparecimento da doença; 
→ Diminui: 
 Duração dos sintomas; 
 Eliminação e transmissão do vírus; 
 Taxa de complicações: pneumonia, asma, hospitalizações e mortalidade; 
- Mecanismo de ação: 
→ Análogos do ácido siálico: inibidores de neuraminidase; 
→ Interação competitiva reversível com o sítio enzimático 
ativo, inibindo a enzima viral; 
→ Neuraminidase: enzima que inativa o ácido siálico da célula, 
favorecendo a liberação do novo vírus a partir de células 
infectadas; 
a) Oseltamivir (Tamiflu ®) 
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- Pró-fármaco VO; 
- Ativado por esterases hepáticas em carboxilato de oseltamivir; 
- Análogo de estado de transcrição do ácido siálico: atua como potente inibidor seletivo das 
nauraminidases dos vírus da influenza A e B; 
- Biodisponibilidade oral: 80%; 
- Baixa ligação a proteínas plasmáticas; 
- Meia-vida: 6-10h; 
- Excreção renal; 
- Probenecida: reduz a depuração renal em 50%; 
- Absorção não sofre influência alimentar; 
b) Zanamivir (Relenza®) 
- Antiviral inalatório; 
- Análogo do ácido siálico; 
- Inibidor potente e específico das neuroaminidases do influenza A e B; 
- Inalação: diretamente pelas vias respiratórias; 
- 10-20% do composto ativo alcança os pulmões (o resto deposita na orofaringe); 
- Meia-vida pulmonar: 2,8h; 
- Excreção renal; 
 
 
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AMANTADINA E RIMANTADINA 
- Bloqueiam o canal iônico de prótons M2 da partícula viral; 
- Inibem o desencapsulamento do RNA viral dentro da célula do hospedeiro; 
- Impede a replicação; 
 
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HIV 
- HIV-1: identificado e isolado em 1983; 
→ Mais virulento, elevada taxa de mutação; 
→ Maioria dos casos; 
- HIV-2: oeste da África, 1986; 
→ África Ocidental, leste Europeu; 
→ Maior período de latência, aparentemente menos patogênico; 
- 1996 – Introdução de antirretrovirais altamente potentes reduziu significativamente a 
morbimortalidade de pacientes com HIV/AIDS; 
CLASSIFICAÇÃO DO HIV 
- Retrovírus, família dos lentivírus; 
- Tipos: HIV-1 e 2; 
→ Grupos: M, N, O ; 
 Subtipos:A-D, F-H, J, K; 
- Subtipos mais prevalentes no Brasil: B e F; 
MORFOLOGIA 
- Nucleocapsídeo em forma de cone (p24); 
- Duas moléculas de RNA fita simples; 
- Não possui DNA; 
- Polaridade positiva associada às transcriptase reversas (TR) (p64), integrase, protease, proteínas do 
nucleocapsídeo (p9 e p6); 
- Existem 10x mais p24 do que gp120; 
- 10x mais p24 do que TR; 
- RNA viral: sintetiza enzimas essenciais à sua replicação (TR, integrasse e protease) – alvos do TARV; 
- Liga às células CD4; 
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- Início imediato de TARV: recomendado para todas as PVHIV, independente de estágio 
clínico/imunológico; 
- Iniciado assim que a pessoa for informada sobre benefícios e riscos; 
- Respeitar autonomia do indivíduo; 
- Enfatizar que o TARV, uma vez iniciado, não deve ser interrompido; 
- Não deve haver coerção para o início do tratamento; 
- Indicado para toda gestante portadora do HIV a partir da 14ª semana de gestação, independente de 
critérios clínicos/imunológicos; 
- Não deve ser suspenso após o parto, independente do nível de LT-CD4; 
OBJETIVOS 
- Reduzir morbidade e mortalidade consequentes ao HIV; 
- Reduzir a transmissão viral (quando instituído precocemente); 
- Supressão da replicação viral -> recuperação/preservação da função imune -> diminuição da frequência 
de neoplasias e infecções oportunistas; 
- Cada classe de medicamento atua em diferentes etapas da replicação; 
- Variabilidade de cepas devido a mutações dificulta o desenvolvimento de vacinas; 
ANTIRRETROVIRAIS USADOS NO BRASIL 
Programa Nacional de DST/AIDS disponibiliza: 
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1) Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (INTR); 
Principais: Lamivudina (3TC), Tenofovir (TDF ou TAF), Zidovudina (AZT); 
2) Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR); 
Ex: Efavirenz (EFV), Entravirina (ETV), Nevirapina (NVP); 
3) Inibidores de protease (IP): reforçados por Ritonavir (IP/r); 
Ex: Atazanavir (ATZ), reforçados por ritonavir Lopinavir/r, Atazanavir/r, Fosamprenavir/r, Duranvir/r; 
4) Inibidores da fusão (IF): Enfuvirtida (T-20); 
5) Inibidores de integrases (IIn); 
Ex: Elvitegravir (EVG), Raltegravir (RAL), Dolutegravir (DTG); 
6) Antagonistas dos correceptores de citoquinas (antagonistas CCR5 e CXCR4); 
Ex: Maraviroque, Omaraviroque, Vicriviroque, Aplaviroque; 
Existem mais de 25 medicamentos entre essas classes; 
1) Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INTR) 
- Inibem a síntese de DNA pela transcriptase reversa: enzima viral que copia o RNA, transformando-o em 
DNA dentro da célula infectada; 
- Análogos de nucleosídeos; 
- Impede a reprodução do vírus tornando a cadeia defeituosa; 
- Quando completamente fosforilados, bloqueiam a replicação do genoma viral por: 
→ Inibir competitivamente a incorporação de nucleotídeos nativos; 
→ Interromper o alongamento do DNA pró-viral nascente; 
- Principais efeitos adversos dos INTR: 
→ Toxicidade mitocondrial; 
→ Neuropatia periférica; 
→ Pancreatite; 
→ Lipoatrofia e/ou hepatomegalia grave com esteatose; 
→ Síndrome da acidose lática (fatal); 
 Lamivudina(3TC); 
 Tenofovir (TDF) - 
Tenofoviralafenamida(TAF), 
 Zidovudina (AZT); 
 Abacavir (ABC); 
 Didanosina (ddl); 
 Estavudina (D4T); 
 Tenofovirdisoproxilfumarato(TDF); 
 Zalcitabina (ddC); 
 
