Metabolização de fármacos

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Metabolização de fármacos 
Absorção e disponibilização de fármacos:
A disponibilização do fármaco é dividida em quatro estágios:
A. Absorção a partir do local de administração
B. Distribuição pelo organismo
C. Metabolização
D. Eliminação
 
Absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma. Portanto, ela é importante para todas as vias de administração, exceto a intravenosa, em que ela está completa por definição.
RANG, Humphrey. P. et al. RANG & DALE: FARMACOLOGIA. 7a Edição. Rio de Janeiro (RJ). Elsevier, 2012. Koogan. 2002. 542p.
Metabolismo e eliminação de fármacos:
A exclusão de um fármaco do corpo, ocorre por meio de processos irreversíveis de metabolização e eliminação. O primeiro, representa uma degradação ou construção de substâncias, de acordo com a conversão enzimática, enquanto a eliminação consiste na saída e seus metabólitos do corpo, sendo as principais vias de excreção:
· Rins;
· Sistema hepatobiliar;
· Pulmões. 
As substâncias lipofílicas são, majoritariamente, eliminadas de maneira ineficiente pelos rins, tendo elas que serem transformadas em produtos mais polares, para ajudar na dissolução em água, aí sim podendo ser eliminado juntamente com a urina. Além disso, a maior parte dos medicamentos é metabolizado no fígado, especialmente pelo sistema CYP (citocromo P450). Ainda, algumas dessas enzimas CYP são extra-hepáticas, tendo papel importante na biossíntese de hormônios esteroides. 
Na medida em que os animais foram evoluindo, eles desenvolveram sistemas para a detoxificação de substâncias químicas estranhas – xenobióticos. Geralmente, esses mecanismos envolvem dois tipos de reação, conhecidos como fase 1 e 2, que, frequentemente, ocorrem de maneira sequencial, diminuindo a lipossolubilidade, consequentemente, aumentando a excreção renal dessas substâncias. 
Reações da fase 1:
As reações da fase 1 incluem a oxidação, redução e hidrólise, sendo processos catabólicos que geralmente formam produtos quimicamente mais reativos e mais tóxicos do que o fármaco original. Normalmente, nessa fase, introduz-se uma molécula de algum grupo reativo, como uma hidroxila, fazendo com que essa molécula se torne uma molécula de ataque, para que o sistema de conjugação ligue um substituinte. Isso explica por que geralmente a fase 1 é precedida da fase 2.
O fígado é um órgão muito importante nesse processo da fase 1, produzindo muitas enzimas hepáticas como as CYP. Para os fármacos entrarem em contato com essas enzimas hepáticas, eles precisam cruzar pela membrana plasmática, sendo as moléculas lipossolúveis capazes de realizar essa translocação de maneira mais efetiva, demonstrando, assim, a importância do metabolismo intracelular na eliminação desses fármacos. 
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Sistema mono-oxigenase P450:
As enzimas do citocromo P450 são hemeproteinas que abrangem uma superfamília relacionadas, mas distintas. Elas se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e indutores e pela espécie de reações que catalisam. Dentre todas as famílias de CYP apresentados e descritos pela microbiologia, as que estão majoritariamente envolvidas na metabolização de fármacos no fígado são as CYP1, CYP2 e CYP3.
A oxidação dos fármacos pelo sistema da mono-oxigenase P450 requer uma série de substâncias em sequência:
A. Fármaco;
B. Enzima P450;
C. Oxigênio molecular;
D. NADPH;
E. NADPH-P450 redutase.
O resultado final desses processos metabólicos é a adição de um átomo de oxigênio ao fármaco, com a finalidade de formar um produto hidroxilado, enquanto o outro átomo de oxigênio é convertido em água. 
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Na população humana, existem importantes fontes de variação interindividual nas enzimas P450, que tem importância terapêutica. Os fatores ambientais também são importantes, uma vez que inibidores e indutores estão presentes na dieta. Além disso, nem todas as reações dos fármacos envolvem enzimas P450. Vários fármacos são metabolizados no plasma, pulmão e intestino. A hidrólise é uma das reações que ocorrem no plasma. Os grupos amino e éster são suscetíveis à hidrólise, onde ocorre a redução dessas moléculas e sua consequente inativação, podendo ser eliminada posteriormente pela urina. Um exemplo importante desse processo se dá com a Varfarina, que tem uma redução de uma cetona pelo CYP2A6.
