Processos Farmacocinéticos (Metabolização_Biotransformação) e Excreção de Fármac

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Farmacologia Geral I - 4° Semestre
PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS:
METABOLIZAÇÃO
(BIOTRANSFORMAÇÃO)
E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
→ Contextualizando a farmacocinética:
Caso Clínico 1
Nada não está ruim que não possa piorar… A
história do T.W... Sr. T.W. de 66 anos apresenta
fibrilação atrial crônica e por isto faz uso contínuo
do anticoagulante Varfarina (Marevan®). Um dia,
após um jantar, o Sr T.W. passou mal, apresentou
diarreia e vômito e foi levado ao hospital, onde
para tratar o quadro o médico receitou o
antibacteriano Sulfametoxazol-Trimetoprima
(Bactrim®) por 7 dias. Após 4 dias do tratamento
com o Sr T.W. estava bem melhor, no entanto
após sair de uma reunião o Sr T.W. tropeçou e
caiu. Após algumas horas notou a presença de
diversos hematomas e procurou o setor de
emergência novamente. O médico de plantão
suspendeu o uso do antibacteriano por constatar
que este é um fármaco interfere no metabolismo
da Varfarina.
1. Como o Bactrim® interferiu no metabolismo da
Varfarina? Por quê isto é possível?
R: Pois o Bactrim é um fármaco inibidor da enzima
que metaboliza a varfarina.
2. Qual foi o resultado na resposta terapêutica de
ambos os medicamentos?
R: Bactrim: não altera a resposta terapêutica.
Varfarina: aumenta a concentração plasmática
(biodisponibilidade).
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FARMACOCINÉTICA
→ O fármaco tem que ser biotransformado para
facilitar sua excreção.
→ A eliminação de um fármaco é a soma do
metabolismo e da excreção.
• Alguns fármacos são eliminados sem sofrer
metabolismo, ou seja, são excretados intactos.
• Alguns fármacos são parcialmente metabolizados
e parcialmente eliminados sem sofrer metabolismo
• Alguns fármacos são 100% metabolizados, ou
seja, são excretados totalmente na forma de
metabólitos
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
→ A biotransformação inativa completamente o
fármaco numa única vez?
R: Em geral, a biotransformação NÃO inativa
completamente o fármaco numa única vez.
Ex: morfina (o metabólito dela é excretado na sua
forma ativa).
METABOLIZAÇÃO
METABOLISMO DE FÁRMACOS
(BIOTRANSFORMAÇÃO)
→ Mas afinal, o que é a biotransformação de
fármacos e pra que ela serve?
• A biotransformação é um conjunto de reações
bioquímicas que as drogas sofrem no organismo
para que possam ser eliminadas pelos rins, ou seja,
o fármaco precisa se tornar hidrossolúvel para
excreção.
• O objetivo do metabolismo é tornar o fármaco
mais hidrossolúvel para que ele possa ser mais
rapidamente excretado via renal ou biliar.
• Sendo assim, fármacos mais lipofílicos são mais
metabolizados enquanto que fármacos hidrofílicos
são eliminados sem sofrer metabolismo.
OBS: a biotransformação não é uma via de mão
única.
→ Objetivos:
• Facilita a excreção renal do fármaco.
• Inativação do fármaco.
• Aumenta ou reduz a ação terapêutica;
• Ativação de pró-fármacos (aumenta a ação
farmacêutica).
• Aumento da toxicidade do fármaco (ex:
paracetamol).
→ Locais de biotransformação de fármacos:
● Fígado
● Intestino
● Sangue
● Pulmões
● Rins
● SNC
● Pele
OBS: fígado e intestino → efeito de primeira
passagem.
→ Então o fármaco quando chegar no fígado será
sempre inativado?
• Não, nem sempre. Ele pode ser inativado (ficar
mais hidrossolúvel); pode ficar mais tóxico; pode ser
ativado.
• O produto do metabolismo de um fármaco são os
metabólitos.
• Um fármaco pode sofrer várias reações de
metabolismo e portanto apresentar diversos
metabólitos diferentes.
• Os metabólitos podem ser
○ Inativos (bioinativação)
■ Fármaco ativo → Metabólito inativo (encerra o
efeito).
○ Ativos (bioativação)
■ Fármaco ativo → Metabólito ativo (prolonga o
efeito)
■ Fármaco inativo → Metabólito ativo (pró-fármaco)
○ Tóxicos (biotoxificação)
○ Não tóxicos (biodetoxificação)
Exemplos:
- Se o fármaco tiver alguma alteração estrutural e
for inativado, ele vai precisar passar pelo fígado
para ser ativado (ex: prednisona).
- O enalapril não tem ação terapêutica ao ser
administrado, precisa chegar ao fígado para se
transformar em um metabólito ativo e promover o
efeito. Se não fosse um pró-fármaco, seu tempo de
meia vida seria muito pequeno.
Bruna Embacher Sanz ❥
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OBS: os pró-fármacos nunca podem ser colocarmos
embaixo da língua; e a maior vantagem dos
pró-fármacos é o ganho de maior tempo de meio
vida.
- A codeína é inativa e precisar ser administrada por
via oral e ser transformada em morfina no fígado
para ganhar atividade (efeito).
