Agentes Anti-inflamatórios e a Inflamação

Prévia do material em texto

Inflamação 
Os agente anti-inflamatórios são administrados para controlar um processo 
inflamatório, que caso fique descontrolada por causar diversos danos ao organismo. 
Os sinais cardinais da inflamação são: calor, rubor, edema e dor. 
Inicialmente ocorre vasodilatação, que proporciona aumento no fluxo 
sanguíneo, deixando a região quente e avermelhada (calor e rubor). Além disso, 
ocorre aumento da permeabilidade dos capilares, permitindo maio passagem de 
líquidos, o que gera edema. Associado a isso, ocorre o processo de quimiotaxia, com 
migração de células de defesa, os leucócitos, para a zona de agressão. Por fim, ocorre 
a resposta sistêmica, em que as citocinas inflamatórias liberadas no local da lesão 
ganham a corrente sanguínea e causam dor e febre. 
A inflamação é uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, 
levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivo de destruir, diluir e isolar os 
agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos. Existe 
a necessidade de uma resposta inflamatória modulada. 
 
Mediadores da resposta inflamatória 
• Autacoides 
Possuem duas famílias distintas de lipídeos derivados dos fosfolipídeos de 
membrana: Eicosanoides e Fator de ativação das plaquetas (PAF). 
Todos os membros da família dos eicosanoides são derivados do ácido 
araquidônico, dentre eles leucotrienos, tromboxanos, prostaciclinas e 
prostaglandinas. O que faz com que o ácido araquidônico se transforme nos 
diferentes tipos de eicosanoides são as enzimas específicas que atuam na molécula. 
 
Como as prostaglandinas são sintetizadas? 
Os fosfolipídeos de membrana servem como precursores da ácido araquidônico. 
O início da reação enzimática tem início com uma lesão na membrana 
plasmática. Junto a isso, existem receptores que percebem a presença de fatores 
solúveis no ambiente extracelular, como a bradicinina, estamina, ATP e serotonina. 
Quando os receptores são ativos e existe uma lesão, ocorre aumento da entrada de 
cálcio no ambiente intracelular. 
Farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais - 
AINES 
O cálcio estimula a enzima CANquinase, que ativa a fosfolipase A2. Promove a 
hidrólise de ligações do tipo éster de fosfolipídeos da membrana, formando o ácido 
araquidônico. Essa molécula sofre reação enzimática em duas etapas pelas enzimas 
cicloxigenases. Inicialmente o ácido araquidônico é convertido em prostaglandina do 
tipo G2 (PGG2) e, em seguida, em prostaglandina H2 (PGH2), ambas sem efeito 
biológico. Para que haja efeito, é necessária terceira etapa enzimática pelas sintases. 
Enfim, ocorre a transformação em prostaglandinas com função pró-inflamatória. 
Cada tecido possui aumento de prostaglandina específica, devido à presença de 
isomerase tecido-específica que realiza a conversão da PGH2. 
Além disso, também existe uma diversidade de receptores de prostaglandinas: 
 
• Prostaciclina I2 (PGI2) – Ativa receptor IP, acoplado a proteína Gs, de forma a 
aumentar os níveis de AMPc e da PKA; 
• Prostaglandina E2 (PGE2) – Ativa receptores acoplados a proteína Gs, Gi e Gq. 
Pode ter atividade miorrelaxantes, miocontractéis ou de inibição de potenciais de 
ação; 
• Prostaglandina D2 (PGD2) – Ativa receptores acoplados a proteína Gs (DP1) e Gi 
(DP2); 
• Tromboxano A2 – Ativa principalmente a proteína Gq, que aumenta o cálcio 
intracelular; 
• Prostaglandina F2α. 
 
Cicloxigenases 
 Também são conhecidas como prostaglandina endoperóxido sintetase ou 
sintetase dos endoperóxidos. Já foram identificadas três isoformas de cicloxigenases 
no organismo humano, COX 1, COX 2 e COX 3, cada uma com características próprias. 
 
• COX 1 
➢ Constitutiva – Presente em todos os tecidos do organismo. 
 
