Farmacologia do sistema reprodutor

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Farmacologia - Sistema Reprodutor 
Eixo hipotálamo adeno-hipófise gônodas sexuais: no sexo masculino o 
FSH atua nas celulas de sertoli envolvidos com a espermatogenese e o LH 
nas celulas de Leydig com androgenos. No sexo feminino, atuando nas 
celulas da granulosa e da teca, há perfils diferentes de acordo com o ciclo. 
Entretando, o eixo é o mesmo, porém os acontecimentos de formas 
diferentes. 
Produção de androgeneos - células do córtex da suprarrenal - aromatização - 
sob acao da aromatase esses androgeneos são convertidos em estrogênio. 
Todos os hormônios sexuais são derivados do colesterol - esteroides. 
Sistema reprodutor masculino ♂: 
• Testosterona: testiculos, suprarrenais; 
• DHT = dihidrotestosterona, possui atividade 10x maior que a testosterona 
pelo receptor; 
• DHEA e androstenediona: gônadas e suprarrenais 
• Ações: características sexuais secundarias, força muscular, retenção 
hídrica, ativação de glândulas sebáceas, voz grave, libido e agressividade. 
Farmacologia do Sistema Reprodutor Masculino: 
- Reposição hormonal; 
- Antagonistas de androgênios: 
Uso clinico de androgênios: 
• Hipogonadismo masculino: casos de puberdade e crescimento retardados, 
micropenis neonatal, deficiência androgênica parcial em homens idosos e 
no tratamento da deficiência androgênica secundaria a doenças crônicas. 
• Estado catabólico e consumptivo como HIV. 
• Outros usos: anabolizantes, tratamento da anemia, por falência da medula 
óssea, mielofibrose ou doença renal crônica (estimula epoetina e a 
eritropoiese) tratamento da osteoporose por estimularem os osteoblastos. 
Formulações de androgênios: 
- Tentativas de contornar a rápida metabolização da testosterona 
(testosterona livre: meia vida 10-20 minutos). 
1) esterificação do grupo 17beta-hidroxil; 
2) alquilacao na posicao 17alfa; 
3) modificação nos carbonos 1, 2, 9 ou 11 na estrutura do anel do esteroide; 
- Efeitos colaterais: ginecomastia 
1. Testosterona: injetável, adesivos transdérmicos ou cremes corporais; 
2. Testosterona 17beta-esterificada (esteres): a esterificação confere ao 
esteroide maior solubilidade lipídica e retarda a sua liberação para a 
circulação, prolongando a sua ação. Ex: cipionato de testosterona, 
propionato, enantato e undecanoato (injetáveis, com exceção do 
undecanoto que tem v.o). Ou seja, prolonga o efeito. 
3. 17alfa-derivados (alquilados): metiltestosterona, metandrostenolona, 
nortandrolona, fluximesterona, danazol, oxandrolona e estanozolol: 
resistem ao metabolismo hepático, portanto são ativos quando 
administrados por via oral (relação com hepatotoxicidade), são menos 
androgênicos. Esteroides anabolicos. Ou seja, resiste ao metabolismo 
hepático, podendo causar hepatotoxixicdade. Tendo a possibilidade do 
uso oral. 
4. Modificações nos anéis da molécula de testosterona: mesterolona, 
nortestosterona, metenolona, fluoximesterona, metandrostenolona, 
nortandrolona, danazol, nandrolona e estanozolol: lenta metabolização, 
afinidade aumentada pelo receptor androgênico e resistencia a 
aromatização a estradiol (fluoximesterona, 19 nortestosterona). Além 
disso, os metabolitos resultantes da ação da 5alfa redutase sobre a 
substancia, possuem baixa afinidade pelo receptor androgênico. 
Resistem a aromatização, não havendo ginecomastia. 
 
Efeitos colaterais por uso dos Androgênios: 
- Infertilidade e impotência; 
- Tumores de próstata; 
- Ginecomastia, aumento da libido; 
- Retenção hídrica; 
- Dificuldade ou dor para urinar e hipertrofia prostática; 
- Masculinizacao em mulheres; 
- Calvície; 
- Hirsutismo em mulheres; 
- Aparecimento de erupções cutâneas; 
- Fechamento epifisário prematuro; 
- Ruptura de tendão, devido ao aumento exagerado de massa muscular 
sem equivalente desenvolvimento do tecido tendinoso; 
- Alterações no metabolismo lipídico, aumentando LDL e diminuindo HDL; 
- Tumores hepáticos; 
- Tromboembolismo e eventos trombóticos; 
Contraindicações da reposição de testosterona: câncer de próstata, antígeno 
prostático espeficico, câncer de mama masculino, apneia do sono severa, 
infertilidade masculina, hematócrito >50%, sintomas severos do trato urinário 
inferior devido a hiperplasia prostática benigna. 