- O diazepam vai ser inativado, mas nesse meio
tempo pode ser tóxico e ativado.
- A morfina não é inativada totalmente, chega nos
rins ainda com atividade.
→ Reações de biotransformação:
❖ REAÇÕES DE FASE 1
- Reações enzimáticas.
- Ex: hidrólise, oxidação, redução.
- Aumentam a hidrossolubilidade do fármaco e
inativa parcialmente a ação do fármaco.
❖ REAÇÕES DE FASE 2
- Não ocorre reações enzimáticas.
- Ex: conjugação com metabólitos orgânicos → o
fármaco pode se ligar a um aminoácido, a um
derivado da glicose, entre outros.
- O fármaco fica completamente inativo, altamente
polar (hidrossolúvel) favorecendo a excreção.
OBS: depois que o fármaco passa por essas duas
reações, geralmente, são inativados. Porém, alguns
fármacos já são inativados na reação de fase 1.
→ Tudo isso depende da característica do fármaco.
Os fármacos podem sofrer várias reações quando
chegam no fígado. Existem várias possibilidades:
• O fármaco pode chegar no fígado e, nas reações
de fase I gerar um metabólito ativo que quando
passar por reações de fase II vai ser conjugado e
inativado para ser eliminado. (fármacos conjugados
normalmente são eliminados, ou seja, conjugação
facilita a excreção).
• Os fármacos podem gerar um metabólito inativo
na fase I, depois são conjugados na fase II e então
são eliminados.
• Os fármacos podem passam ilesos nas reações de
fase I e só sofrer reações de fase II sendo
conjugados e eliminados.
• Os fármacos que passam pelo fígado sem sofrer
nenhuma reação e vai ser eliminado (isso aconteceu
porque ele já é um fármaco hidrossolúvel o
suficiente para ser eliminado direto nos rins ou é
muito lipossolúvel que não consegue passar por
reação nenhuma sendo eliminado nas fezes).
Resumo: os fármacos quando passam pelo fígado
sofrem ação das enzimas hepáticas. Reação de fase
1 → funcionalização → pode gerar metabólitos
ativos. Estes metabólitos ativos caem no sangue e
pode promover ação farmacológica, podem ser
eliminados pelos rins. Esses fármacos passam pela
reação de fase 2, esta reação não envolve enzimas
na maioria das vezes. Nesta fase o fármaco recebe
conjugado, fica hidrossolubilidade e é eliminado.
Exemplo: Aspirina: AAA (atividade analgenisa,
atividade anti-térmica e anti agregantes
plaquetárias).
→ Passam por reações de fase I (enzimáticas →
catabólica).
→ A aspirina se torna ácido salicílico (atividade
analgenia e anti-térmica) não é mais antiagregantes
plaquetárias, ou seja, diminui seu efeito. Além disso,
adiciona um grupo funcional (OH - hidroxila) no
lugar do éster.
→ Às reações de fase 2 são anabólicas, deixam o
fármaco muito grande (aumentam a sua estrutura).
A molécula está muito hidrofílica e não irá
conseguir se ligar a um receptor.
Bruna Embacher Sanz ❥
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- O fármaco que é altamente lipofílico pode se
acumular no tecido adiposo, isso vai dificultar sua
eliminação. Esse fármaco pode passar direto e ser
eliminado nas fezes através de excreção biliar.
- Alguns fármacos lipofílicos pode passar por
reações de fase I, ser ativado ou inativado por essas
reações, se transformar em um composto mais
polar, passar por reações de conjugação e aí vai
ficar hidrofílico e vai ser excretado, principalmente
pelos rins.
- Os fármacos que são polares normalmente só
sofrem reações de fase 2 e vai ser eliminado.
- O fármaco totalmente hidrofílico vai direto para
urina, sem passar por reação nenhum.
REAÇÕES DE FASE I X FASE II:
Fase 1: Oxidação, Redução, Hidrólise -
Enzimática - Catabólica:
● Expõe um ponto na molécula ou introduz
um grupo funcional para as reações de
fase II (OH, SH, NH2, COOH)-
Funcionalização.
● Aumento na hidrossolubilidade.
● Inativação parcial do fármaco.
Fase 2: Conjugação - Ligação à conjugados -
Anabólica:
● Formação de ligação covalente entre o
grupo funcional do fármaco com um
composto endógeno (ácido glicurônico,
sulfato, glutationa, aminoácidos, acetato).
● Conjugados altamente polares são
geralmente inativos e excretados.
REAÇÕES DE FASE I
REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO
→ São reações de oxidação, redução, hidrólise.
→ São reações enzimáticas (enzimas do próprio
organismo) envolvidas na metabolização de
fármacos.
→ Em geral, reações enzimáticas deixam o fármaco
mais hidrofílico facilitando sua eliminação.
Bruna Embacher Sanz ❥
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Ex:
→ Amobarbital → passa pelo fígado e ganha uma
hidroxila, diminuindo a sua atividade e o fármaco
fica mais hidrofílico.
→ Codeína é inativa e quando chega no fígado,
onde tinha o éster faz uma reação de oxidação e é
substituída por uma hidroxila, se transformando em
morfina (mais hidrossolúvel), nesse caso ganhou
mais atividade mesmo ficando hidrofílica.
→ Metabólico arilamina (é um metabólito já inativo).
