Fármacos anti-tireoidianos

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Fármacos antitireodianos 
- drogas antitireoidinos 
· reduzem a atividade da tireoide 
1. iodo radioativo 
2. iodeto de potássio em doses altas inibem a produção de T3 e T4
3. tiourilenos: controle da tireotoxicose, indução da remissão da doenças de graves: carbimazol, metimazol, propiltiouracil - mais importante
-drogas tireoidianas
	-estimulam a tireoide
		- utilizadas para o hipotireoidismo
1. protirelina (testar a função da tireoide)
2. Terapia Reposição Hormonal- TRH recombinante (estimular a tireoide)
3. Hôrmonios T3 e T4 (TRH, em doses fisiológicas) - mais importante
Eixo hipotálamo hipófise tireoide
3 eixos importantes 
CTL da hipófise leva a produção de hormônios adrenais 
Hipotálamo -> hipófise -> tireoide, adrenal e gônada
O hormônio TRH do hipotálamo estimula a liberação do hormônio estimulante da tireoide (TSH) pela hipófise, enquanto a somatostatina e dopamina a inibem. O TSH estimula a síntese e a liberação de T4 e T3 da tireoide, as quais, por sua vez, inibem tanto a síntese quanto a liberação de TRH e TSH. Sendo necessária pequenas quantidades de iodeto para a produção de hormônio: todavia as presenças de grandes quantidades inibem a produção e a liberação de T3 T4
Reguladores nutricionais da tireoide 
T4 requer: iodo, vitamina c e b2
TSH requer: proteína, magnésio e zinco 
T3 requer: de fígado saudável, selênio e funcionamento da glândula adrenal
Abordagem 
1 – Síntese do hormônio da tireoide
2- Doenças da tireoide e os fármacos
Portadores das disfunções da tireoide 
A glândula produz, armazena e libera tiroxina, tridotironina e calcitonina, que regulam o metabolismo basal da célula, se faz mt exercício o metabolismo é alto . A calcitonina está envolvida na regulação dos níveis séricos de cálcio e fosforo e na remodelação do esqueleto ósseo, em conjunto com o hormônio da paratireoide e a vitamina D. 
Quando a produção de t3 3 t4 é excessiva hipertireoidismo e a diminuição hipotireoidismo, ambos ocorrem mais em mulheres. 
Doenças
- aumento difuso ou nodular – alteração da forma
-hiper ou hipotireoidismo - alteração da função
- pode haver nódulos únicos múltiplos, benignos ou malignos produtores de hormônios ou não, a maioria é benigna e não produz hormônio, podem não afetar em nada ou secretar hormônio pelo controle da hipófise. Pode ainda devido a presença dos nódulos aumentar e causar sintomas compressivos cervicais falta de ar ou dificuldade para engolir. Porem, nem todas as tireoides aumentadas tem nódulos, uma vez que a glândula pode estar difusamente aumentada (deficiência de iodo ou doenças autoimunes)
Bócio: aumento da glândula tireoide, devido aos nódulos, doenças inflamatórias ou aumentos difusos. Geralmente associado à locais que há baixo consumo em iodo. O bócio não toxico não produz hormônios locais
Todos os nódulos devem ser examinados para não confundir com câncer.
Tireoide 
- Estimulada pelo TSH
- Secreta: T3 e T4
- Causam o aumento da taxa metabólica
- A ausência desses hormônios diminuem a taxa metabólica e o excesso, aumenta de 60 a 100% acima dos valores normais. 
- o tratamento faz com que o paciente volte ao estado eutireoideo = função normal da tireoide
Síntese de hormônios da tireoide 
As células foliculares da glândula tireoide concentram iodeto, a partir do plasma, através de um simportador ( entra iodo do sangue e sai sódio) de Na/I na membrana basolateral, em uma reação - organificação – catalisada pela tireoide peroxidase, o iodeto intracelular reage de um modo covalente com resíduos de tirosina nas moléculas de tireoglobulina ( é uma proteína que tem varias moléculas de tirosina que serão iodadas) que se encontram na membrana apical. 
A adição de um iodo à tirosina= tirosina monoiodada
A adição de 2 tirosinas= diiodada
A MIT e DIT associam-se de forma covalente na tireoglobulina, através de um mecanismo – acoplamento- que também é catalisado pela tireoide peroxidase. 