Reação da fase 2:
 As reações da fase 2 ocorrem, principalmente, no fígado e são reações normalmente anabólicas, ou seja, adicionam substituintes com o intuito de inativar os compostos. Passada a fase 1, em que ocorre a adição de grupos hidroxila, se o fármaco tiver uma alavanca adequada, ele sofre essa conjugação na segunda fase. 
Os grupos químicos inseridos incluem o glicuronil, sulfato, metilo ou acetilo. No caso do glicuronil, ele envolve a formação de compostos fosfatados de alta energia, catalisando um amplo espectro de reações e substratos, abarcando muitos fármacos e moléculas estranhas na metabolização. 
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Estereosseletividade:
Muitos fármacos de uso clinico importante, como o Sotalol, Varfarina e a ciclofosfamida, são misturas de estereoisômeros, cujos componentes as diferenciam tanto nos efeitos farmacológicos quanto metabólicos, podendo seguir vias muito diferentes. Em alguns casos, a toxicidade do fármaco está associada a um dos estereoisômeros farmacologicamente ativo ou não. Um dos exemplos disso é a talidomida, em que um dos isômeros atua contra cólicas e outro já foi responsável por diversas ocorrências de aborto e má formação fetal. 
Inibição da P450:
Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as diversas isoformas da enzima, sendo classificados de acordo com o seu mecanismo de ação. Alguns fármacos competem com o seu ponto ativo, formando complexos firmes de Ferro 3+, resultando em inibição não competitiva reversível. Os chamados inibidores com base no mecanismo do P450, requerem oxidação por uma enzima, resultando num produto que se liga covalentemente a enzima e depois se destrói, num processo chamado inibição suicida. 
Indução de enzimas microssômicas:
Diversos fármacos aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrados repetidamente. Esse feito é conhecido por indução, e é resultante da síntese aumentada ou a redução na destruição das enzimas microssômicas. A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica de um fármaco, pois muitos metabólitos da fase 1 são tóxicos, sendo o paracetamol um importante exemplo de fármaco altamente tóxico.
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Primeira passagem: 
Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado em sua primeira passagem que acabam sendo dissolvidos em quantidades baixas na circulação sistêmica. Isso se chama, metabolismo pré-sistêmico, que consiste na diminuição da disponibilidade desse fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido pelo intestino. O metabolismo pré-sistêmico acaba se tornando uma problemática em certas situações:
A. Se faz necessário o uso de uma dose maior do fármaco quando administrado pela via oral;
B. Ocorrem variações nessa metabolização pré-sistêmica de pessoa para pessoa, fazendo com que não se tenha um controle exato da necessidade de aplicação desses medicamentos de acordo com cada indivíduo. 
Alguns dos fármacos que passam por essa primeira passagem são: 
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Metabólitos farmacologicamente ativos: 
Alguns fármacos só se tornam farmacologicamente ativo depois de metabolizados, como é o caso da mercaptopurina, enalapril,dentre outros, sendo . Além disso, o metabolismo desses fármacos pode modificar a ação do fármaco, como exemplo, a aspirina, tem ação tanto anti-inflamatória quanto antitrombótica, entretanto, quando hidrolisada, passa a ter somente ação anti-inflamatória. 
Além disso, existem casos onde os metabólitos do fármaco têm ação toxica para o organismo. Como exemplo, a ciclofosfamida gera acroleína que é toxica para a bexiga, e, de modo análogo, a ingestão de metanol gera metabólitos formados por álcool desidrogenase que causam envenenamento (para inibir esse envenenamento, utiliza-se da ingestão de mais etanol, com o intuito de competir com o centro ativo dessa enzima).
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Interações medicamentosas causadas por indução enzimática:
Essas induções enzimáticas que decorrem da interação medicamentosa têm início lento, porém possui também um tempo de recuperação lenta após a retirada do agente indutor, juntamente com o potencial de indução de algumas CYP, contribuem para a ampliação dos problemas clínicos que essa indução representa. Os problemas clínicos derivados disso são variados e incluem rejeição de transplantes, devido à perda da efetividade dos imunossupressores, convulsões pela não funcionalidade dos anticonvulsivantes, gravidez indesejada, dada a perda da eficácia de contraceptivos orais, dentre outros. 
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Interações medicamentosas causadas por inibição enzimática:
A inibição enzimática, principalmente das CYP, reduz o metabolismo e aumenta a ação de outros fármacos inativados pelas enzimas. Esses efeitos têm importância e relevância no tratamento de doenças que tem terapias triplas ou quadruplas, como o HIV, uma vez que muitos inibidores de proteases são, também, inibidores de CYP. Dificultando ainda mais, vários inibidores de fármacos influenciam seletivamente o metabolismo de estereoisômeros. 
