Farmacocinética: absorção

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FARMACO1 Farmacocinética: Absorção 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para o compartimento 
central. 
 
Correlações entre absorção, distribuição, ligação, metabolismo e excreção de um fármaco e sua 
concentração nos locais de ação. A figura não mostra a possível distribuição e ligação dos 
metabólitos com relação às suas ações potenciais nos receptores. 
 
ACONTECIMENTOS PRÉ-ABSORÇÃO 
O medicamento, quando administrado pela via oral, depende inicialmente da dissolução do 
comprimido ou cápsula para que o fármaco possa ser liberado. 
 
MECANISMOS DE PERMEAÇÃO DE FÁRMACOS 
Os fármacos podem se difundir passivamente através de canais aquosos nas junções 
intercelulares (p. ex., junções apertadas) (A) ou através de membranas celulares lipídicas (B). 
Fármacos com as características apropriadas são transportados por portadores para dentro ou 
para fora das células (C). Fármacos muito impermeáveis também se ligam a receptores da 
superfície da célula (sítios de ligação escuros), são engolfados pela membrana celular 
(endocitose) e liberados dentro da célula, ou expelidos através das vesículas limitadas à 
membrana para fora da célula, para o espaço extracelular (exocitose) (D). 
 
 
 
 
 
Muitas membranas celulares apresentam mecanismos especializados de transporte que 
regulam a entrada e a saída de moléculas fisiologicamente importantes, tais como açúcares, 
aminoácidos, neurotransmissores e íons metálicos. São divididos de modo amplo em 
transportadores SLC (solute carrier) e transportadores cassetes de ligação ao ATP (ABC; do 
inglês, ATP-binding cassette). Os primeiros facilitam a movimentação passiva de solutos a favor 
de seu gradiente eletroquímico, enquanto os últimos são bombas ativas movidas por ATP. 
 
SLC: molécula transportadora consiste em uma proteína transmembrana que liga uma ou mais 
moléculas ou íons, muda de conformação e os libera do outro lado da membrana. Tais sistemas 
podem operar de maneira puramente passiva, sem qualquer fonte de energia; nesse caso, eles 
apenas facilitam os processos de equilíbrio transmembranar das espécies transportadas, na 
direção do seu gradiente eletroquímico. Outros SLC estão acoplados ao gradiente eletroquímico 
de Na+ ou de outros íons através da membrana, gerado pelas bombas de íons dependentes de 
ATP; nesse caso, o transporte pode ocorrer contra o gradiente eletroquímico. 
 
P-glicoproteínas: (P-gp; P significando “permeabilidade”) são a segunda classe mais importante 
de transportadores e são responsáveis pela resistência a múltiplos fármacos em células 
cancerosas, muitos dos quais expressam uma bomba dependente de ATP com ampla 
especificidade, designados proteína 1 resistente a múltiplos fármacos (mdr1; do inglês, 
multidrug resistance protein 1). Esta é expressa em animais, fungos e bactérias e pode ter 
evoluído como mecanismo de defesa contra toxinas. As P-gp estão presentes nas membranas 
ciliadas dos túbulos renais, no canalículo biliar, nos processos basais de astrócitos nos 
microvasos cerebrais e no trato gastrintestinal. Desempenham papel importante em absorção, 
distribuição e eliminação de muitos fármacos, e frequentemente colocalizam-se junto com os 
transportadores SLC de fármacos, de modo que um fármaco que tenha sido concentrado, por 
exemplo, por um transportador na membrana basolateral de uma célula tubular renal possa 
então ser bombeado para fora da célula por uma P-gp na membrana luminal. 
 
Pode-se resumir essas proteínas em três grupos: 
• Proteínas integrais: canais (difusão facilitada) e bombas (transporte ative primário e 
secundário). 
• Proteínas carreadoras: difusão facilitada. 
Via Paracelular Via Transcelular 
(ex:difusão 
simples) 
 
Auxílio de proteínas 
de membrana 
(difusão facilitada 
ou transporte ativo) 
 
Engolfados (endocitose) ou 
expelidos (exocitose) pela 
membrana 
 
• Glicoproteína P: proteína de efluxo dos fármacos. Esta, em resumo dificulta a absorção 
(efluxo de fármacos) para não deixar que a concentração do sangue fique excessiva – 
uma proteção para o corpo. Ela não só existe na membrana do enterócito, então células 
tumorais podem expressá-la e com isso ocorre uma resistência no tratamento. 
 