Antiandrogenicos: inibidores da ação do androgênio. 
- Antagonistas de receptor de androgênio; 
- Inibidores da 5-alfa redutase; 
Antagonistas de receptor de androgênio: 
- Flutamida e Bicalutamida: substancias antiandrogenas não esteroidais 
indicadas no tratamento do câncer prostático. Mecanismo: bloqueio 
competitivo da ligação da testosterona e DHT no receptor androgênico 
intracelular, inibindo a translocacao do receptor androgênico para o 
núcleo. 
- Câncer de próstata: bloqueio de síntese com agonistas de GnRH + 
antagonistas de androgenios (adrenais). 
- Flutamida: uso na acne e hirsutismo contraindicação (risco vs beneficio) 
- Não indicado em mulheres; 
- Ocorre aumento da testosterona com a monoterapia; 
- Efeitos colaterais: ondas de calor, impotência e perda de libido 
(associadas com a diminuicao dos efeitos androgênicos), ginecomastia e 
sensibilidade dos mamilos (bicalutamida + frequente), diarreia mais 
comum em que tratamento sobre a base de agonistas LH-RH isolados e 
particularmente com a Flutamida). Menos frequente: hipertensão, 
sonolência, confusão, depressao, ansiedade, distúrbios gastrointestinais, 
anemias, leucopenia, trombocitopenia. Raros: alterações hepaticas grave, 
hepatite fulminante (Flutamida). 
Inibidores da 5-alfa redutase: 
- Finasterida e Dutasterida. 
- Mecanismo de ação: inibem as isoformas 1 e 2 da enzima 5 alfa redutase. 
- Usos: hiperplasia prostática benigna, calvície androgênica, hirsutismo 
feminino. 
- Usadas em associação com Tansulosina ou Doxazosina. 
- Trata e previne a progressão de HPB, avaliando sintomas, reduzindo o 
tamanho (volume) da próstata, melhorando o fluxo urinário e reduzindo o 
risco de retencao urinaria aguda. 
- Efeitos colaterais: disfunção erétil, diminuicao da libido, ginecomastia, 
aumento do risco de tumores prostático mais grave. 
Sistema reprodutor feminino ♀: 
• Hormônios e análogos hormonais: na concentração (feminina e de 
emergência) e na reposição; 
• Inibidores de hormônios gonadais: antagonistas (moduladores de receptor 
estrogênico, antagonistas de progestágenos); 
Estrogênios: 
- Hormônio se liga a receptor intracelular; 
- O dímero formado liga-se a ERE (elementos de resposta aos estrógenos); 
- Efeitos fisiológicos; 
- Sintetizado por ovários, placenta e um pouco por testiculos e adrenais; 
- Há dois tipos de receptores de estrógeno: ER-alfa e ER-beta; 
- ER-alfa: útero, vagina, mama, ossos, hipotálamo, vasos e outros; 
- ER-beta: próstata, ovários e outros; 
- Estradiol: alfa e beta; 
- Estrona: preferencialmente em alfa 
- Estriol: preferencialmente em beta; 
Estrogênios exógenos: 
• Naturais: estrogenios conjugados, estradiol transdermico ou percutâneo, 
valerianato de estradiol, estradiol micronizado; 
• Sintéticos: etinilestradiol, mestranol, quinestrol, dietilbestrol; degradação 
hepática + lenta; 
• Graus variáveis de recirculcao entero hepatica; 
• Efeitos desejados com uso: terapia de reposição e contracepção; 
• Efeitos dos estrogênios exógenos: varia com a maturidade sexual: 
hipogonadismo primário (Síndrome de Turner): desenvolvimento e 
crescimento, na amenorreia primária: ciclo artificial, contracepção 
(combinados com progesterona), menopausa: prevenção de sintomas e de 
perda óssea. Aumenta HDL, Aumenta coagulação (dose dependente). 
• Efeitos colaterais: sensibilidade de mamas e aumento de tamanho, 
nausea, vômitos, anorexia, retenção hídrica, ganho de peso, risco de 
tromboembolismo, acne, hiperpigmentação, adenomatosos hepatocelular, 
mimosa e outros. Filhas de mães que utilizaram dietilestilbestrol na 
gravidez: carcinoma de vagina - Contraindicado na gestação, lactação e 
em mulheres com risco aumentado de trombose. 