Ex: O Chloramphenicol tem um grupo
nitro-aromática, que quando passa pela reação de
fase I perde esse grupo nitro-aromático e ganha
uma amina, e diminui sua atividade e forma esse
metabólito que já é um metabólito inativo.
Ex: O mesmo acontece com o ácido acetilsalicílico.
→ Enzimas Responsáveis pelo metabolismo
oxidativo:
OBS: os fármacos não precisam passar pela fase I e
fase II.
● REAÇÕES DE FASE I:
♥ Oxidases de função mista (monooxigenase –
CYP450) - Reações de oxidação e redução.
(Enzimas microssomais - Retículo Endoplasmático).
Requer:
- Citocromo P450 (Enzima Cyp450); -
Hemeproteína;
- NADPH e NADPH-P450 redutase (flavoproteína)
- Oxigênio molecular
♥ Outras enzimas:
- Álcool desidrogenase
- Aldeído desidrogenase
- Peroxidases
- Colinesterases plasmáticas
- Monoaminoxidase (MAO)
- Enzimas não microssomais, não estão dentro do
RE de hepatócitos, podem ser produzidas pelos
lisossomos, podem estar presentes no plasma
sanguíneo, em bactérias intestinais).
● FAMÍLIA DO GENE CITOCROMO P450:
Bruna Embacher Sanz ❥
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♥ Enzima do citocromo P450 : às enzimas do
citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo
uma grande família (“superfamília”) de enzimas
relacionadas, mas distintas (cada uma chamada de
CYP seguida por um conjunto de números e uma
letra). Essas enzimas são microssomais (produzidas
dentro do RE de hepatócitos - armazenadas em
microssomos). Para o fármaco ser metabolizado por
essas enzimas, eles precisam ser lipossolúveis.
Essas enzimas podem fazer reações de oxidação
(OH) e redução (NH2) e às reações ocorrem na
membrana plasmática dos hepatócitos
(metabolização dos fármacos). Para acontecer essa
reação é necessário da enzima, heme proteins,
NADPH, NADPH-P450 REDUTASE e oxigênio
molecular.
♥ Família do gene CITOCROMO P450:
- Humanos: mais de 14 enzimas desse gene. As
principais são: CYP1, CYP2, CYP 3, as quais estão
envolvidos no metabolismo de fármacos.
♥ CYP450: são responsáveis pela metabolização de
muitos fármacos; é uma reação catabólica (reduz a
molécula do fármaco); deixa o fármaco mais
hidrofílico e diminui sua função.
- Hidroxilação, Redução, Hidrólise, Oxidação.
- O produto da metabolização das CYPs é um
fármaco oxidado.
♥ Enzimas responsáveis pelo metabolismo
oxidativo - metabolização microssomal:
→ A oxidação dos fármacos pelo sistema
mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato,
“FH”), enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e
NADPH-P450 redutase (flavoproteína).
→ Quando o fármaco tem acesso a membrana do
retículo endoplasmático, ele vai encontrar várias
CYPs. O fármaco vai ser oxidado por essas CYPs
(através das reações de oxidação - OH), e para isso
acontecer o fármaco precisa do ferro como cofator
enzimático, e a NADPH também participa desse
processo doando um elétron para reação acontecer.
O fármaco passa de fármaco férrico para fármaco
ferro ferroso. Tem muito oxigênio pois está
trabalhando com enzimas que também são
responsáveis por respiração celular, fosforilação
oxidativa, entre outros processos. A NADPH ou o
citocromo b5 que também está na respiração da
membrana vão doar um próton de hidrogênio e um
elétron, modificando a estrutura do fármaco e agora
vai se ter água, ou seja, o resultado dessa reação é
que sai uma molécula de água, o ferro volta a ser
um ferro férrico e o fármaco fica oxidado. Então a
OH vem dessa reação, que é mediada pelas
enzimas do cromossomo P450 no retículo.
OBS: Férrico refere-se a materiais ou compostos
contendo ferro. Em química o termo é reservado
para ferro com um número de oxidação de +3,
também notado como ferro (III) ou Fe3+. Por outro
lado, ferroso refere-se a ferro com número de
oxidação de +2, notado ferro (II) ou Fe2 .
Bruna Embacher Sanz ❥
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→ Resultado final: Oxidação
- Adição de um átomo de oxigênio ao
fármaco para formar OH (FOH) → Fármaco
oxidado.
- Conversão do outro átomo de oxigênio em
água.
→ Metabolização não microssomal:
♥ O etanol pode ser metabolizado em 2 reações de
fase I - a primeira envolve álcool desidrogenase
(citoplasma) , vai ser transformado em acetaldeído
(em altas concentrações é extremamente tóxico) e
então é transformado em acetato ou ácido acético
(composto INATIVO; o fármaco fica INATIVO)
através da enzima acetaldeído desidrogenase. Esse
fármaco foi inativo apenas com reações de fase I.
Ou seja, se toma baixas concentrações de etanol, a
reação acontece por completa e é apenas de fase I,
pois o etanol termina inativado como acetato.
♥ Enzima satura? Sim.