• COX 2 
➢ Induzida pelo aumento da resposta inflamatória – Macrófago, linfócitos, 
polimorfos nucleares, endotélio vascular e sistema nervoso central; 
➢ Constitutiva – Endotélio vascular, sistema nervoso central e rins; 
➢ O aumento da transcrição de genes pode ser dado por citocinas inflamatórias 
como TNF α, TGF β, IGF, IL-1 e IL-8. Quando essas substâncias são liberadas 
no espaço intracelular, ativam receptores de membrana que disparam vias de 
transcrição de genes que levam ao aumento da expressão de COX 2; 
➢ Possui bolsa lateral larga, que é capaz de acomodar moléculas com cadeiras 
laterais mais volumosas – Garante a seletividade dos fármacos seletivos para 
COX 2, que geralmente são maiores. 
• COX 3 
➢ Encontrada no sistema nervoso central; 
➢ Envolvida com a febre e percepção da dor; 
➢ Não está envolvida com inflamação local; 
➢ Inibida por paracetamol e dipirona. 
 
Efeitos pró-inflamatórios das prostaglandinas 
• Vasodilatação; 
 
• Aumento da permeabilidade vascular – Permite a exsudação de líquidos e 
diapedese de células pró-inflamatórias; 
 
• Sensibilização dos terminais nociceptivos (de dor): 
➢ Ocorre estimulação dos terminais nociceptivos periféricos, que deflagram um 
potencial de ação que é conduzido até o corno da raiz dorsal da medula. No 
local ocorre a liberação de neurotransmissores que estimulam o neurônio 
primário da dor, e consequentemente o secundário. A fibra nervosa realiza um 
fenômeno de decussação, ou seja, cruza a medula e ascende até os centros 
superiores, onde estimula regiões talâmicas. O tálamo faz uma sinapse com o 
córtex, que promove a dor em intensidade e localização; 
 
• Febre: 
➢ No hipotálamo existe o centro termorregulador, que controlam a temperatura 
corporal. Quando ocorre uma resposta inflamatória, os macrófagos liberam na 
corrente sanguínea diversas citocinas que são capazes de atravessar a 
barreira hematoencefálica e estimular os neurônios da região 
termorreguladora. Essa estimulação aumenta a produção de COX 2 e 
consequentemente há aumento da conversão de ácido araquidônico. Ocorre 
produção de PGE2 que ativa os receptores EP3 do centro termorregulador, que 
dispara resposta de aumento da temperatura corporal. Entende-se esse 
aumento como elevação dos tremores corporais, que aquecem o corpo e 
vasoconstrição periférica, concentração o sangue na região torácica; 
 
Funções fisiológicas das prostaglandinas 
• PGE2, PGF2α, PGI2 relaxam músculo vascular liso; 
• PGE2 e PGI2 relaxam músculo liso bronquial; 
• PGF2α contrai músculo liso bronquial; 
• PGE2 e PGI2 aumentam o fluxo sanguíneo renal; 
• TXA2 promove agregação plaquetária; 
• PGI2 inibe agregação plaquetária; 
• PGE2 e PGI2 protegem a mucosa gástrica; 
• PGE2 e PGF2α contraem o músculo liso uterino; 
• PGI2 relaxa o músculo liso uterino. 
 
1ª Geração – Inibidores não seletivos da cox 
 Atuam na inibição da COX 1, 2 e 3. 
 
Efeitos terapêuticos 
• Anti-inflamatório moderado; 
• Analgésico moderado; 
• Antipirético; 
• Antitrombótico – Ácido acetilsalicílico (AAS). 
 
Efeitos adversos 
➢ Irritação gástrica; 
➢ Úlcera péptica – Principalmente com uso de AAS. Esses fármacos só possuem 
efeito anti-inflamatório em doses maiores que 500mg a cada seis horas, o que 
promove alta prevalência de úlcera; 
➢ Erosão gástrica; 
➢ Sangramento; 
➢ Lesão renal; 
➢ Eventos cardiovasculares; 
➢ Reação anafilática. 
 
