Fármacos cardiotônicos

Prévia do material em texto

Fármacos cardiotônicos 
 
 
Fisiopatologia da insuficiência cardíaca congestiva 
Em indivíduos sadios, a parede do ventrículo esquerdo deve se contrair 
suficientemente para ejetar o volume sistólico necessário, o que influencia 
diretamente o débito cardíaco. 
Vale ressaltar que: Débito cardíaco (DC) = Volume sistólico (VS) X Frequência 
cardíaca (FC) e Pressão arterial (PA) = Débito cardíaco (DC) + Resistência vascular 
periférica (RVP). 
Quando há um quadro de disfunção, o coração ejeta sangue em menor 
quantidade. Há menor volume sistólico, menor débito cardíaco e menor pressão 
arterial. Isso leva à ativação dos barorreceptores, que causam uma descarga do 
sistema nervoso simpático e consequentemente de adrenalina. Causando um 
aumento na força de contração e de frequência cardíaca. O paciente nesse momento 
é assintomático e não apresenta um quadro de insuficiência, uma vez que ainda há 
compensação do organismo. 
Na insuficiência cardíaca, o ventrículo esquerdo enche sob altas pressões, 
caracterizando a IC diastólica. O coração ejeta normalmente o sangue, mas recebe 
em menor quantidade, uma vez que há aumento da pressão, consequentemente ejeta 
um menor volume, uma vez que a mesma quantidade de sangue que entra deve sair. 
Geralmente antecede a IC sistólica, em que o coração não ejeta volume suficiente 
para a circulação sistêmica, a sintomatologia tende a ser de moderada a severa. 
 
Progressão da ICC 
Inicialmente há um débito cardíaco (DC) normal, porém, o paciente sofreu 
algum dano no coração que fez com que seu débito fosse diminuído, 
consequentemente sua pressão arterial (PA). Nesse momento o paciente apresenta 
uma disfunção. Essa queda na PA causa ativação do barorreflexo e descarga 
simpática, com aumento da noradrenalina (NE). Esse neurotransmissor estimula a 
produção de angiotensina II (AII). 
A NE ativa os receptores β1 no coração e a AII os receptores α1 também do 
coração. A ativação dos AT1 promove vaso constrição, enquanto a ativação de β1 
promove maior liberação de cálcio e contração cardíaca. Junto à essas substâncias, 
a endotelina (ET) também é estimulada a partir do menor DC, influenciando no 
aumento da liberação de cálcio. 
Ao longo do tempo, a liberação constante dessas substâncias pode causar uma 
série de danos, como a dessensibilização dos receptores β adrenérgicos e o 
remodelamento cardíaco causado por β1 e AT1. O remodelamento causa uma parede 
cardíaca mais espessa, resultando uma diminuição do volume sistólico e do débito 
cardíaco. 
A contínua queda do DC proporciona um aumento exacerbado de tais 
substâncias danosas e causam ainda maior queda no débito. O paciente atinge a 
insuficiência cardíaca descompensada. O desempenho cardíaco reduz ao longo do 
tempo. 
 
 
 
 
 
Hiperativação do Sistema Nervoso Simpático e Angiotensina II a longo prazo 
• Aumento na demanda de oxigênio – O cálcio faz o coração trabalhar mais; 
• Dessensibilização de receptores β1; 
• Apoptose de cardiomiócitos; 
• Instalação de processo inflamatório; 
• Estresse oxidativo; 
• Alterações na bioenergética mitocondrial – Não produzem ATP suficiente; 
• Síntese de fatores de crescimento; 
• Fibrose por aumento de produção de matriz extracelular; 
• Enrijecimento do cardiomiócito; 
• Remodelamento e hipertrofia do miocárdio; 
• Expressão e atividade de cálcio ATPases e enzimas são prejudicadas. 
 
Sintomatologia 
• Edema pulmonar: 
➢ Dificuldade intensa em respirar – Dispneia; 
• Frequência cardíaca muito aumentada; 
• Coração aumentado – O sangue não é totalmente expulso; 
• Edema de membros. 
 
Fármacos inotrópicos 
A partir do potencial de ação, os canais de cálcio são abertos, permitindo sua 
entrada na célula. Nesse momento, os receptores de rianodina (RyR) são ativados e 
ocorre o mecanismo conhecido como “cálcio libera cálcio”, em que há liberação de 
cálcio pelo retículo sarcoplasmático a partir do estímulo com o próprio íon. A 
liberação de cálcio causa contração celular, sendo o momento de sístole. 
Para a diástole (relaxamento do músculo cardíaco) ocorrer, não pode haver 
cálcio livre no citoplasma. Nesse momento, a SERCA2 recapta o cálcio do citoplasma 
para o retículo sarcoplasmático. Simultaneamente, o trocador de sódio/cálcio (NCX) 
realiza a troca de um íon cálcio (Ca2+), que sai da célula, por três íons de sódio (Na+). 
Esse mecanismo pode ser influenciado a partir da ação de β adrenérgicos, 
inibidores de PDE, levosimedan e glicosídeos cardíacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Glicosídeos cardíacos - Digitálicos 
São os fármacos de primeira escolha para tratar a ICC. O principal fármaco da 
classe é a Digoxina. 
A Digoxina se liga à subunidade α da Na+/K+ ATPase e causa sua inativação. 
Desse modo, ocorre acúmulo de Na+ no meio intracelular, gerando uma 
despolarização local. Com o acúmulo de Na+ e a mudança de polaridade da célula, a 
NCX tem sua função invertida, causando a eliminação do Na+ e entrada de Ca2+. O 
aumento de cálcio livre permite sua interação com a tropomiosina C e 
consequentemente, a interação da miosina com a actina. Assim ocorre aumento da 
contração e da força de contração, com efeito inotrópico positivo. 
 