- Existem várias estratégias para inativar um
mesmo fármaco. Também se tem outras enzimas
microssomais, tem algumas CYPs que, quando
aumenta o consumo de etanol, essa parte é mais
difícil saturar porque se tem como por exemplo a
CYPs que aumenta a conversão de etanol em
acetaldeído. No entanto, a acetaldeído
desidrogenase ela satura mais fácil.
REAÇÕES DE FASE II
NÃO ENZIMÁTICAS - CONJUGAÇÃO.
→ Conjugado: produtos de diversos metabolismos.
Ex: glicose; aminoácido.
→ Adição de conjugados aos pontos da molécula
onde ocorreram as reações de fase I;
→ Reações mediadas por enzimas transferases, que
transferem o conjugado para o fármaco. Ex:
UDP-glucuronil-transferase, acetil-CoA
→ Reações de Fase II: (onde conjugados se ligam e
fármaco está extremamente hidrossolúvel).
IMAGEM: Reações de Conjugação → nessas
reações, um fármaco (representado por D) ou
metabólitos desse fármaco (representado por
D-OH e D-NH2) são conjugados a um componente
endógeno. O ácido glicurônico, um açúcar, é em
geral o grupo mais conjugado a fármacos, porém às
conjugações com acetato, glicina, sulfato, glutationa
e grupos metila também são comuns. A adição de
um desses componentes torna o metabólito do
fármaco mais hidrofílico e, com frequência, aumenta
a excreção do fármaco. A metilação é uma excreção
importante, visto que não aumenta a hidrofilia dos
fármacos.
♥ Microssomais:
- Glicuronidação: Glicuronídeo + UDP
glicuronil-transferase.
- Conjugado orgânico transferase.
♥ Não-microssomais
- Sulfatação (sulfato + sulfotransferase);
- Acetilação (acetil + N-acetiltransferase);
- Metilação (Metil +metil-transferase);
- Conjugação com glutationa (gutationa +
glutationa S-transferase);
- Conjugação com aminoácidos, especialmente
glicina e glutamina.
Bruna Embacher Sanz ❥
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♥ O produto a degradação da glicose, o
glicuronídeo, é um dos principais inativadores do
etanol. A glicose, quando chega no fígado, pode se
transformar em ácido glicólico ou ácido glicurônico.
Para o ácido glicurônico (metabólito da glicose) ser
utilizado, tem que se ligara UDP (uridina difosfato
do ácido glicurônico). Para ligar o glicuronídeo no
fármaco precisa de uma reação que depende de
muita energia, e essa energia vem do UDP. Uma
UDP-glicuronil transferase transfere o glicuronídeo
que está no fígado para a molécula do fármaco,
ficando altamente hidrossolúvel.
♥A glicuronidação envolve a formação de um
composto de fosfato de alta energia (“doador”), o
ácido uridina difosfato glicurônico (UDPGA), a partir
do qual o ácido glicurônico é transferido para um
átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato,
formando uma ligação amina, éster ou tiol. A UDP,
que catalisa essas reações, têm especificidade para
um amplo conjunto de substratos, o que abarca
muitos fármacos e outras moléculas estranhas.
Várias substâncias endógenas, incluindo a
bilirrubina e os corticosteróides suprarrenais, são
conjugadas pela mesma via de sinalização.
→ Biotransformação - PARACETAMOL:
• O paracetamol ele pode sofrer direto uma reação
de fase II quando chega no fígado, ele pode se
conjugar com o sulfato ou com o glicuronídeo e
inativado → ocorre em apenas 2% do paracetamol.
• A maioria da quantidade de paracetamol precisa
fazer um ciclo, ou seja, o paracetamol precisa sofrer
uma reação de fase I por uma CYP450 (e outras
CYPs) e vai gerar um intermediário tóxico
(N-acetil-p-benzoquinona-imina). Se o paciente
estiver com tudo OK, o fígado consegue converter
esse intermediário e deixar o composto inativo,
porém irá afetar a produção de glutationa que é um
metabólito que faz uma reação de fase II, o qual se
ligando a esse intermediário tóxico vai gerar o ácido
mercaptúrico que é um composto totalmente
inativo.Mas se o paciente tem algum problema
hepático que prejudique a produção dos
metabólitos e das enzimas, ou se o paciente toma
altas doses de paracetamol, pode ter como
consequência a geração de um monte de
intermediário tóxico, saturando o sistema glutationa
oxidase, gerando então a morte celular dos
hepatócitos. Já em doses normais e em pacientes
sem disfunções o paracetamol será inativado e não
ocorre a morte celular.
• Intoxicação do paracetamol, o antídoto para esses
casos de intoxicação é o fluimucil (N-acetilcisteína)
que servirá de substrato para formação de mais
glutationa para metabolizar o produto tóxico do
paracetamol.
Bruna Embacher Sanz ❥
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→ Resultados da Biotransformação:
• O fármaco quando se toma, depois de alguns
minutos uma parte cai no sangue e outra parte
chega no fígado onde já começa a ser inativado
(alguns são ativados no fígado). Para o fármaco que
já é ativo (não precisa se transformar no fígado, já
está pronto) quando passar pelo fígado e outros
órgão que também metabolizam o fármaco, ele vai
ser biotransformado, podendo se transformar em
um composto ativo podendo ser de mesma
potência, mais potente ou até mesmo tóxico.
Normalmente isso acontece em reações de fase 1.