• O etinilestradiol induz alterações significativas no sistema de coagulação, 
culminando com aumento dageração de trombina. Ocorre aumento dos 
fatores de coagulação (fibrinogênio, VII, VIII, IX, X, XII e XIII) e redução 
dos inibidores naturais da coagulação (proteína S e antitrombina), 
produzindo-se um efeito pró- coagulante leve. 
Progestágenos: 
- Receptores androgênicos e progestagenicos derivam, provavelmente de 
um único receptor ancestral (reatividade cruzada); 
- PRA: é fundamental para a função ovariana e uterina; 
- PRB: é essencial para o desenvolvimento mamário; 
• Atividade antiestrogênica: down-regulation de receptores estrogênicos; 
• Atividade androgênica: acne, piora do perfil lipídico, hirsutismo; 
• Atividade antiandrogênica (inibição da 5-alfaredutase): ciproterona e 
drospirenona 
• Atividade antimineralocorticoide: diminuição da retenção hídrica e salina 
• Atividade antigonadotrófica: eficácia anovulatória (gestodeno) 
- Essas funções se baseiam na capacidade das progestinas de se acoplarem 
aos receptores de outros esteroides. 
Progestina: 
- Os progestágenos sintéticos tentam mimetizar o efeito da progesterona, e 
são chamados de progestinas. Estas derivam da própria progesterona e 
da testosterona; 
- Derivados de progesterona, derivados de testoterona; drospirenona; 
- Primeira geração: Cyproterona, farmaco antiandrogenico importante, 
bloqueia receptor androgênico. Tratamento antiandrogênico em carcinoma 
de próstata inoperável. Na mulher: em manifestações graves de 
androgenização, contracepção, TRH. Por muito tempo foi usado no 
tratamento de SOP. Ciproterona - Promove diminuição dos níveis de 
testosterona e androstenediona (feedback negativo no eixo). Também 
antagoniza o efeito do DHT. 
- Segunda geração: Norgestrel, Levonorgestrel; 
- Progestinas de terceira geração: mais potentes, menor ação androgênica, 
poucas mudanças no metabolismo de lipoproteínas. Provável aumento no 
risco de tromboembolia. 
- Quarta geração: Drospirenone. Risco de tromboembolismo venoso; Yaz ou 
Yasmin - nome genérico. 
- Efeitos colaterais das progestinas: aumento do apetite e ganho lento de 
peso, depressao, fadiga, cansaço, diminuicao da libido, acne e pele 
gordurosa, aumento do tamanho das mamas (tecido alveolar), aumento 
dos niveis de LDL colesterol, diminuicao dos niveis de HDL, efeito 
diabetogenico, prurido. 
Anticoncepção hormonal: 
• Mecanismo - Contraceptivos combinados - COC: supressão da secreção 
de GNRH, LH e FSH e do desenvolvimento folicular; altera peristaltismo 
da tuba uterina, receptividade do endométrio e secreções mucosas 
cervicais, eficácia de 99%. 
• Mecanismo - Progestágenos: alteram frequência de pulso de GnRH e 
diminuem a responsividade da adeno-hipófise ao GnRH, altera 
peristaltismo da tuba uterina, receptividade do endométrio e secreções 
mucosas cervicais, impede ovulação em 80% das vezes, eficácia 96%. 
• O uso concomitante de estrogênio com progestágeno é obrigatório em 
mulheres não histerectomizadas, devido ao risco da hiperplasia 
endometrial e câncer caso o estrogênio seja utilizado de forma isolada. 
Por isso na contracepção hormonal não é recomendado um estrogênio 
isolado. 
• A atividade progestagênica é definida como a capacidade de 
transformação do endométrio proliferativo para endométrio secretor. 
Contracepção de emergência - Pílula do dia seguinte: 
- PROGESTÁGENO ISOLADO (LEVONORGESTREL) na dose total de 
1,5mg, dividida em 2 comprimidos iguais de 0,75mg, a cada 12 horas, ou 2 
comprimidos de 0,75mg juntos, em dose única. 
- Mecanismo de ação: Na primeira fase do ciclo menstrual, altera os 
folículos e impede ou retarda a ovulação por vários dias. 