 
 
No nervo vago a Digoxina exerce o mesmo efeito. O aumento de cálcio livre 
permite que o neurotransmissor acetilcolina seja liberado em maior quantidade para 
agir no nó sinoatrial. Dessa maneira ocorre diminuição da FC. 
 
Quando a célula possui altos níveis de K+, ocorre desfosforilação da 
subunidade α da Na+/K* ATPase, o que diminui a ligação com o fármaco e seu efeito. 
 
• Consequências do uso da Digoxina 
➢ Maior força de contração; 
➢ Maior tônus vagal; 
➢ Maior DC e perfusão tecidual; 
➢ Inibição da atividade do sistema nervoso simpático, porque houve aumento do 
DC e da PA; 
➢ Menor dispneia e cansaço; 
➢ Menor edema – Normalização do fluxo sanguíneo normal; 
➢ NÃO prolonga a sobrevida. 
 
• Efeitos adversos 
➢ Bloqueio atrioventricular; 
➢ Arritmia ventricular – Pós despolarização e bigemismo (excesso de cálcio 
causa um potencial anormal); 
➢ Vômito, náuseas; 
➢ Alterações visuais. 
 
• Intoxicação digitálica 
Esse fármaco deve ser usado somente em ambiente hospitalar, uma vez que 
possui pequena janela terapêutica (diferente entre dose de uso/intoxicação), com 
constante supervisão. 
 
➢ Tratamento 
 KCl venoso – Libera muito potássio; 
 Lidocaína – Bloqueia canais de cálcio; 
 Anticorpo seletivo para o fármaco – Pouco usado. 
 
Antagonistas β-adrenérgicos e dopaminérgicos 
São os fármacos de segunda escolha para tratar a ICC. O principal fármaco da 
classe é a Dobutamina, comercializada em sua forma de mistura racêmica, seguida 
da Dopamina quando não há resultado satisfatório. 
A dobutamina se liga majoritariamente a receptores β1, que ativam a proteína 
Gs, promovendo a conversão de ATP em AMPc. Ocorre ativação da proteína cinase A 
(PKA), que atua na fosforilação de canais de cálcio, permitindo sua maior entrada na 
célula. Além disso, a PKA também fosforila o fosfolambam (PLB) que inibe a ação da 
SERCA2. Dessa forma, a SERCA2 é incapaz de recaptar o cálcio, deixando-o livre no 
citosol. Em termos gerais, esses fármacos são capazes de aumentar a PA 
anteriormente reduzida. 
 
• Usos clínicos 
Usados em pacientes com ICC que não respondem aos agentes inotrópicos de 
primeira escolha. 
 
➢ Dopamina 
 Em baixa dose promove vasodilatação e redução da pré e pós carga 
ventricular; 
 Em alta dose ativa β1 e D1 miocardiais, com risco de ação em α1 (por isso é 
substituída pela dobutamina). 
 
➢ Dobutamina 
 Geralmente é uma mistura racêmica administrada em infusão intravenosa; 
 Pode ativar receptores β1 e D1, causando aumento do débito cardíaco e 
redução dos sintomas; 
 Pode causar tolerância se administrada por mais de 4 dias, sendo 
necessárias substituição por inibidores da fosfodiesterase, por exemplo. 
Inibidoresde Fosfodiesterase (PDE) 
O principal é a Milrinona, pois tem maior seletividade para a PDEII, porém 
existe também a Inamrinona e Enoximona. 
Tem como ação a inibição da enzima fosfodiesterase (PDE), que atua na 
inativação do AMPc em 5-AMP. No coração, quando a Milrinona inibe a PDE ocorre 
aumento da disponibilidade do AMPc para agir na PKA. Consequentemente há 
aumento na concentração de cálcio disponível e na contratilidade cardíaca. Tem efeito 
inotrópico positivo, aumentando o DB, e cronotrópico positivo, aumentando a FC. 
Já no músculo liso vascular, o AMPc e a PKA atuam na redução da 
concentração de cálcio, contudo também atuam na fosforilação do canal de potássio, 
permitindo maior entrada do íon na célula. Com isso, ocorre uma hiperpolarização da 
membrana, provocando a redução da pressão arterial e, consequentemente, 
vasodilatação. Assim há menor pré e pós carga e normalização do débito cardíaco. 
 
 
 
Sensibilizador de cálcio - Levosimedan 
O representante da classe é o Levosimedan. Atua por três mecanismos 
distintos. 
 
• Ativar o canal de cálcio em células musculares lisas, bem como os inibidores de 
fosfodiesterase; 
• Aumentar a sensibilidade da troponina C ao cálcio - Sendo este o principal 
mecanismo e o mais bem elucidado; 
• Ativar o canal de K ATP nas mitocôndrias de cardiomiócitos. Esse canal, quando 
ativo, permite que o ATP seja gerado mais facilmente e em maior quantidade, 
melhorando a bioenergética da célula; 
• Redução de IL-6 e de fatores de apoptose cardíaca. 
• Usos clínicos: 
➢ Intravenoso em crises de ICC descompensada.