Já, normalmente as reações de fase 2, são
responsáveis pela inativação dos fármacos,
deixando-os menos potente (importante para
eliminar o fármaco e não acontecer a intoxicação).
Os pró-fármacos, via de regra, ganham mais tempo
no organismo, mas não efeito tóxico, e sim mais
efeito terapêutico. Estes fármacos que são
inativados, quando chegam no fígado ao invés de
ser inativados, eles se transformam em um fármaco
ativo, acontecendo o mesmo que um fármaco ativo.
→ Fatores que modificam o metabolismo:
1. Idade
2. Doenças
3. Genética
4. Fatores ambientais: indução ou inibição
enzimática; dieta.
5. Gênero
→ Fatores que interferem na biotransformação:
INDUÇÃO ENZIMÁTICA: ↑ síntese de enzimas
microssomais, resultando em ↑ atividade sistemas
de oxidação microssomal com administração
repetitiva.
• Ser um fármaco é capaz de aumentar a expressão
de enzimas, maior é o efeito do fármaco.
• Se aumenta o metabolismo, diminui o efeito do
fármaco, diminui concentração plasmática, pois
agora tem mais enzimas que metabolizam esse
fármaco.
• Fármacos indutores enzimáticos - aumentam a
síntese de algumas enzimas do CYP450. O
aumento da enzima aumenta a metabolização do
fármaco diminuindo a biodisponibilidade e o efeito
do fármaco. Ajuste de dose: aumento da dose para
o mesmo efeito terapêutico.
O que é?
● ↑ da produção de enzimas hepáticas (ex.: Cyp450)
- Tem fármacos que quando passam pelo fígado, se
ligam a receptores nucleares, esses receptores vão
para o núcleo e vão alterar as proteínas
relacionadas ao aumento de transcrição,
principalmente a transcrição proteica, aumentando
a produção de proteínas.
No que resulta? Ou seja, se tem mais enzimas,
tem mais metabolização, logo:
● ↑ da metabolização:
● ↓ da concentração plasmática da droga;
● ↓ do efeito;
Qual a estratégia terapêutica?
● ↑ gradativo de dose para obter o mesmo efeito
terapêutico
• Todos esses fármacos (corticóides, diazepam,
digoxina) são metabolizados no fígado pela enzima
CYP3A4.
• Uma única dose do diazepam sozinho por via oral
vai ter o aumento da absorção, distribuição,
metabolização e excreção.
• Normalmente quem tomar diazepam contínuo e
devido a uma infecção de pulmão, toma também
outro medicamento, como a rifampicina. A
rifampicina (antibiótico) é metabolizada pela enzima
CYP2C19. No entanto a rifampicina tem um
mecanismo inespecífico, e quando passa pelo
fígado vai aumentar a síntese da CYP3A4 (aumenta
a concentração dessa enzima).
A interação desses dois medicamentos não
modifica a ação da rifampicina, porém, o diazepam
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
vai ser metabolizado mais rápido (maior
metabolização do diazepam) e ele será excretado
mais rápido, com isso diminui o seu efeito, e para
solucionar esse problema, é necessário aumentar a
dose do diazepam (dentro da janela terapêutica)
para ter o mesmo efeito terapêutico.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA: ↓ síntese enzimas
microssomais, resultando em ↓ atividade sistemas
de oxidação microssomal com administração
repetitiva.
• Competição ou efeito inibitório do sítio ativo.
• Fármacos inibidores enzimáticos - diminuem a
síntese de algumas enzimas do CYP450. A
diminuição da enzima diminui a metabolização do
fármaco aumentando a biodisponibilidade e o efeito
do fármaco, podendo gerar resposta tóxica. Ajuste
de dose: diminuir a dose para o mesmo efeito
terapêutico.
O que é?
● Inibição da enzimas hepáticas (ex.: Cyp450) -
competição ou fármaco inibidor);
No que resulta?
● ↓ da metabolização:
● ↑ da concentração plasmática da droga;
● ↑ do efeito (Toxicidade);
Qual a estratégia terapêutica?
● Ajuste de dose (↓ da dose).
● Exemplo1 (HIPOTÉTICO) → fármaco 1
(antiinflamatório) é metabolizado pela CYP3A4, só
que agora um fármaco 2 (antibiótico) quando chega
no fígado é metabolizado também pela CYP3A4, ou
seja, ocorre uma competição entre esses dois
fármacos. Nesse caso o antibiótico tem mais
afinidade ao sítio ativo da enzima, e com isso ocorre
um aumento da concentração do fármaco 1.
Porém pode também afetar a quantidade de
fármaco 2, podendo diminuir um pouco a
biodisponibilidade dele, mas ainda assim esse
fármaco ainda está na janela terapêutica. (INIBIÇÃO
POR COMPETIÇÃO)
● Exemplo 2 → fármaco 3 (antidepressivo)
metabolizado pela enzima CYP2C9 inibe a CYP3A4,
e voce precisa tomar o fármaco 1 de novo, fazendo
com que aumenta a concentração plasmática desse
fármaco. (INIBIÇÃO INDIRETA)
RESUMINDO: Dizemos que o fármaco é substrato
da enzima que faz sua metabolização. Alguns
fármacos podem aumentar ou diminuir a produção
de outras enzimas microssomais. Então são
chamamos de indutores ou inibidores do
metabolismo, respectivamente.