Aspirina – Ácido acetilsalicílico (aas) 
É capaz de se ligar a COX 1 e COX 2, por meio de ligação covalente, de maneira 
irreversível, impossibilitando a ligação do ácido araquidônico. 
Sua ação farmacológica é dose dependente: 
• Antiagregante plaquetário – 100 a 300mg / dia; 
• Analgésico e antitérmico – 500 mg; 
• Anti-inflamatório – Acima 3g; 
• Dose máxima – 4g/dia. 
 
Reduz a incidência de ataques isquêmicos transitórios, angina instável, 
trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio e trombose. Possui efeito 
prolongado, entre 8 e 10 dias. Para eventos cirúrgicos deve ser descontinuado pelo 
menos uma semana antes. 
 
• Efeitos adversos: 
➢ Doses anti-inflamatórias: 
 Altas doses podem causar alterações no equilíbrio ácido-base; Podem causar alcalose respiratória primária; 
 Acidose renal compensatória por aumento da excreção de bicarbonato. 
 
➢ Doses analgésicas: 
 Podem levar à diminuição do hematócrito (hemodiluição) devido a retenção 
de sódio e água e aumento do volume plasmático; 
 Pode gerar ICC e edema pulmonar em pacientes pré-dispostos devido ao 
aumento do débito e trabalho cardíacos. 
 
➢ Comuns: 
 Sofrimento epigástrico, náuseas e vômitos; 
 Úlcera gástrica, azia, dispepsia, hemorragia gástrica; 
 Pode causar lesão hepática após meses de uso crônico – Doses acima de 
150 mg/L no sangue. 
 
➢ Intoxicação – Salicilismo 
 Varia de leve à letal. 
 
• Síndrome de Reye 
➢ Incidência: ~1 a cada 115 000 crianças; 
➢ Doença que acomete o cérebro e o fígado de crianças (6 meses a 15 anos); 
➢ Associada ao uso de salicilatos em conjunto com infeções virais (gripe ou 
catapora); 
➢ Hipótese: Lesões na ultraestrutura mitocondrial; 
➢ Causa encefalopatia metabólica progressiva, com edema cerebral e 
hipertensão intracraniana e esteatose hepática microvesicular com 
insuficiência hepática; 
➢ Pode evoluir com falência neurológica e hepática, seguida de falência de 
múltiplos órgãos e óbito; 
➢ Não há tratamento específico, apenas suporte intensivo. 
 
Ácidos arilpropiônicos - Ibuprofeno 
• Dose anti-inflamatória de 2400mg/dia, logo 600mg/4x dia – Equivale a 4g de AAS 
em termos de efeito anti-inflamatório; 
 
• Doses menores que 2400mg possuem eficácia analgésica; 
 
• Mais indicado para doenças que afetam o trato respiratório e cólicas abdominais 
e menstruais; 
 
• Meia vida de 1 a 2 horas; 
 
• Metabolizado no fígado pela CYP2C8 e CYP2C9; 
 
• Efeitos adversos: 
➢ Irritação e sangramento gastrointestinais; 
➢ Insuficiência renal aguda e nefrite. 
 
Ácidos heteroacil acéticos - diclofenaco 
• Propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas; 
 
• Mais indicado para contraturas musculares esqueléticas; 
 
• Biodisponibilidade de 30 a 70% - Sofre o metabolismo de primeira passagem; 
 
• Meia vida de 1 a 2 horas; 
 
• Dosagem de 50 a 75 mg, 4x/dia; 
 
• Metabolização por CYP3A4 e CYP2C9; 
 
• Efeitos adversos: 
➢ Distúrbio gastrointestinal, sangramento gastrointestinal e ulceração gástrica. 
 