A tireoglobulina derivada é armazenada sob a forma de colóide no interior dos folículos da glândula tireóide. 
A célula folicular estimulada pelo TSH efetuam a endocitose do colóide em compartimentos lisossômicos onde tireoglobulina é degradada (proteólise) produzindo t4 livre e T3 livre e MIT e DIT desacoplados, a T3 e T4 são secretados no plasma, enquanto a mit e a dit sofrem desiodação intracelular, liberando iodeto libre para uso na nova síntese de hormônios tireoidianos. 
As drogas antitireoidianas 
	- beta bloqueadores e a propitilacina reduzem a conversão de t3 e t4 e atuam fora da tireoide, diminuindo o sintomas do hipertireoidismo.
	- tioaminas inibem as enzimas, inibem a organização e o acoplamento: metimazol e propiltiouracila
	- iodeto em altos níveis: inibe acoplamento, organificação, proteólise e síntese e liberação de t3 e t4, depressão transitória da função da tireóide. 
- iodo em baixos níveis: estimulam a síntese porque faz parte das reações 
	- iodo 131/radioativo: utilizado para redução do tamanho da glândula, destroem as células foliculares
Síntese, armazenamento e secreção dos hormônios da tireoide 
- captação do iodeto plasmático pelas células foliculares
- oxidação do iodeto e iodação dos resíduos de tirosina da tireoglobulina 
- secreção do hormônio tireoidiano.
Doenças da tireoide:
* hipotireoidismo 
	- liberação reduzida 
	- se for em crianças pode causar cretinismo 
	- adultos sem bócio apenas os sintomas, devido à falta de hormônios ou tireoidite da Hashimoto redução da glândula e inflamação. 
	- adultos com bócio: coloide atóxico por falta de iodo, pode levar à mixedema (que é o hipotireoidismo grave, é uma infiltração cutânea causadora de edema firme e elástico nos tecidos), letargia, perda de pelos, retenção de sódio
		- o bócio não tóxico pode ser: difuso ou nodular (uni ou multilocular)
		- tóxico atóxico: geralmente endêmico 
- características clássicas: letargia, obesidade, pele seca, intolerância ao frio. 
- mais comum: tireoidite autoimune e uso de fármacos, disfunção congênita, deficiência de iodo, após tratamento da tireotoxicose. 
- tratamento: 
	- tiroxina (T4) : mais barata e padroniza 	
		- levotiroxina: após cirurgia de carcinoma de tireóide 
	- T3: atua mais rápida, porem duração mais curta, usado ocasionalmente 
	São seletivas por via oral, agem principalmente sobre receptores intracelulares que influencia a expressa genica
	- Efeitos adversos: adm em doses baixas, porque pode causar angina e infarto podem ser precipitados
	- Precauções em idosos e doenças isquêmicas cardíacas. 
- hipertireodismo 
	- liberação excessiva = bócio tóxico 
	- tireotoxicose (hipertireoidismo por qualquer causa)
		- Com bócio: tumores = adenomas da tireoide 
		- Com bócio: desordens autoimune e doença de graves, anticorpos imitam o efeito de TSH sobre a tireoide
		- o bócio pode ser:
			- difuso: doença de basedow graves
			- nodular: uni (solitário), multi ( doença de Plummer) 
- características clínicas: estimulação do metabolismo e os efeitos das catecol são exarcebados: perda de peso, intolerância ao calor, palpitações, tremor, nervosismo e exoftalmia. 
- tratamento 
	- iodo (altas doses) 
	- iodo radioativo 
	- tioaminas (metimazol e propiltiouracil )
	- beta bloqueadores 
	* controlar a doença:
	- doença de graves é controlada por tiourilenos
	- preparo da cirurgia da tireoide, tratamento das crises tireóidea usa-se altos níveis de iodo 
	- tratamento definitivos do bócio tóxico e cirurgia com iodo radioativo
	- aliviar os sintomas uso de beta bloqueadores
As tionaminas – tioureilenos 
	- mais importantes antitireoidianos 
	- metimazol e propiltiouracil 
		- VO 		- interferem a incorporação do iodo na tireoglobulina e bloqueia o acoplamento de monômeros de MIT e DIT para formar tiroxina e triodotironina 
	- toxicidade inclui erupção cutânea, hipoprotrombinemia e agranulocitose
Fármacos inibidores do metabolismo periférico do hormônio 
 - beta bloqueadores adrenérgicos = alivio dos sintomas 
	-Não tem efeito sobre a doença de grave ou sobre a secreção dos hormônios tireoidianos
-Não deixa converter t4 em t3 
-Não tem efeito sobre a doença de gravesou sobre a secreção dos hormônios tireoidianos. 