→ Contextualizando a farmacocinética:
Caso Clínico 2
Lembra do senhor T.W.? Ele tinha uma neta, a
K.W. K.W. tinha 19 anos e começou a apresentar
quadros convulsivos. Foi então diagnosticada com
Epilepsia. Como tratamento de primeira linha o
médico receitou o uso do antiepilético
Oxcarbamazepina 600 mg/dia. No entanto,
passado algumas semanas, ela passou a
apresentar novas crises convulsivas, o que levou o
médico a aumentar a dose do medicamento para
1200 mg/dia para conter as crises convulsivas,
alegando que o uso contínuo deste fármaco, afeta
o próprio metabolismo.
1. Como o uso contínuo de Oxcarbamazepina
afeta o seu próprio metabolismo?
R: Aumenta a indução de enzimas que metabolizam
ele mesmo.
2. Qual a consequência deste evento na
concentração plasmática e efeito do fármaco?
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Caso Clínico 3
Lembra do senhor T.W.? Ele tinha uma neta, a
K.W. Após alguns meses, TW começou a ter
sangramentos esporádicos mesmo utilizando o
contraceptivo oral Yasmin® (drospirenona /
etinilestradiol). A médica ginecologista de TW
verificou que a eficácia do contraceptivo oral que
K.W. usava, tinha diminuído por conta do uso em
conjunto com a Oxcarbamazepina.
1. Explique o porquê da redução do efeito do
contraceptivo com o uso concomitante da
Oxcarbamazepina.
R: Indução enzimática da CYP450, diminui o efeito
do anticoncepcional e pode engravidar.
ELIMINAÇÃO
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
→ Formas de excreção do fármaco:
- Renal: urina (principal).
- Biliar: fezes.
- Pulmonar: ar expirado.
→ CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA
● Fármacos depositados na vesícula e excretados
pela bile podem ser reativados e assim
reabsorvidos com atividade na circulação.
Ex: beta-glicuronidase produzida por bactérias da
microbiota, que remove conjugados como o
glicuronídeo.
● A maioria dos fármacos vai embora e sai pelos
rins, porém tem alguns fármacos fazem uma
recirculação, vai pra vesícula biliar (depósito),
caindo na circulação com efeito.
● Prolongamento da ação do fármaco → vesícula
biliar: reservatório de substância recirculante Ex:
Morfina, Etinilestradiol, digoxina, agentes
quimioterápicos
● Um fármaco que é excretado na bile sofre ação da
microbiota podendo ser reativado e reabsorvido,
aumentando assim a sua ação . Se o paciente não
tem vesícula ou toma algum antibiótico que diminui
a microbiota, ocorre a diminuição da reativação e
consequentemente do efeito do fármaco.
● Os anticoncepcionais quando passam pela
circulação entero-hepática são reativados pela
microbiota, por isso que 1 comprimido por dia é
suficiente. As bactérias do intestino retiram o
anticoncepcional. O glicurônico está conjugado com
o anticoncepcional e ativa novamente o
anticoncepcional.
→ EXCREÇÃO RENAL - MECANISMOS:
● Onde ocorre tudo isso?
- Túbulo contorcido distal e proximal.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
● Qual é o tempo de eliminação de um fármaco?
- Em geral, o tempo para a eliminação do fármaco
do organismo é de 5 x meia-vida.
● O fármaco pode usar os 3 mecanismos para ser
eliminado:
1. Filtração glomerular:
→ Fluxo sanguíneo (fármaco entra no rim pela
arteríola aferente).
→ PM do fármaco (difusão moléculas com PM <
kDa - albumina PM = 68 kDa).
→ Passagem de fármaco livre (não-ligado à
proteínas plasmáticas).
2. Secreção tubular:
→ Mecanismo de transporte ativo.
→ Transferência de moléculas por sistemas
carreadores não seletivos que realizam transporte
de moléculas . Mecanismo mais efetivo para
eliminação renal de substâncias (Fármacos ligados
à proteínas plasmáticas). Máxima depuração
sanguínea!
● TRANSPORTE DE ÁCIDOS / FÁRMACOS ÁCIDOS
(OAT - Organic anion transporter).
●TRANSPORTE DE BASES ORGÂNICAS (OCT -
Organic cation transporter).
● Glicoproteína P (Tipo ABC - ATP binding cassete):
Presente em células de diversos tecidos (ex.:
Verapamil, digoxina, espironolactona (EFLUXO -
gene MDR): ↑ saída de fármaco da célula.
→ Se vários fármacos são eliminados por
transportadores, pode haver competição e assim
interações medicamentosas?
- Pode ocorrer competição entre dois fármacos que
vão ser eliminados por transportadores, ou seja,
algum dos fármacos não vai ser eliminados e vai ser
acumulado no organismo.
3. Difusão passiva através do túbulo renal e
reabsorção tubular:
→ Difusão passiva pelo epitélio tubular.
→ O fármaco que encontra-se na luz tubular, pode
ser reabsorvido para a circulação sanguínea por
difusão passiva. No entanto, isto só ocorrerá para
fração lipossolúvel, não-ionizada no pH da urina.
