Absorção dos fármacos

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Absorção dos fármacos
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade.
Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI 
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose. 
Difusão passiva: A força motora da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração através da membrana que separa dois compartimentos corporais. Em outros termos, o fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo. Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica. 
Difusão facilitada: Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador. 
Transporte ativo: Esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses transportadores proteicos específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada. Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas. 
Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. Muitas células usam a exocitose para secretar substâncias para fora por um processo similar ao da formação de vesículas. A vitamina B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose, ao passo que certos neurotransmissores (p. ex., norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose.
Fatores que influenciam a absorção 
· Efeito do pH na absorção de fármacos:
 A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+ ), causando a formação de um ânion (A– ):
HA H+ + A
As bases fracas (BH+ ) também podem liberar um H+ . Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada: BH+ B + H+ Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado (Fig. 1.7). 
Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear através das membranas, mas o A– não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B, consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ protonada não consegue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKa (Fig. 1.8). (Nota: o pKa é uma medida da força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário, quanto maior o pKa, mais básico ele é.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo.
· Fluxo de sangue no local de absorção:
 Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações SC.) 3. Área ou superfície disponível para absorção: Com uma superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente. 
· Tempo de contato com a superfície de absorção
Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais lentamente.)
· Expressão da glicoproteína P: 
A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celular. Ela é expressa em tecidos por todo o organismo, incluindo fígado, rins, placenta, intestinos e capilares cerebrais, e está envolvida no transporte de fármacos dos tecidos para o sangue. Ou seja, ela “bombeia” fármacos para fora das células. Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários fármacos.
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. Conhecer a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. 
1. Determinação de biodisponibilidade: A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via de administração particular (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos obtidos por administração IV. Na administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Considerando a concentração plasmática do fármaco em função do tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). A ASC reflete a extensão da absorção do fármaco. A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da ASC após administração oral com a ASC por administração IV (admitindo que as dosagens oral e IV são equivalentes; 
2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade: Em contraste com a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente biotransformação de primeira passagem. A biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina a velocidade e a extensão com que ele alcança a circulação sistêmica. 
a. Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiroele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de primeira passagem. (Nota: a biotransformação de primeira passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via oral. P. ex., mais de 90% da nitroglicerina é destruida durante a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é administrada primariamente por via sublingual outransdérmica.) Fármacos com intensa biotransformação de primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado.
b. Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos extremamente lipofílicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. c. Instabilidade química: Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas digestivas. d. Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção.
Bioequivalência 
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática. 
 Equivalência terapêutica 
Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se elas são equivalentes farmacêuticos, isto é, se apresentam a mesma dosagem, contêm a mesma substância ativa e são indicadas pela mesma via de administração, com perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente equivalentes.)