- Na segunda fase do ciclo, altera o transporte dos espermatozoides e do 
óvulo nas trompas, modifica o muco cervical e interfere na mobilidade dos 
espermatozoides. De um modo ou de outro, impede o encontro entre óvulo 
e espermatozoide, não ocorrendo a fecundação. 
- Efeitos colaterais: náuseas e vômitos; 
- Ulipristal: agonista ou antagonista da progesterona (modulador seletivo) 
- Promove inibição ou atraso da ovulação atraves da supressão do aumento 
do hormônio luteinizante (LH); 
- Na contracao de emergencia até 120h (5 dias) após uma relação sexual 
não protegida ou em caso de falha do método contraceptivo. 
- Mimosa: sintomas moderados a graves; 
- Efeitos colaterais: nauseas, dores, desconforto abdominal, vômitos, 
períodos dolorosos, dores pélvicas, sensibilidade mamaria, cefaleia, 
vertigem, alterações do humor, dores musculares, lombalgia e cansaço; 
Terapia de reposição hormonal na menopausa: 
• Benefícios sobre: sintomas vasomotores, sintomas urogenitais como 
bexiga hiperativa, incontinências, infecções, atrofia vaginal; Osteoporose 
pós menopausa, com prevenção de fraturas; Prevenção de cancer de 
cólon; Humor; 
• Aumento de risco de fenômenos tromboembolicos, eventos 
cardiovasculares, AVE, câncer de mama, aumento de risco de câncer 
endometrial se estrógeno isolado. 
• Contraindicações: antecedentes pessoas de cancer de mama e 
endométrio recente, tromboembolismo agudo, sangramento transvaginal 
de origem indeterminada, doencas hepaticas ativas e graves, porfiria, 
tromboembolismo prévio, doenca coronariana, DM, HAS, mioma uterino, 
endometriose, LES; 
- Tibolona: esteroide sintético, derivado do progestágenos noretinodrel. Seu 
uso está indicado para alivio dos sintomas climatéricos e para pacientes 
com queixa de diminuicao da libido. Efeitos colaterais: cefaleia, edema, 
tontura, transtorno gastrointestinal, depressao, artralgia, mialgia, 
alterações nos parâmetros das funções hepáticas; 
Moduladores de receptores de estrógeno: 
- SERM (selective estrogen receptor modulador): moléculas que se ligam ao 
receptor estrogênico com acoes agonistas e antagonistas, em tecidos 
específicos. Como resultante, essas moléculas apresentam efeitos 
estrogênicos e antiestrogenicos em vários órgãos; 
- Dois subtipos de receptores estrogenicos - ER alfa e ER beta; 
- Capacidade do receptor de estrógeno de interagir com outros confatores 
da transcrição (coativadores e correpressores) depende da estrutura do 
ligante; ex: se mama só expressa Y o MSRE neste tecido será 
antagonista. 
- Tamoxifeno: antiestrogenico no epitélio mamário. Para prevenção e 
tratamento do cancer de mama, receptor de estrogênio positivo na pós 
menopausa; 
- Estrogênico sobre os lipídeos plasmáticos, endométrio (aumento na 
incidência de cancer endometrial), sangue e ossos. 
- Raloxifeno: aprovado para a prevenção e o tratamento de osteoporose na 
pós menopausa e para o câncer de mama receptor de estrógeno positivo; 
- Fulvestrannto: produz supressão dos receptores de estrogênio. Liga-se 
completa afinidade ao RE-ALFA, diminuindo sua translocacao para o 
núcleo e aumentando sua degradação. Aprovado para o câncer de mama 
localmente avançado ou metastático em mulheres pós menopausa; 
- Clomifeno: bloqueia receptores de estrogênio no núcleo arqueado do 
hipotálamo: estimula GnRH e consequentemente FSH e LH. Usado no 
tratamento da infertilidade. Hipertrofia ovariana e ‘’flushes’’vasomotores, 
rubor facial, fogachos, alterações visuais, desconforto abdominal, 
mastalgia, nausea, vômitos, insônia, cefaleia, tontura, vertigem, poliuria, 
disuria. Produz antagonismo de androgênio no utero: alterações no 
endométrio e muco. Existem novos casos de endometriose e exarcebacao 
de endometriose pré existente durante o tratamento com Clomifero; 
Inibidores da aromatase: 
• Anastrozol e Letrozol: inibidores competitivos da aromatase; 
• Exemestano e Formestano: ligam-se de modo colagenose a aromatase; 
• Usos: tratamento de cancer de mama, situações clinicas de baixa estatura, 
tratamento de ginecomastia induzida por androgenios; 
• É importante confirmar o estado menopausico antes de iniciar um inibidor 
da aromatase porque esses agentes podem estimular os ovários a 
produzirem estrogênio. 