→ Se o fármaco chega do sangue para o túbulo
renal de forma passiva, ele pode fazer o caminho
inverso também, do túbulo ir para o sangue. Então
a difusão passiva lipídica, sem transporte, respeita o
mecanismo de absorção e distribuição do fármaco
pelo organismo. Isso quer dizer que vai depender da
lipossolubilidade do fármaco, e também da fração
ionizada, ou seja, aqui vale aquela mesma regra. Se
o fármaco fica nos túbulos renais e não volta para
corrente sanguínea (porque já está muito hidrofílico,
favorece a forma ionizada), ele vai ser eliminado na
urina. Se mexer no pH, acaba facilitando a forma
não-ionizada, e assim o fármaco consegue
ultrapassar o túbulo renal e voltar para o sangue.
Então, a dependência ou não dos fármacos no
túbulo renal vai depender do caráter da urina e do
pkA do fármaco.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
- Uma fármaco ácido, em urina ácida, tende a ficar
na forma não ionizada, lipossolúvel, voltando para o
sangue.
- Um fármaco básico, em urina básica tende a ficar
na forma ionizada e assim tem que acidificar a urina
do paciente (ácido ascórbico).
→ ESTADO DE EQUILÍBRIO E ELIMINAÇÃO DE
FÁRMACOS:
● Steady state ou estado de equilíbrio estável: é o
ponto em que a taxa de eliminação do fármaco é
igual à taxa de biodisponibilidade, ou seja, é
quando o fármaco encontra-se em concentração
constante no sangue.
♥ Esquema de administração de doses: Quanto
menores e mais frequentes as doses, mas se
aproxima ao esquema de infusão contínua e
menores as oscilações na concentração plasmática.
→ A: Infusão contínua é a melhor, pois consegue
injetar doses que ficam constantes no plasma, pois
atinge rapidamente seu estado de equilíbrio
Medicações de dose única normalmente fazem o
pico, e uma única dose tem efeito terapêutico , mas
oscila muito, tem um pico muito grande no plasma.
→ Em geral, o estado de equilíbrio - steady state
(taxa de biodisponibilidade = taxa de eliminação do
fármaco) é alcançado após 3 a 5 meias-vidas.
♥ Clearance renal: taxa de eliminação do fármaco;
medida da capacidade do organismo em eliminar
um fármaco. Calculada pela capacidade de
biotransformação de todos os órgãos
metabolizados (depuração renal e depuração
hepática) na unidade de tempo: [Clr = (Cu x Vu) / Cp]
OBS:
- A clearance vai ser alterada quando tem problema
na eliminação ou biotransformação do fármaco.
- Clearance ou depuração: é a medida da
capacidade do organismo em eliminar um fármaco.
Esta medida é dada pela soma da capacidade de
biotransformação de todos os órgãos
metabolizados. Assim, se um fármaco é
biotransformado nos rins, fígado e pulmões, o
clearance total é a soma da capacidade
metabolizadora de cada um desses órgãos, isto é, a
soma do clearance hepático com o clearance renal
com o clearance pulmonar.
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Clr: Clearance renal;
Cu: Concentração urinária;
Cp: Concentração plasmática;
Vu: Velocidade do fluxo urinário.
→ Em geral, o tempo para a eliminação do fármaco
do organismo é de 5x sua meia-vida.
→ Contextualizando a farmacocinética:
Caso Clínico 4
Lembra do senhor T.W.? Ele tinha uma neta, a
K.W. K.W. estava extremamente chateada com o
reaparecimento de convulsões que a deixava
confusa, cansada e apática depois das crises e
resolveu aumentar por conta própria a dose do
medicamento. 5 dias após, começou a apresentar
tremores, espasmos musculares e foi levada ao
hospital com suspeita de intoxicação por altas
doses de Oxcarbamazepina.
1. Levando em conta que a Oxcarbamazepina é
um fármaco ácido, qual a estratégia terapêutica
utilizada pela equipe médica para aumentar a
excreção do fármaco? Por quê?
R: Alcaliniza a urina, porque aumenta o grau de
ionização do fármaco.
2. Considerando que a meia vida da
Oxcarbamazepina é de aproximadamente 9h, qual
o tempo esperado para que o organismo promova
a eliminação completa de uma dose do fármaco?
R: 9 X 5= 45 horas X 9 comprimidos= 405 horas.
OBS:
- Fosfato de potássio e ac. ascórbico para acidificar.
- Bicarbonato de sódio para alcalinizar.
FORMS
1. Um paciente alcoólatra decide procurar ajuda, e
para ajudar no tratamento para parar de consumir
bebidas alcoólicas é receitado DISSULFIRAM
(inibidor enzimático), 125-250 mg/dia pela manhã
durante dois meses, porémnão foi avisado ao
médico responsável que por possuir asma fazia
uso da TEOFILINA. No tratamento com o
dissulfiram o paciente teve crises convulsivas,
cefaléia, vômitos e cólicas abdominais. Com base
no caso clínico é correto afirmar:
a) o dissulfiram é um agente inibidor enzimático
da teofilina, dessa forma há uma diminuição da
biotransformação, aumento da concentração
plasmática e assim a eliminação torna-se mais
lenta aumentando a concentração deste no
organismo.
b) o dissulfiram é um agente inibidor enzimático da
teofilina, dessa forma há uma diminuição da
biotransformação, diminuição da concentração
plasmática e assim a eliminação torna-se mais
rápida diminuindo a concentração deste no
organismo.
c) o dissulfiram é um agente inibidor enzimático da
teofilina, dessa forma há um aumento da
biotransformação, aumento da concentração
plasmática e assim a eliminação torna-se mais
lenta aumentando a concentração deste no
organismo.
d) o dissulfiram é um agente inibidor enzimático da
teofilina, dessa forma há um aumento da
biotransformação, aumento da concentração
plasmática e assim a eliminação torna-se mais
rápida aumentando a concentração deste no
organismo.