Outros fármacos:
- Amiodarona: antiarrítmico que contém lodo em sua formulação e libera iodo, leva ao hipotireoidismo ou a tireotoxicose
- Corticosteróides: inibem a 5 deiodinase/ tireoide peroxidase: reduzem a efetividade do hormônio tireoidiano e reduzem os níveis séricos de T3, que estimula TSH e aumenta a síntese de T4
- Lítio: uso no tratamento do distúrbio afetivo bipolar, pode causar hipotireoidismo, se concentra na glândula e em altos níveis inibe a liberação de hormônio tireoidiano das células foliculares da tireoide.
- Crise tireóidea – tempestade tireoidiana
- Principal causa: doença de grave é a principal causa, hipertireodismo não tratado ou tratamento deficitário 
- Fator que precipita associada com rápido aumento dos hormonios da tireoide:
	- infecção
	-traumatismos por palpação vigorosa da tireóide 
	- uso de excesso de hormônio tireoidiano 
Condição: alta mortalidade, caracterizada por febre, taquicardia, desidratação e confusão mental 
Tratamento: medidas de suporte: iodeto de potássio, rehidratação e terapia I.V: beta bloqueador, corticosteroides 
Farmacologia endócrina
Glicocorticoides estrógenos e progesterona, andrógenos e antiandrogenos
Os testículos produzem testosterona e os ovários produzem estrógenos e progesterona, os hormônios sexuais são responsáveis por controlar o ciclo reprodutivo e o comportamento sexual
Hormônios Sexuais
- funções reprodutivas				- ações farmacológicas
- anticoncepcionais				- anabolizantes 
Classes de drogas
1) Estrógenos e anti-estrógenos
2) Progestinas e anti-progestinas
3) Estrógenos Pós menopausa
4) Andrógenos e antiandrógenos 
GNRH horminio estimulador da liberação do SH e LSH se for pulsátil e se for continua inibe a liberação 
Ovarios -> estrógenos e progesterona -> drogas que atuam sinteticamente imitando esses, e também drogas que inibem a ação do estrógeno – anti estrógenos, inibindo a aromatase = impede a conversão de testosterona em estrógeno( anastrozole, letrozole), moduladores seletivos dos receptores de estrógenos, block o receptor em alguns lugares e outros são agonistas.
Ovários -> Progesterona pode ser usada como anticoncepcional, anti progestase = mifepristone = block receptor de progesterona
Testículo -> testosterona é convertido em dhydrotestosterona, os anti testosteronas/ anti andrógenos agem na 5-a-redutase como a finasteride que impede a conversão nessa molécula que é mais ativa que o testosterona, além disso, antagonistas de receptor de testosterona (flutamida) 
Mecanismos 
-Eixo hipotálamo hipófise gônadas feminino 
GnRH -> FSH-> LH
FSH- > progesterona feedback - 			LH -> estrógenos feedback – 
Anticoncepcionais atuam no ovário e na hipófise inibindo a liberação desses hormônios FSH e LH pela pituitária ao ativar os receptores por feedback. 
*Clomifeno = pílula da fertilidade = agonista parcial de receptores de andrógenos da pituitária impedindo o feedback - -> há um estimulo maior para a produção de hormônios no ovário. 
* Taboxifeno: modulador seletivo do receptor de estrogênio é principalmente um antagonista dos receptores para estrogênios nas glândulas mamárias, mas atua como agonista no osso.
Estrógenos pós menopausa atuam nos tecidos para impeder a osteoporose.