 
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 ZIDOVUDINA – AZT 
- Análogo sintético da timidina; 
- Potente atividade contra amplo espectro de retrovírus: HIV-1 e 2, vírus linfotróficos de células T 
humanas (HTLV) I e II; 
- Tratamento de adultos e crianças com HIV; 
- Prevenção da transmissão vertical; 
- Profilaxia após exposição de profissionais da saúde; 
- Apresentação: comprimidos, cápsulas e solução injetável; 
- Associações: 
→ Zidovudina + Lamivudina 
→ Zidovudina + Lamivudina + Abacavir 
- Mecanismo de ação: 
→ Após ser internalizada, é fosforilada pela enzima timidinacinase a 5’-trifosfato de zidovudina: 
interrompe o alongamento da cadeia de DNA pró-viral pela transcriptase reversa; 
→ Combinação Zidovudina + Lamivudina: maior supressão a longo prazo do RNA do HIV plasmático; 
→ Farmacocinética: 
 Rapidamente absorvida: conc.plasmática máxima em 1h; 
 Concentrações no RN semelhantes às da mãe; 
 AZT atravessa BHE; 
 Detectado no leite materno, sêmen e tecidos fetais; 
- Início do tratamento: fadiga, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, cefaleia e insônia, desaparecem nas 
primeiras semanas; 
 LAMIVUDINA (3TC) 
- Análogo sintético da citidina; 
- Atividade contra HIV-1, HIV-2 e HBV; 
- Adultros e crianças >3 meses; 
- Segurança, eficácia e conveniência; 
- Antirretrovial com menor toxicidade; 
- Associações com zidovudina; 
- Atravessa barreira placentária; 
- Excreção na urina na forma inalterada; 
 ABACAVIR (ABC) 
- Análogo sintético da purina (guanosina); 
- Atividade contra HIV-1; 
- Adultos e crianças>3 meses; 
- Interrompe o alongamento do DNA pró-viral pela sua incorporação pela transcriptase reversa no DNA 
nascente; 
- Associações: Zidovudina + Lamivudina + Abacavir 
- Biodisponibilidadeoral não afeitada pela ingestão de alimentos; 
- Não é substrato nem inibe a CYP; 
- Síndrome de Hipersensibilidade peculiar e potencialmente fatal: nunca deve ser reiniciado após 
interrupçãod o tratamento – risco de hipersensibilidade; 
 TENOFOVIR (TDF) 
- Tenofovir disoproxila: derivado do 5’-monofosfato de adenosina; 
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- Único análogo nucleotídico, pró-fármaco disoproxila; 
- Melhora absorção oral; 
- Forma difosfato de tenofovir: inibidor competitivo de TR virais, incorporado ao DNA do HIV; 
- Atividade contra HIV-1, HIV-2 e HBV; 
- Tratamento de adultos; 
- Não induz/inibe CYP; 
- Principais efeitos adversos dos INTR: 
→ Toxicidade mitocondrial; 
→ Neuropatia periférica; 
→ Pancreatite; 
→ Lipoatrofia e/ou hepatomegalia grave com esteatose; 
→ Síndrome da acidose lática (fatal); 
2) INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA (INNTR) 
- Induzem alteração conformacional na estrutura tridimensional da enzima: reduz sua atividade por 
inibição não competitiva; 
- Ativos só contra HIV-1: não devem ser usados contra HIV-2; 
 Efavirenz(EFZ) 
 Etravirina(ETV) 
 Nevirapina(NVP) 
 Rilpivirina(RPV) 
 
