Farmacocinética: distribuição

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FARMACO1 Farmacocinética: Distribuição 
Embora a absorção do fármaco constitua pré-requisito para atingir níveis plasmáticos 
adequados desse fármaco, ele também precisa alcançar seu órgão ou órgãos-alvo em 
concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado sobre determinado processo 
fisiopatológico. A distribuição de um fármaco ocorre primariamente por meio do sistema 
circulatório, enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor. Uma vez 
absorvido na circulação sistêmica, o fármaco é então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo 
(com a possível exceção dos compartimentos santuários, como o cérebro e os testículos). 
COMPARTIMENTOS CORPORAIS 
A água corporal está distribuída em quatro compartimentos principais. A água constitui 50 a 
70% do peso corporal e, em mulheres, a porcentagem é menor que em homens. O líquido 
extracelular compreende plasma (em torno de 4,5% do peso corporal), líquido intersticial (16%) 
e linfa (1,2%). O líquido intracelular (30 a 40%) é a soma do conteúdo líquido de todas as células 
do corpo. O líquido transcelular (2,5%) inclui líquidos cefalorraquidiano, intraocular, peritoneal, 
pleural e sinovial e secreções digestivas. O feto também pode ser considerado um tipo especial 
de compartimento transcelular. Dentro de cada um desses compartimentos aquosos, as 
moléculas de fármacos estão presentes tanto livres em solução quanto na forma ligada 
 
Assim, após a absorção de um fármaco ou sua administração sistêmica na corrente sanguínea, 
esse fármaco será distribuído: 
 
O padrão do equilíbrio de 
distribuição entre os diversos 
compartimentos depende, 
portanto, de: 
• permeabilidade através 
das barreiras teciduais; 
• ligação dentro dos 
compartimentos; 
• partição pelo pH; 
• partição óleo:água. 
É importante ressaltar que cada órgão ou tecido apresenta características diferentes: 
 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NOS TECIDOS 
A ligação de fármacos a proteínas plasmáticas é um fator que tem influência preponderante na 
distribuição e eliminação de fármacos, assim como a partição na gordura corporal e outros 
tecidos. 
 
Ligação a proteínas plasmáticas 
Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na 
forma ligada. A fração de fármaco que não está ligada, mas se encontra farmacologicamente 
ativa no plasma, pode ser inferior a 1%, estando o restante associado a proteínas plasmáticas. 
 
A proteína plasmática mais importante no que se refere à ligação de fármacos consiste em 
albumina, que liga muitos fármacos ácidos (p. ex., varfarina, anti-inflamatórios não esteroides, 
sulfonamidas), e um pequeno número de fármacos básicos (p. ex., antidepressivos tricíclicos e 
clorpromazina). Outras proteínas plasmáticas, incluindo a β-globulina e uma glicoproteína ácida 
cujo nível aumenta nas doenças inflamatórias, também foram implicadas na ligação de 
determinados fármacos básicos, como a quinina. 
 
Essas proteínas podem realizar ligações reversíveis (equivalente a RESERVATÓRIO) ou 
irreversíveis (equivalente à ELIMINAÇÃO). 
A quantidade de ligação de um fármaco a proteínas depende de três fatores: 
• a concentração de fármaco livre; 
• sua afinidade pelos locais de ligação; 
• a concentração de proteínas. 
 
Um fármaco ligado à albumina ou a outras proteínas plasmáticas é incapaz de difundir-se do 
espaço vascular para os tecidos circundantes. Os fármacos que não se ligam às proteínas 
plasmáticas sofrem, de maneira visível, rápida difusão (mostrada aqui na forma do Fármaco A 
nos tecidos). Isso resulta em alto nível de ligação ao local de ação farmacológica (em geral 
receptores) e em alta taxa de eliminação (representada pelo fluxo através de um órgão de 
depuração). Dentre esses fármacos destacam-se paracetamol, aciclovir, nicotina e ranitidina. 
Em contrapartida, para os fármacos que exibem altos níveis de ligação às proteínas plasmáticas 
(mostrados aqui na forma do Fármaco B), é necessário concentração plasmática total mais 
elevada para assegurar concentração adequada do fármaco livre (não ligado) na circulação. Caso 
contrário, apenas pequena fração do fármaco poderá sofrer difusão no espaço extravascular, e 
poucos receptores estarão ocupados. Dentre esses fármacos, destacam-se amiodarona, 
fluoxetina, naproxeno e varfarina. É preciso ressaltar que a ligação às proteínas plasmáticas 
constitui apenas uma das numerosas variáveis que determinam a distribuição dos fármacos. 
Tamanho molecular, afinidade por lipídios e intensidade do metabolismo de um fármaco são 
outros parâmetros importantes que precisam ser considerados quando se estuda a 
farmacocinética. 
 
 
 
Ligação tecidual 
Partição na gordura corporal e em outros tecidos. 
 