- sobre a hipófise anterior 
- clomifeno: tratamento da infertilidade como indutor da ovulação, estimula a ovulação e danazol tratamento da endometriose e displasia mamaria, antaosnitsas do GnRH, e a agonistas do receptor de HnRH
- hormônios gonadais 
 	- estrógenos, progestágenos e andrógenos
	- múltiplas funções endócrinas resultam da ligação a receptores intracelulares específicos em tecidos alvos
- agente que modificam as funções normais dos hormônios gonadais 
	- fazem por ativação ou antagonismo dos seus receptores ou por inibição da síntese do hormônio 
Gônadas e contracepção 
Ciclo menstrual: primeiro dia da menstruação e outra da menstruação seguinte – 28 dias 
Liberação do corpo lúteo 
Métodos contraceptivos
- métodos hormonais 
	- orais		- contracepção de emergência		- injetável		-oral de progestogenio		-implante de capsulas 		- anel vaginal 
Os anti concepcionais orais impedem a produçao de progesterona impedindo eu o período fértil da mulher se inicie, contem estrógenos e progesteronas sintéticos que influenciam no ciclo menstrual, inibindo a ovulação e tomando o muco cervical mais espesso, o que dificulta a mobilidade dos espermatozoides. Podem ser divididos em:
	- pílulas orais combinadas: progestógenos e estrógenos, monofásicos (mesma dose de hormônio em todos os comprimidos), bi (dois tipos de comprimidos ativos em dosagens distintas, cores diferentes ou trifáscicos (três tipos de comprimidos ativos, cores diferentes, mesmos hormônios em dosagens distintas)
	- minipílula: apenas progestágeno, sem estrogeno, pílulas para mulheres que estão amamentando e evitam nova gravidez, sem interrupção, são mais eficazes para a contracepção de emergência do que as combinadas, e causam menos náuseas e vômitos. 
Atrasou : usar métodos de barreira ou abstinência ate tomar as 7 primeiras pílulas 
Esqueceu: tome a pílula imediatamente, continuar a cartela
Esqueceu duas ou mais pílulas na sequência: tomar a pilula assim que lembrar e continuar a carte e usar métodos de barreira.
Pílula do dia seguinte = contracepção oral de emergência
	- progesterona sintética, previne a gravidez após uma relação sexual- 72 horas- sem proteção contraceptiva
	- mecanismo: inibição da ovulação, não interrompe gestação em andamento 
	- não deve ser usada como substituto dos métodos de planejamento, usos: sexo forçado, rompimento do preservativo, deslocamentno do DIU, esquecimento de duas ou mais pílulas. 
	- levonorgestrel: postinor
Métodos contraceptivos 
- camisinha
- implantes subcutâneos: o hormônio progesterona é liberado homogeneamente na corrente sanguínea, deve ser inserido 5 dias apo o início da menstruação, antes do implante deve fazer teste de gravidez, mulher deve ser orientada a ficar em abstinência sexual ou usar outro método contraceptivo.
- anel vaginal: contem hormônio (etinilestradiol e etonogestrel) colocado na vagina permanecendo por três semanas, libera quantidade definida de hormônio, diminui os efeitos colaterais desagradáveis da pílula oral
- adesivo transdérmico: 3 adesivos por ciclo, os hormônios são absorvidos pela pele diariamente, troca de adesivos toda a semana, não é necessário tomar a pílula todos os dias, diminuindo os efeitos desagradáveis 
- DIU uterino : de plástico flexível revestido de cobre, são inseridos no útero, impedem o encontro dos espermatozoides com o ovulo, pois tona mais difícil a passagem, previne a implantação do ovo fertilizado na parede do útero. 
-Eficaz e duradouro, os hormônios combinados são absorvidos pela pele para a circulação evitando efeitos colaterais desagradáveis ( diu hormonal) , imediatamente reversível
-Desvantagens alterações no ciclo menstrual, sangramento, prolongado e volumoso, escapes menstruais, cólicas, não previne dst, auxilio de profissional para parar de usar
DIU hormonal: liberam continuamente o hormônio progesterona, menos comum.
· Hormonios sexuais femininos 
- Estrógenos e progestagenos
- tratamento de reposição hormonal 
- contracepção 
- uso em função de seus efeitos farmacológicos 
Antiestrógenos (inibidores da aromatose)
Antiprogestagenos ( mifepristoma)
Classes de drogas – gônadas femininas 
1) Estrógenos 
- natural: estradiol 
- estrógenos equinos conjugados e não esteroidais
2) Agente que influencia atividade estrogênica: anti estrógenos
	- modulador seletivo do receptor do estrogênio: usos no câncer de mama e TRH ou osteoporose, respectivamente
	- tamoxifeno e raloxifeno 
	- agonistas parcial: clomifeno: pílula da fertilidade
	- inibidor da aromatase: são inibidores da síntese de estrógenos. Amastrazol, uso: inibem tumores dependentes de estrógenos como o câncer de mama, pode causar osteoporose. 
