Metabolismo dos fármacos

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Farmacologia
Metabolismo dos fármacos
Questões norteadoras:
➻ Quais os objetivos do metabolismo de
fármacos?
➻ Quais partes do corpo conseguem
metabolizar fármacos?
➻ O que são enzimas microssomais e
quais suas características químicas?
➻ Como ocorrem as reações da Fase 1 e
Fase 2 que transformam fármacos?
➻ Como pode variar a atividade de um
metabólito em relação ao fármaco
original?
➻ Quais os objetivos do
metabolismo de fármacos?
Metabolismo favorece a eliminação do
fármaco – geralmente fica mais
hidrossolúvel (gera metabólitos).
• A indução das enzimas P450 pode
acelerar acentuadamente o metabolismo
hepático de fármacos. Em consequência,
pode haver aumento da toxicidade de
fármacos que possuem metabólitos
tóxicos, e é uma causa importante da
interação fármaco-fármaco como na
inibição enzimática.
• O metabolismo pré-sistêmico no fígado
ou na parede intestinal reduz a
biodisponibilidade de diversos fármacos
quando são administrados por via oral.
➻ Quais partes do corpo conseguem
metabolizar fármacos?
Enzimas hepáticas microssomais:
- Citocromos P450
- Transferases (na maioria das vezes
conjugam, mas também podem
transferir para ativar)
A maioria dos fármacos lipofílicos é
metabolizada a produtos mais polares, que
são então eliminados na urina. O
metabolismo de fármacos ocorre
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predominantemente no fígado,
especialmente pelo sistema do
citocromo P450 (CYP).
Enzimas que metabolizam fármacos:
Além do fígado, essas enzimas existem
também no córtex da adrenal.
➻ O que são enzimas microssomais
e quais suas características químicas?
Enzimas microssomais: localizadas no
retículo endoplasmático liso
➻ Como ocorrem as reações da
Fase 1 e Fase 2 que transformam
fármacos?
O metabolismo dos fármacos envolve dois
tipos de reação, conhecidos como de fase
1 e fase 2, que ocorrem de
modo sequencial com
frequência. Ambas as fases
diminuem a lipossolubilidade,
aumentando, assim, a
eliminação renal.
• As reações de fase 1
envolvem oxidação, redução
e hidrólise:
– Geralmente formam produtos
quimicamente mais reativos, que podem
ser farmacologicamente ativos, tóxicos ou
carcinogênicos
– Com frequência, envolvem um sistema
de monoamino-oxigenases, no qual o
citocromo P450 desempenha papel
fundamental.
• As reações de fase 2 envolvem a
conjugação (p. ex., glicuronidação)
de um grupo reativo (geralmente
inserido durante a reação de fase 1) e
normalmente levam à formação de
produtos inativos e polares que são
eliminados facilmente na urina.
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• Alguns produtos conjugados são
eliminados pela bile, reativados no
intestino e depois reabsorvidos
(“circulação êntero-hepática”).
Ác. glicurônico (lixo hepático) se associa à
droga / transferido para a droga =
conjugação
produto metabólito = droga
conjugada/produto da reação → se está
conjugada, está hidrossolúvel, inativa.
Ao ser jogado no sangue será eliminado
pela bile ou pela urina.
A fração que absorvemos vem até o
fígado, essa parte da droga é de novo
distribuída. Uma parte é eliminada (= faz
parte do metabolismo de primeira
passagem) e a outra é entregue ao
hepatócito.
Essa fração que é entregue ao hepatócito
é metabolizada pelos citocromos e
transferases, pode passar pelas reações de
fase 1, sendo ativada ou inativada, pode se
conjugar - passar pelas reações de fase 2.
Após tudo isso, se for ativada, ela é
biodisponibilizada.
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➻ Como pode variar a atividade de
um metabólito em relação ao
fármaco original?
Quando se transforma uma droga,
metabólito é um produto, que pode
variar: ser funcional ou não, ativo ou
inativo.
Caso Clínico
César, 64 anos, branco, casado,
comerciante, natural de Marília, em SP há
40 anos. Apresenta dislipidemia e
hipertensão há 10 anos. Administra a cada
12 horas o fármaco anti-hipertensivo
Maleato de enalapril de 20 mg e a noite 1
comprimido de Sinvastatina de 20 mg para
controle dos níveis séricos de colesterol.
Em consulta de rotina na UBS do seu
bairro, relata ao médico plantonista sentir
mal estar após as refeições,
principalmente quando ingere frituras ou
outros alimentos gordurosos. Faz uso de
álcool todos os dias. Ao exame físico o
médico nota icterícia e hepatomegalia.
Solicita exames de sangue para avaliação
da função hepática (dosagem de
transaminases hepáticas) cujo resultado
encontra-se acima dos valores de
referência, sugerindo lesão hepática.
1-Qual o papel do fígado em relação aos
fármacos utilizados pelo senhor César?
R: Ambos os medicamentos são
administrados em sua forma inativa e,
posteriormente, são hidrolisados no
fígado. Logo, o medicamento é
metabolizado no fígado.
2-Por que o anti-hipertensivo Maleato de
enalapril (inibidor da ECA) é um
pró-fármaco?
R: É um pró-fármaco pois é administrado
em sua forma inativa, sendo ativado após
biotransformação. O enalapril é
hidrolisado no fígado à forma diácida ativa,
o enalaprilato.
Algumas drogas precisam ser produzidas
como pró-fármacos para que na
embalagem ela fique estável. Ao chegar no
fígado transforma-se em um metabólito
ativo, que cai no sangue, vai para o pulmão
e inativa a ECA.
3-O senhor César faz uso diário de álcool
e também faz uso contínuo de
medicamentos para controle da
dislipidemia e hipertensão arterial. Qual
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intercorrência poderá ocorrer nesta
condição?
R: O álcool pode promover interferência
medicamentosa.
O álcool é metabolizado em acetaldeído
(por enzimas: álcool desidrogenase e
citocromos). O acetaldeído é tóxico para
o fígado, é uma substância que pode
danificar o hepatócito.
Assim, citocromos que deveriam atuar no
fármaco, estão sendo requisitados para
atuar no álcool.
Todo medicamento utilizado com o álcool
terá um prejuízo para o metabolismo.
Nessa condição, poderá afetar o processo
de hidrólise dos medicamentos no fígado,
o que interfere em seu efeito.
4-)Supondo o uso concomitante da
Sinvastatina (droga que inibe a síntese
hepática de colesterol) com o
antiepiléptico Carbamazepina ( Indutor
enzimático), descreva o que isto
promoverá na terapêutica farmacológica
do paciente.
R: A Carbamazepina, como é indutora, vai
para o núcleo do hepatócito e transcreve
o gene CYP, o qual irá participar da
síntese de novas proteínas: citocromos
P450. Assim, aumenta a conjugação da
Sinvastatina, diminuindo sua função (por
conta de uma inativação mais rápida).
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Referências:
- RANG, H.P. et al. Rang & Dale:
Farmacologia. 8 ed. Capítulo 8:
Absorção e distribuição de
fármacos. 2016.
- RANG, H.P. et al. Rang & Dale:
Farmacologia. Capítulo 10:
Farmacocinética. 8 ed. 2016.
- Katzung, Bertram, et al.
Farmacologia Básica e Clínica.
Disponível em: Minha Biblioteca,
(13th edição). Grupo A, 2017.
- Franco, André, S. e José Eduardo
Krieger. Manual de Farmacologia.
Disponível em: Minha Biblioteca,
Editora Manole, 2016.
- Farmacologia. LÜLLMANN, Heinz;
MOHR, Klaus; - pg 55