2. Um homem de 61 anos que sofria de epilepsia
estava recebendo carbamazepina, um fármaco
anticonvulsivante metabolizado para uma forma
inativa pela isoenzima CYP3A4. Poucos dias
atrás, o paciente sentiu uma azia irritante e
começou a se automedicar com cimetidina, um
inibidor da maioria das isoenzimas do citocromo
P450. Qual dos seguintes eventos ocorreu
provavelmente após alguns dias de tratamento
com cimetidina?
a) Os níveis plasmáticos de cimetidina diminuiram.
b) O risco de toxicidade por overdose de
carbamazepina aumentou.
c) Os níveis plasmáticos de carbamazepina
diminuíram.
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d) Os efeitos farmacológicos da carbamazepina
diminuíram.
3. Paciente do sexo feminino sofre intoxicação
com o fármaco X e é levado ao serviço de pronto
atendimento, no qual recebe bicarbonato, de
forma a alcalinizar o meio e aumentar sua
excreção. O fármaco x é:
a) Um ácido, que em meio básico se torna
ionizado, hidrossolúvel e, portanto com maior
excreção.
b) Um ácido, que em meio básico se torna
não-ionizado, hidrossolúvel e, portanto, com maior
excreção.
c) Uma base, que em meio básico se torna ionizado,
hidrossolúvel e, portanto, com maior excreção.
d) Uma base, que em meio básico se torna
não-ionizado, hidrossolúvel e, portanto, com maior
excreção.
4. No tratamento de tuberculose pulmonar da
paciente J.H., uma das drogas receitadas pelo
médico foi o antibiótico Rifampicina. Ao explicar
as interações medicamentosas deste fármaco, o
médico ressaltou a necessidade de se utilizar
outros tipos de métodos contraceptivos além
anticoncepcional. Isto porque a Rifampicina é um
fármaco que interfere no metabolismo enzimático
(enzimas da família CYP450) de
anticoncepcionais, fato que resulta na diminuição
da biodisponibilidade e do efeito do
anticoncepcional. Baseados no caso podemos
afirmar que a Rifampicina é um:
a) Indutor enzimático do metabolismo da própria
Rifampicina.
b) Indutor enzimático do metabolismo do
anticoncepcional.
c) Inibidor enzimático do metabolismo do
anticoncepcional.
d) Fármaco que compete pela ligação com a
albumina plasmática e desloca o anticoncepcional
do sítio proteico.
5. Paciente com 20 anos, sexo feminino, jogadora
de futebol amador, procurou o pronto socorro
hospitalar reclamando de fortes dores na região
abdominal, diarréia e vômito há 3 dias. Após
exames laboratoriais a paciente foi diagnosticada
com gastroenterite por Salmonella sp.
O médico prescreveu o fármaco Sulfametoxazol +
Trimetoprima (Bactrim®) à paciente visando a
diminuição do crescimento bacteriano e
metoclopramida (Plasil®) para aliviar algum dos
sintomas apresentados pela paciente. Sabendo
que o fármaco Sulfametoxazol + Trimetoprima é
um ácido fraco, caso a paciente apresentasse
intoxicação por superdosagem do mesmo, qual
deveria ser o procedimento médico a fim de
acelerar a excreção do fármaco?
a) Alcalinização da urina, pois isto diminuiria a
ionização do fármaco e este sob a forma não
ionizada apresenta característica lipossolúvel,
sendo facilmente reabsorvido através do túbulo
renal.
b) Acidificação da urina, pois isto promoveria a
ionização do fármaco e este sob a forma ionizada
apresenta característica hidrossolúvel, sendo
facilmente eliminado pela urina.
c) Acidificação da urina, pois isto diminuiria a
ionização do fármaco e este sob a forma não
ionizada apresenta característica lipossolúvel,
sendo facilmente reabsorvido através do túbulo
renal.
d) Alcalinização da urina, pois isto promoveria a
ionização do fármaco e este sob a forma ionizada
apresenta característica hidrossolúvel, sendo
facilmente eliminado pela urina.
Questões Norteadoras
Metabolização e Excreção
1. Qual é a função do metabolismo de fármacos?
2. Como pode variar a atividade de um metabólito
em relação ao fármaco original?
3. Quais são os locais de metabolismo de
fármaco?
4. Quais enzimas estão envolvidas no
metabolismo de fármacos?
5. O que são enzimas promíscuas e quais as
consequências da falta de seletividade
das CYPs
6. Qual a diferença entre o metabolismo de 1ª
fase e de 2ª fase?
7. Quais são as principais vias de excreção?
8. Qual a diferença entre os processos de
excreção renal?
9. Quais os fatores que interferem na excreção
urinária?
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