 EFAVIRENZ (EFZ) 
- Potente contra HIV-1; 
- Uso somente em associação: Efavirenz + Tenofovir + Entricitabina -> únicapílula 1x/dia (ITRNN+2ITRN) 
- Adultos e crianças>3 anos e >10kg; 
- Usado em gestantes; 
- Farmacocinética: 
→ Ligação a proteínas plasmáticas: 99%; 
→ Baixa penetração no SNC (?); 
→ Ingerir com estômago vazio, ao dormir: reduz efeitos colaterais; 
→ Metabolismo via CYP2YB6 e, em menor grau, via CYP3A4; 
 
 
 
 
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3) INIBIDORES DA PROTEASE (IP) 
- Semelhantes a peptídeos: mimetizam substratos peptídicos virais com ligações covalentes não 
cliváveis; 
- Bloqueiam a ação da protease, impedindo a produção de novas cópias de células infectadas com HIV; 
- Inibem a clivagem da poliproteína gag-pol (p160) e/ou gag (p55) na célula infectada pelo HIV: processo 
fundamental na maturação viral; 
- Produz virion imaturo não infectante; 
- Ritonavir: inibe o metabolismo de todos os IPs do HIV atualmente disponíveis; 
 RITONAVIR (r) 
- Atividade contra HIV-1 e 2; 
- Inibe metabolismo de todos os IP do HIV, usado sempre em combinação; 
- Principal uso: Intensificador farmacocinético (inibidor da CYP3A4); 
- Permite doses menores e menos frequentes; 
- Raramente usado como único inibidor de protease: alta toxicidade GI; 
- Farmacocinética: 
→ Alta ligação a proteínas plasmáticas; 
→ Efeitos podem persistir por 2-3 dias após a descontinuação do fármaco; 
 ATAZANAVIR (ATZ, ATZ/r) 
- IP azapeptídico ativo contra HIV-1 e HIV-2; 
- Inidicado para adultos em combinação com ritonavir; 
- Crianças>6 anos, posologia de acordo com o peso; 
- Farmacocinética:→ Rápida absorção VO, boa tolerância pelo TGI; 
→ Refeição rica em gorduras: aumenta em 35% a biodisponibilidade; 
→ Administrado com alimentos; 
→ Absorção depende do pH: IBP, inibidores H2 e antiácidos reduzem absorção; 
- Efeitos adversos: 
→ Hiperbilirrubinemia não conjugada, colecistite, colestase, disfunção hepática; 
→ Diarréia, náuseas; 
→ 6% dos pacientes interrompem o tto devido aos efeitos colaterias após 48h de tto; 
4) INIBIDORES DA FUSÃO/DE ENTRADA (IF) 
- A entrada do vírus na célula CD4 envolve a ligação do HIV à receptores de superfície; 
- A ligação dos receptores de quimiocina estabiliza e permite a fusão mediada por gp41da membrana do 
vírus com a mebrana da célula-alvo; 
- Mecanismo de ação: 
→ Enfuvirtida: Inibição da fusão das membranas; 
→ Maraviroque: antagonismo nos correceptores de quimiocinas, inibindo a ligação aos receptores 
CCR5 da célula hospedeira, bloqueando a ligação da gp120 viral; 
 MARAVIROQUE 
- Bloqueia a ligação de gp120 (envoltório externo do HIV) ao receptor CCR5; 
- Não exerce atividade contra o vírus que tenha tropismo por CXCR4; 
- Atividade contra vírus resistente a antirretrovirais de outras classes; 
- HIV pode desenvolver resistência se sofrer troca de tropismo; 
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- Tratamento de adultos; 
- Não costuma ser usado no tratamento inicial; 