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Os efeitos terapêuticos de alguns fármacos são uma consequência direta da inibição enzimática, como o alopurinol, usado no tratamento da gota. Noutro sentido, existem fármacos que inibem a metabolização de outros fármacos, embora não seja a inibição enzimática o mecanismo principal.
Eliminação de fármacos e seus metabólitos
Eliminação biliar e circulação êntero-hepática:
As células hepáticas transferem diversas substâncias do plasma para a bile, inclusive fármacos, por meio de sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal. Alguns fármacos hidrofílicos, principalmente os glicuronídeos, ficam concentrados na bile e são reenviados ao intestino, onde podem ser hidrolisados e formar, novamente, o fármaco ativo. Isso cria uma alça conhecida como circulação êntero-hepática, que pode concentrar até 20% do total do fármaco ingerido e que está no organismo.
Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos:
DEPURAÇÃO OU CLEARANCE RENAL
A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração renal, que é definida como o volume de plasma que contém a quantidade de substância removida pelos rins na unidade de tempo. O cálculo se dá de acordo com a concentração urinária multiplicada a vasão urinária, dividida pela concentração plasmática. 
Existem diferenças muito grandes na velocidade de eliminação dos fármacos pelos rins, podendo ser muito rápida, como no caso da penicilina, ou muito lenta, como é o caso da amiodarona e o risedronato. A eliminação desses fármacos se dá de acordo com três processo fundamentais;
A. Filtração glomerular:
Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos abaixo de 20kDa se difundam para o infiltrado glomerular. Tirando raras exceções, como a heparina, a maioria das moléculas dos fármacos consegue passar livremente por esses glomérulos. Entretanto, se o fármaco estiver ligado a albumina, uma proteína plasmática que não cruza o glomérulo, como é o caso da Varfarina, o fármaco não será filtrado e eliminado junto à urina. 
B. Secreção tubular ativa:
Apenas 20% dos fármacos passa pelo glomérulo, sobrando ainda grande parte do medicamento nos capilares peritubulares. Nesse momento, as moléculas são transferidas para o centro do túbulo por dois sistemas de transportadores. 
OAT → transporta fármacos ácidos em sua forma aniônica negativa;
OCT → transporta bases orgânicas na forma catiônica.
Como cerca de 80% dos fármacos sobram após a filtração e é apresentado a um transportador, esse mecanismo é majoritariamente o mais importante na eliminação de fármacos. O que ela se difere da filtração é que, mesmo ligado a proteinas plasmáticas, a eliminação desses fármacos pode ser feita de maneira máxima.
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C. Reabsorção passiva:
A água é reabsorvida na medida em que vai passando pelo túbulo, mais precisamente na parte ascendente da alça de Henle, por isso o volume urinário acaba sendo muito inferior ao volume de líquidos que passam pelo glomérulo. Se o túbulo for livremente permeável, aproximadamente 99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente, de acordo com o gradiente de concentração. Consequentemente, a eliminação de fármacos lipossolúveis é mínima, enquanto os fármacos polares permanecem na luz do túbulo renal para serem eliminados de maneira conjunta a urina. 
O nível de ionização dos fármacos é pH-dependente e afeta muito a sua eliminação renal. Enquanto fármacos básicos são excretados mais rapidamente em urina ácida, os fármacos e seus metabólitos ácidos, são mais secretados em urinas básicas. Esse efeito é conhecido como aprisionamento iônico. 
Ainda, existem algumas interações medicamentosas que fazem com que os fármacos tenham alterações quanto a sua excreção renal, sendo que os principais meios de isso acontecer são:
A. Inibição da secreção tubular:
Como exemplo, a probenecida foi desenvolvida para inibir a secreção de penicilina, prolongando, assim, sua ação. Outros fármacos produzem efeito acidental parecido, fazendo com que a excreção de fármacos específicos seja diminuída dada essa interação. 
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B. Alteração do fluxo urinário e do pH:
Os diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de fármacos e seus respectivos metabólitos, mas isso raramente tem importâncias clinicas imediatas. Entretanto, o antidiurético aumenta, de forma indireta, a reabsorção de lítio, podendo gerar uma intoxicação por lítio em paciente que fazem uso de medicamentos para perturbação mental.
Referências: 
RANG, Humphrey. P. et al. RANG & DALE: FARMACOLOGIA. 7a Edição. Rio de Janeiro (RJ). Elsevier, 2012. Koogan. 2002. 542p.
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.