Paracetamol 
• Não possui bom efeito anti-inflamatório, mas age bem como analgésico e 
antitérmico; 
 
• O fármaco tem dificuldade em se ligar às COXs, porém é capaz de realizar ligação 
com a COX 3, de forma inespecífica e fraca, mas ainda assim diminui a síntese de 
prostaglandinas (PGE2) no hipotálamo; 
 
• Doses terapêuticas – 325 a 650 mg a cada 4 a 6 horas para efeito analgésico e 
antipirético; 
 
• Dose em criança – 10 mg/kg; 
 
• Dose máxima – 4g; para alcoólicos crônicos 2g; 
 
• Útil para pacientes que não podem utilizar AINES que causam irritação gástrica; 
 
• Indivíduos desnutridos ou com redução da função hepática possuem risco 
aumentado de intoxicação por paracetamol. 
 
• Em casos de intoxicação administrar carvão ativado até 4 horas após a ingestão, 
reduz de 50 a 90% a absorção do paracetamol. Após esse tempo deve ser 
administrado N-acetil-cisteína para repor as reservas de glutationa, é capaz de 
neutralizar as moléculas tóxicas originadas do metabolismo do paracetamol. Em 
casos muito graves, é indicado o transplante de fígado; 
 
• Como saber se o paciente apresenta intoxicação: 
➢ Alanina transaminase (ALT ou TGP) – 0-50 u/L em pacientes normais, em 
intoxicados fica aumentado. É o teste mais específico; 
➢ Aspartato transaminase (AST ou TGO) – 0-45 u/L em pacientes normais, em 
intoxicados fica aumentada, porém não é específica do fígado, pode ser 
encontrada também nas hemácias e músculo esquelético e cardíaco, então 
nem sempre indica dano hepático; 
➢ Fosfatase alcalina (FAL ou ALP) – 40-150 u/L. Presente nos ductos biliares; 
➢ Bilirrubina total (TBIL); 
➢ Gama glutamil transpeptidade ou gama-GT (GGT). 
 
Dipirona 
• Possui excelente ação analgésica (abertura de canais de potássio sensíveis ao 
ATP), antiartrítica e antipirética (inibição da COX 3 – diminui síntese de PGE2 no 
hipotálamo); 
 
• Ação anti-inflamatória praticamente inexistente; 
 
• Toxicidade: 
➢ Agranulocitose fatal; 
➢ Anemia hemolítica; 
➢ Choque circulatória especialmente no uso intravenoso. 
 
2ª Geração – Inibidores seletivos da cox 2 
Efeitos terapêuticos 
• Anti-inflamatório moderado; 
• Analgésico moderado; 
• Antipirético. 
 
 
Efeitos adversos 
• Lesão renal; 
• Eventos cardiovasculares – Trombose e obstrução de arteríolas; 
• Reação anafilática. 
 
Risco cardiovascular aumentado 
O ácido araquidônico produzido no epitélio vascular é convertido em PGI2, 
através da ação das enzimas COX 1 e COX 2. Esse evento ocorre para manter o vaso 
dilatado e bloquear a ação plaquetária, uma vez que o PGI2 é acoplado à proteína Gi. 
Quando a ação da COX 2 é bloqueada, a ação da PGI2 diminui, 
consequentemente, o efeito vaso dilatador é diminuído, causando vasoconstrição. 
Além disso, o efeito de inibição plaquetária é diminuído, o que permite que as 
plaquetas agreguem de maneira mais intensa ao vaso. A COX 1 não é capaz de 
sustentar a de conversão do ácido araquidônico sozinha, causando um acúmulo da 
substância e liberação na corrente sanguínea. 
As plaquetas possuem COX 1 constitutiva, assim, na presença de ácido 
araquidônico livre, o utilizam para formar tromboxano A2. Essa reação aumenta a 
capacidade vasoconstrictora e promove a agregação plaquetária, logo, ocorre 
coagulação sanguínea. 
 
Celecoxibe 
• 375x mais seletivo para a COX 2 do que para a COX 1; 
• Absorção reduzida em 20-30x na presença de alimento; 
• Meia vida de 11 horas; 
• Metabolizada pela CYP2C9 – Interage com Varfarina; 
• Principal uso clínico para artrite reumatoide e osteoartrite – 100 a 200mg, 2x ao 
dia; 
• Menos úlceras endoscópicas do que a maioria dos outros AINEs.