	3) Progestinas 
	- ativadores de receptores 
	4) Anti progestinas: mifepristona (block receptor de progesterona, dessa forma o muco descamae ocorre a mestruação) combinada com derivado sintético da prostaglandina torna-se abortivo ate 63 dias de gestação. 
Usos clínicos dos estrógenos, progestinas e antagonistas 
- hipogonadismo feminino: estrógenos conjugados, etinilestradiol 
-Terapia de reposição hormonal: estrógenos, progestagenos, raloxifeno 
- Contracepção: inibição por feedback da pituitária
- Minipilula: progestâgenos 
- Combinação oral de estrógenos + progestágenos ou progestina sozinha 
- Combinação parenteral: medroxiprogesterona ou estrógenos _ progestagenos, anel vaginal, avaliar desordens menstruais como a dismenorreia e ensaguinamento uterino. Estrógenos, análogos do GnRH, progestinas
- Infertilidade: clomifeno (aumento FHS e LH) e análogos do GnRH
- Endometriose: uso de contraceptivos orais, análogos do GnRH = cetorelix e goserelina e danazol (inibe a síntese dos hormônios ovarianos)
Modulador seletivo do receptor estrogênio 
Os moduladores ou SERMs ativam o receptor de estrogênio em alguns tecidos, mas atuam como agonista parcial ou antagonista em outros tecidos
Tamoxifeno: antagonita receptores, e no tecido da glândula maamaria mas ativa eceptores E n tecido endometrial , usos no câncer de mama
Raloxifeno:	Antagonista no tecido uterino, usos terapia de reposição hormonal e osteoporose. 
Estrógenos: toxicidade
- náusea 	-sensibilidade nos seios 		- hiperplasia endometrial 		- enxaqueca 		- doença tromboembólica 		- hiperglicirinemia 
 na gravidez: dietilistibestrol causa adenocarcinoma vaginal no feto.
·  
Progestágenos: toxicidade 
- acne 		- redução do HD – colesterol	-depressão 		- hirsutismo	- ganho de peso 
Testículos 
- andrógenos e anti andrógenos 
Agonistas: terapia de reposição hormonal 
Antagonistas: flutamida, finasterida, usos: câncer de próstata e hiperplasia benigna de próstata 
Classe de drogas – gônadas masculinas 
- Andrógenos
	- metiltestosterona e esteroides anabólicos (oxandrolona)
-Antiandrógenos:
- Antagonista de receptor: Flutamida, usado para block de receptor de testosterona/ bloqueia a ação dos hormônios andrógenos, em caso de carninoma de próstata
- Inibidor da 5-a-redutase: finasteride: impede a conversão de testosterona uso em hiperplasia benigna de próstata
- inibidor da síntese: cetoconazol, usado para o carcinoma de próstata
Usos clínicos dos andrógenos e antagonistas
1) Hipogonadismo: derivados da testosterona (oral, patch), metiltestosterona 
2) Hiperplasia benigna de próstata: finasteride (tab usado na calvice)
3) Sintese proteica anabólica: nandrolona, oxandrolona 
4) Carcinoma da próstata: flutamida, leuproliude, cetoconazol 
5) Hirsutismo: flutamida, anticoagulantes orais, espironolactona 
Andrógenos – toxicidade 
- masculinização (feminilização em altas doses)
- fechamento prematuro das epífises
- icterícia colestática
- alterações mentais 
Agonistas e antagonistas do GnRH
Cetrorelix, fanirelix 
Suprimem a liberação de LH e de FSH suprimindo os hormônios instalando condições de inseminação artificial 
Usos: para evitar ovulações prematuras sem ciclos de fertilização assistida 
Agonistas do GnRH e vários peptídeos análogos 
Leuprolide, Nafarelina 
Estimulam a liberação das gonadotrofinas quando adm de forma pulsátil, mas inibem de forma contínua ou como injeção de depósito 
Usos: tratar a infertilidade feminina, tratar tumor que respondem à redução dos hormônios esteroides gonadais como no câncer de próstata.