A gordura representa um grande compartimento apolar, um reservatório lipossolúvel. Na 
prática, isso é importante somente para alguns fármacos, especialmente porque o coeficiente 
de partição óleo:água efetivo é relativamente baixo para a maioria dos fármacos. A morfina, por 
exemplo, apesar de ser lipossolúvel o bastante para atravessar a barreira hematencefálica, tem 
um coeficiente de partição óleo:água de apenas 0,4 e, por isso, seu sequestro pela gordura 
corporal é de pequena importância. Por outro lado, o tiopental (coeficiente de partição 
óleo:água de aproximadamente 10) acumula-se substancialmente no tecido adiposo. Isso 
apresenta consequências importantes que limitam sua utilidade como um anestésico 
intravenoso para início imediato (“indução”) da anestesia. 
O segundo fator que limita o acúmulo de fármacos na gordura é o seu baixo suprimento 
sanguíneo – menos de 2% do débito cardíaco. Consequentemente, os fármacos são levados 
lentamente para a gordura corporal, e o equilíbrio teórico da distribuição entre gordura e água 
corporal é retardado. Para fins práticos, portanto, a partição na gordura corporal quando os 
fármacos são administrados agudamente é importante somente para alguns poucos fármacos 
altamente lipossolúveis. Além disso, alguns fármacos e contaminantes ambientais (como os 
inseticidas), se ingeridos regularmente, acumulam-se de maneira lenta, mas progressiva, no 
tecido adiposo. 
Músculos também podem se comportar como reservatórios. Como seu volume corporal é 
grande, a densidade de locais de ligação para os fármacos é alta. Há ainda outros tecidos em 
que fármacos podem se acumular. A cloroquina por exemplo tem alta afinidade pela melanina, 
sendo captada por tecidos como a retina, rica em grânulos de melanina, responsável por sua 
toxicidade ocular. As tetraciclinas acumulam-se lentamente em ossos e dentes, pois apresentam 
alta afinidade pelo cálcio, não devendo, por isso, ser administradas a crianças. 
BARREIRAS – DISTRIBUIÇÃO SELETIVA 
Para passar do compartimento extracelular para os compartimentos transcelulares, o fármaco 
precisa atravessar uma barreira celular, e a barreira hematencefálica é um exemplo 
particularmente importante. 
 
Barreira hematoencefálica: difusão lipídica; transporte ativo. 
Barreira palcentária: usualmente não impede a distribuição dos fármacos 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
O volume de distribuição aparente Vd é definido como o volume necessário para conter a 
quantidade total do fármaco (Q) no organismo, na mesma concentração presente no plasma 
(Cp). 
𝑉𝑑 = 
𝑄
𝐶𝑝
 
Assim, dizemos que este conceito relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a 
concentração deste no sangue ou em outro líquido. Não compreende um volume real, mas o 
volume que seria necessário para conter todo o fármaco no corpo na mesma concentração que 
no sangue. Podemos dizer, desse modo, que o volume de distribuição (Vd) reflete a extensão da 
distribuição do fármaco nos meios extravasculares. 
O Vd pode ser um volume imaginário já que muitos fármacos excedem o volume conhecido dos 
compartimentos sanguíneos. Isso ocorre com substâncias muitos lipofílicas, que se difundem 
para tecidos lipofílicos, excedendoo volume intravascular. Já fármacos que se ligam a proteínas 
plasmáticas de forma extensa, tem volume de distribuição semelhante ao plasmático. 
Quando meu Vd de um fármaco for alto, indica que a concentração desse fármaco no plasma é 
baixa. Isso também significa que a quantidade de fármaco no corpo é alta e, assim, ele atinge 
diferentes tecidos, resultando em uma [plasmática] baixa. Se o Vd for pequeno, sua 
concentração no plasma é alta. O Vd baixo indica que o fármaco não está alcançando os líquidos 
dos diferentes tecidos corporais, se encontrando “preso” nos vasos, assim, sua [plasmática] é 
alta. 
 
Fármacos com Vd baixo são aqueles que vão se difundir pouco para os tecidos arredor (ex, 
heparina): 
 
 
 
O volume de plasma é de aproximadamente 0,05 
l/kg de peso corporal. Alguns fármacos, como a 
heparina, ficam confinados ao plasma porque a 
molécula é muito grande para atravessar a parede 
dos capilares com facilidade. Mais 
frequentemente, a retenção de um fármaco no 
plasma após uma dose única reflete uma forte 
ligação às proteínas plasmáticas. No entanto, é a 
fração livre do fármaco no líquido intersticial que 
tem efeitos farmacológicos. Após doses repetidas, 
ocorre equilíbrio e o Vd medido aumenta. 
Fármacos com Vd intermediário são aqueles que conseguem, pelo menos, atingir o interstício: 
 
 
Fármacos com Vd alto são aqueles que são muito bem distribuídos e alcançam os líquidos dos 
demais tecidos corporais: 
 
 
Referências 
GOLAN, David E.; Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ed. Capítulo 3 – 
Farmacocinética. 
KATZUNG, B., MASTERS, S., TREVOR, A. Farmacologia Básica e Clínica, 13ed. Capítulo 3 – Farmacocinética 
e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos. 
RITTER, James M. et al. Rang & Dale Farmacologia. Capítulo 9 – Absorção e Distribuição de Fármacos. 
O volume extracelular total é de aproximadamente 
0,2 l/kg, e esse é o Vd aproximado para muitos 
compostos polares, tais como o vecurônio, a 
gentamicina e a carbenicilina. Esses fármacos não 
conseguem entrar com facilidade nas células por 
sua baixa lipossolubilidade, não atravessando 
livremente a barreira hematencefálica nem a 
placenta. Muitos biofármacos macromoleculares, 
especialmente anticorpos monoclonais, 
distribuem-se no espaço extracelular e alcançam os 
receptores de superfície das células, mas não 
entram nas células facilmente. 
A água total do organismo representa em torno de 
0,55 l/kg. Esse valor aproxima-se da distribuição de 
muitos fármacos que atravessam as membranas 
celulares facilmente, como a fenitoína e o etanol. A 
ligação dos fármacos fora do compartimento 
plasmático, ou sua partição na gordura, aumenta o 
Vd acima do conteúdo total de água corporal. 
Consequentemente, também existem muitos 
fármacos com Vd maior que o volume total da água 
corporal, tais como morfina, antidepressivos 
tricíclicos e haloperidol. Tais fármacos não são 
removidos do organismo com eficiência pela 
hemodiálise, que é, pois, inútil no tratamento de 
superdosagens com esses agentes.