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS 
Coeficiente de partição óleo:água 
A difusão lipídica é o fator limitante mais importante para permeação do fármaco por causa do 
grande número de barreiras lipídicas que separam os compartimentos do corpo. Como essas 
barreiras lipídicas separam compartimentos aquosos, o coeficiente de partição lipídica:aquosa 
de um fármaco determina quão rapidamente a molécula se move entre os meios aquoso e 
lipídico. 
As moléculas apolares dissolvem-se livremente na camada lipídica da membrana, difundindo-se 
prontamente através das membranas celulares. O número de moléculas que atravessam a 
membrana por unidade de área na unidade de tempo é determinado pelo coeficiente de 
permeabilidade, P, e pela diferença de concentração nos dois lados da membrana. 
As moléculas permeantes devem estar presentes em número suficiente na membrana e ser 
móveis dentro dela para que ocorra uma passagem rápida. Assim, dois fatores físico-químicos 
contribuem para P, quais sejam, a solubilidade na membrana (que pode ser expressa como o 
coeficiente de partição para a substância distribuída entre a fase da membrana e o ambiente 
aquoso) e a difusibilidade, que é a medida da mobilidade das moléculas na camada lipídica, 
sendo expressa como um coeficiente de difusão. O coeficiente de difusão varia muito pouco 
entre os fármacos convencionais, como referido anteriormente e, por isso, a variável mais 
importante de permeabilidade membranar para fármacos de baixo peso molecular é o 
coeficiente de partição. Muitas características farmacocinéticas de um fármaco – como a 
velocidade de absorção pelo intestino, a penetração em diferentes tecidos e a extensão da 
eliminação renal – podem ser previstas por meio do conhecimento da sua solubilidade lipídica. 
Na prática, isso é importante somente para alguns fármacos, especialmente porque o 
coeficiente de partição óleo:água efetivo é relativamente baixo para a maioria dos fármacos. 
Exemplo: a morfina, apesar de ser lipossolúvel o bastante para atravessar a barreira 
hematencefálica, tem um coeficiente de partição óleo:água de apenas 0,4 e, por isso, seu 
sequestro pela gordura corporal é de pequena importância. Por outro lado, o tiopental 
(coeficiente de partição óleo:água de aproximadamente 10) acumula-se substancialmente no 
tecido adiposo. Isso apresenta consequências importantes que limitam sua utilidade como um 
anestésico intravenoso para início imediato (“indução”) da anestesia e foi substituído pelo 
propofol em muitos países, mesmo para essas indicações. 
No caso de ácidos fracos e bases fracas (que ganham ou perdem prótons ao portarem carga 
elétrica, de acordo com o pH), a capacidade de se mover do aquoso para o lipídico, ou vice-
versa, varia com o pH do meio, porque moléculas carregadas atraem moléculas de água. A razão 
da forma lipossolúvel para a forma hidrossolúvel de um ácido fraco ou base fraca é expressa 
pela equação de Henderson-Hasselbalch (descrita abaixo). 
O coeficiente de partição óleo-água(P) é definido como a relação das concentrações da 
substância em óleo e em água. 
pH e grau de ionização 
A carga eletrostática de uma molécula ionizada atrai dipolos de água e resulta em um complexo 
polar, relativamente hidrossolúvel e insolúvel em lipídeos. Como a difusão lipídica depende de 
solubilidade lipídica relativamente alta, a ionização de fármacos pode reduzir bastante sua 
capacidade de permear membranas. Uma porcentagem muito grande dos fármacos em uso é 
de ácidos fracos ou bases fracas (ionizam pouco). No caso de fármacos, um ácido fraco é mais 
bem definido como uma molécula neutra que se dissocia reversivelmente em um ânion 
(molécula com carga negativa)e um próton (íon de hidrogênio). Uma base fraca pode ser 
definida como uma molécula neutra que pode formar um cátion (uma molécula com carga 
positiva) por combinação com um próton. 
𝐻𝐴 → 𝐻+ + 𝐴− 
𝐵𝐻+ → 𝐻+ + 𝐵 
Observe que a forma protonada de um ácido fraco é a forma neutra, mais lipossolúvel, ao passo 
que a não protonada de uma base fraca é a forma neutra. Formas estas que serão mais bem 
absorvidas, devido à característica apolar da membra plasmática. 
Como mencionado anteriormente, a absorção de um fármaco é favorecida quando este se 
encontra na forma não ionizada. Sendo assim, é importante sabermos qual a porcentagem do 
fármaco se apresenta na sua forma não ionizada de acordo com cada meio. 
A lei da ação das massas exige que essas reações se movam para a esquerda em um ambiente 
ácido (pH baixo, excesso de prótons disponíveis) e para a direita em um ambiente alcalino. 
𝐻𝐴 →↑ 𝐻+ + 𝐴− 
𝐵𝐻+ →↑ 𝐻+ + 𝐵 
 