- Farmacocinética: biodisponibilidade oral 23-33%, dose-dependente, reduzida na presença de alimento; 
 ENFUVIRTIDA (T-20) 
- Peptídeo sintético de 36 AA; 
- Bloqueia a interação da gp41 no sítio de ligação CD4; 
- Inibe a infecção da célula CD4 por partículas virais livres; 
- Atividade só contra HIV-1; 
→ Farmacocinética: 
→ Único de administração parenteral (SC); 
→ Meia-vida de eliminação: 3,8h, administração 2x ao dia; 
→ Baixa adesão ao tratamento; 
- Efeitos adversos: 
→ Dor, eritema e endurecimento no local da injeção (98%); 
→ Nódulos e cistos (80%); 
→ Alta incidência de linfadenopatia e pneumonia; 
5) INIBIDORES DA INTEGRASE (IIn) 
- Inibidores da transferência de cadeia de integrase; 
- Integração cromossômica é uma característica dos ciclos de vida dos retrovírus, permite que o DNA 
viral permaneça no núcleo da célula hospedeira; 
- Impede a formação de ligações covalentes entre DNA do hospedeiro e DNA viral (transferência de 
filamento); 
- Mecanismos: 
→ Bloqueio da atividade da enzima integrasse, responsável pela inserção do DNA do HIV no DNA 
humano; 
→ Liga à integrase do HIV e impede a transferência do filamento de DNA; 
 Elvitegravir (EVG) 
 Raltegravir (RAL) 
 Dolutegravir (DTG) 
 DOLUTEGRAVIR (DTG) 
- Bloqueia a atividade da integrasse codificada pelo HIV; 
- Potente atividade contra HIV-1 e HIV-2; 
- Indicado para adultos; 
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- Farmacocinética: 
→ Administração oral, concentração plasmática máxima em 1h; 
→ Meia-vida terminal de 14h; 
→ Refeições não interferem na absorção; 
→ Não utilizar com antiácidos; 
→ Metabolizado pela UGT1A1 e CYP3A; 
- Efeitos adversos: 
→ Pouca toxicidade clínica; 
→ Teratógeno em gestantes: MVHIV devem ser informadas da contraindicação no momento pré-
concepção, risco de malformação congênita; 
→ Cefaleia, náusea, astenia e fadiga; 
- Posologia: 50mg/dia; 
 ELVITEGRAVIR (EVG) 
- Potente atividade contra HIV-1 e HIV-2; 
- Tratamento de pacientes naïves; 
- Usado em combinação: EVG/C/FTC/TDF – elvitegravir, cobicistat (booster), entricitabine, tenofovir; 
 
 
 
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- Após exposição ao HIV, é necessário avaliar como, quando e com quem ocorreu a exposição; 
- Quatro perguntas direcionam o atendimento para indicação da PEP: 
 
- Tempo transcorrido entre exposição e atendimento: o primeiro atendimento é uma urgência; 
- PEP: iniciar o mais precoce possível, limite 72h; 
- Status sorológico da pessoa exposta: 
→ Sempre avaliar pelo teste rápido: 
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→ TR reagente – PEP não indicada; 
→ PEP não reagente – indicada; 
→ Resultado discordante/TR inválido: decisão de iniciar ou não a profilaxia deve ser avaliada conforme 
critério clínico em conjunto com o paciente. 
- Adesão para completar 28 dias de uso dos ARV é essencial. 
- Esquema antirretroviral para PEP: 
 
 
 
 
 
→ Formulação de TDF+3TC é preferencial, mas pode ser separado se indisponível; 
 
 
TDF + 3TC + DTG 
(Tenofovir + lamivudina + dolutegravir) 
INTR/INTR/IIn 
Duração: 28 dias;