• Efeitos colaterais - fogachos, secura vaginal, perda de libido, fadiga, 
artralgias, perda de densidade mineral óssea; 
Antiprogestágeno: 
• Mifepristona (RU-486): antagonistade receptor de progesterona; também 
aumenta prostaglandinas por inibir sua degradação ((PG desidrogenase); 
bloqueia receptores de cortisol, reduzindo os efeitos do excesso de cortisol 
(Ex. hiperglicemia na S. Cushing) 
• Usos: Usado associado ao misoprostol (Análogo de PGE1) 
• De acordo com a OMS, a combinação de mifepristona/misoprostol no 
aborto médico até às nove semanas de gravidez está registada em 27 
países, 14 deles na Europa, incluindo a Espanha. 
• Efeitos Colaterais: dor abdominal, náuseas e vômitos, dor de cabeça, 
diarreia, fadiga, hipertrofia endometrial, outros. 
Agonistas e antagonistas de GnRH: 
- Baixas doses de GnRH pulsátil: equivalem a liberação fisiológica; 
- Altas doses de GnRH: Dessensibilização dos gonadotrofo; 
- Análogos de GnRH: podem ser agonistas oi antagonistas; 
- GnRH: pulsátil (T1/2: 2-4 min.) 
- Gonadrotrofinas: tônica +pulsátil. 
- A frequência de pulsos do GnRH regula o número de receptores de GnRH 
(GnRHr) na superfície da célula: 
- Pulsátil: aumenta sítios; 
- Estimulação contínua com 
- GnRH (10 h): down-regulation) do número de receptores 
- Análogos de GnRH: gonadorrelina, busserelina, leuprolida/leuprorrelida 
(Lupron®), gosserrelina (Zoladex®), nafarrelina; 
- Agonistas: liberação inicial de gonadotrofinas (flare-up) seguida de 
dessensibilização do gonadotrofo (downregulation), com diminuição da 
síntese de hormônios gonadais. 
- Efeitos Colaterais: calores (hot flashes), isquemia, fadiga, dor, edema 
periférico, ginecomastia, outros 
- Usos clínicos: Leiomiomas, endometriose e puberdade precoce central, 
Tumores malignos (carcinomas de mamas, ovários, endométrio e 
próstata). Também, o efeito inibitório sobre a secreção gonadotrófica 
hipofisária é útil como adjuvante na hiperestimulação ovariana controlada 
(HOC) utilizada nas técnicas de reprodução assistida. 
- Antagonistas de GnRh - Cetrorelix, Ganirelix; 
- Antagonistas agem diretamente sobre o gonadotrofo, através de inibição 
competitiva dos receptores do GnRH: vantagens. A redução de LH é mais 
pronunciada que a de FSH; Sem efeito flare-up. Efeitos colaterais: nausea, 
elevação de enzimas hepáticas, dor de cabeca, dor abdominal, alterações 
psiquiátricas vasculares, de pele e do sistema reprodutivo; 
Endometriose: 
• Afeta mulheres em idade reprodutiva, pós menopausa e adolescentes com 
anormalidades uterinas; 
• AINES - dor; 
• Corticoides - suprimir recrutamento de células inflamatórias e 
angiogenesis; 
• Pílulas combinadas e progestinas; 
• Agonistas e antagonistas do GnRH, moduladores dos receptores de 
progesterona; 
• Suprimem o crescimento dos implantes ectopicos e amenorreias; 
SOP: 
• Perda de peso e Metformina - reduz a resistencia a insulina, aumenta a 
ovulação; 
• Clomifeno - ovulação; 
• Pílulas combinadas - sintomas androgênicos como acne e hirsutismo; 
• Anti androgênicos - Espironolactona, Ciproterona, Flutamida, Finasterida; 
• Agonistas GnRH de ação prolongada - Leuprorrelina + Estrogênio - 
hiperandrogenismo; 
Tipos de hormonioterapia antineoplásica: 
• Retirada cirúrgica de glândulas endócrinas (gônadas). 
• Doses suprafisiológicas de hormônios. 
• Inibidores de enzimas necessários para a produção de hormônios. 
• Antagonistas dos hormônios (anti-hormônios). 
• Combinação de hormônios