𝐻𝐴 →↓ 𝐻+ + 𝐴− 
𝐵𝐻+ →↓ 𝐻+ + 𝐵 
O pKa de um fármaco representa o valor de pH do meio em que 50% da concentração 
administrada encontra-se em sua forma ionizada e a metade na forma não ionizada. Cada 
fármaco possui um pKa diferente e, portanto, irá responder de forma diferente a variações de 
pH do meio. 
Quanto mais baixo o pH em relação ao pKa, maior será a fração do fármaco na forma protonada. 
Como a forma sem carga é a mais lipossolúvel, a maior parte de um ácido fraco estará na forma 
lipossolúvel em pH ácido, ao passo que a maior parte de uma base estará na forma lipossolúvel 
em pH alcalino. 
Exemplo: pKa do Alfentanil, uma base fraca, é aproximadamente 7,5. Sendo assim, no pH de 7,5, 
metade de suas moléculas estão ionizáveis e a outra metade não. O pH do sangue, no entanto, 
é por volta de 7,35, logo, grande parte do Alfentanil estará não ionizado passando com facilidade 
para as células do sítio de ação, garantindo que ele tenha um rápido efeito de ação. 
Dessa forma, entende-se que: 
• fármaco básico em pH ácido ioniza mais, ou seja, menor absorção; 
• fármaco básico em pH básico ioniza menos, ou seja, maior absorção; 
• fármaco ácido em pH ácido ioniza menos, ou seja, maior absorção; 
• fármaco ácido em pH básico ioniza mais, ou seja, menor absorção. 
Após atravessarem as primeiras barreiras do organismo, os 
fármacos atingem o plasma, que possui um pH 7,4. Um 
ácido fraco que se encontrava anteriormente no estômago, 
sofrerá ionização no plasma e, sendo assim, não voltará 
para o compartimento corporal anterior. Uma base fraca 
que se encontrava anteriormente no intestino, quando 
atinge um meio menos básico, como o plasma, irá ionizar 
e, sendo assim, também não voltará para o compartimento 
corporal anterior. Este fenômeno é conhecido como 
aprisionamento iônico. 
 
 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
Após atravessar o epitélio gastrintestinal, os fármacos são transportados pelo sistema porta até 
o fígado antes de passar para a circulação sistêmica. Enquanto a circulação porta protege o 
corpo dos efeitos sistêmicos de toxinas ingeridas, entregando-as ao fígado para destoxificação, 
esse sistema pode complicar a liberação de fármacos. Todos os fármacos administrados por via 
oral estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado. Nesse processo, as enzimas 
hepáticas podem inativar uma fração do fármaco ingerido. Qualquer fármaco que sofra 
metabolismo de primeira passagem significativo precisa ser administrado em quantidade 
suficiente para assegurar a presença de uma concentração efetiva na circulação sistêmica, a 
partir da qual possa alcançar o órgão-alvo. Fármacos administrados por vias não enterais não 
estão sujeitos ao metabolismo hepático de primeira passagem. 
 
Em resumo, pode-se dizer que metabolismo de primeira passagem é um fenômeno do 
metabolismo dos fármacos no qual a concentração do fármaco é significantemente reduzida 
pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. 
Referências 
GOLAN, David E.; Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ed. Capítulo 3 – 
Farmacocinética. 
KATZUNG, B., MASTERS, S., TREVOR, A. Farmacologia Básica e Clínica, 13ed. Capítulo 1 – Introdução: 
natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos. Capítulo 3 – Farmacocinética e farmacodinâmica: 
dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos. 
RITTER, James M. et al. Rang & Dale Farmacologia. Capítulo 9 – Absorção e Distribuição de Fármacos. 
Capítulo 11 – Farmacocinética.