MORTE CELULAR

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APOPTOSE E NECROSE 
APOPTOSE
> funções: formação dos dedos, controle da 
quantidade de desenvolvimento, controle de 
danos.
> deve estar em equilíbrio com a divisão celular. 
 → CASCATA PROTEOLÍTICA 
INTRACELULAR:
> a apoptose é disparada pelas caspases.
> caspases: tem uma cisteína no sei sítio ativo e 
clivam proteínas alvo em ácidos aspáticos 
específicos.
> as caspases são produzidas como precursores 
inativos.
> caspases iniciadoras: iniciam o processo 
apoptótico, existem como monômeros inativos 
no citosol; sua principal função é ativar as 
caspases executoras.
» um sinal apoptótico dispara a montagem de 
grandes plataformas proteicas que juntam as 
caspases iniciadores em grandes complexos.
» nesses complexos as caspases associam-se em
dímeros que resulta na ativação da protease. 
» cada caspase do dímero cliva seu parceiro, 
estabilizando o sítio ativo.
> caspases executoras: então serão clivadas por 
uma caspase iniciadora ativo, isso fará com que 
a executora seja ativada.
» um complexo de caspases iniciadoras podem 
aticar mais de uma executora cascata →
proteolítica. 
» uma vez ativada, as executoras catalisam os 
diversos eventos de clivagem de proteínas que 
levarão a morte da célula. 
 → VIA EXTRÍNSECA: 
MORTE CELULAR 
 Ativação da caspase durante a apoptose. Uma caspase 
iniciadora contém um domínio de protease na sua região 
carboxiterminal e um pequeno domínio de interação com uma 
proteína perto do seu aminoterminal. Os sinais apoptóticos 
disparam um conjunto de proteínas adaptadoras, carregando 
múltiplos sítios de ligação para o domínio aminoterminal da 
caspase. Uma vez que as proteínas adaptadoras tenham se 
ligado, as caspases iniciadoras dimerizam e são, desse modo 
ativadas, levando à clivagem de um sítio específico nos seus 
domínios de protease. Cada domínio de protease é assim 
rearranjado em uma subunidade maior e uma menor. Em 
alguns casos (não mostrado), o domínio de ligação ao 
adaptador da caspase iniciadora é também clivado. As 
caspases executoras são inicialmente formadas como dímeros 
inativos. Após a clivagem em um sítio do domínio da protease 
por uma caspase iniciadora, o dímero de caspase executora 
sofre uma mudança conformacional que o ativa. Então, a 
caspase executora cliva uma variedade de proteínas-chave, 
levando à morte controlada da célula.
 
> é ativada pela recepção de sinais extracelulares
pelos receptores de morte. 
> receptores de morte: proteínas transmembrana
 são homotrímeros e são da família TNF..→
> os ligantes que ativam os receptores de morte 
também são homotrímeros e são 
estruturalmente relacionados e pertencem à 
família TNF de proteínas sinalizadoras.
> Fas(receptor de morte): sua ativação se dá na 
superfície da célula-alvo pelo ligante Fas. 
> FLIP: proteína inibidora para controlar a via 
extrínseca assemelha-se à caspase iniciadora, →
mas não possui a mesma atividade liga-se com→
a caspase-8 no complexo DISC bloqueando o 
sinal de apoptose.
 Ligantes triméricos Fas na superfície de linfócitos killer interagem com receptores Fas triméricos na superfície da célula-
alvo, levando a um agrupamento de muitos receptores triméricos de ligação ao ligante (para maior clareza, apenas um 
trímero é mostrado aqui). O agrupamento dos receptores ativa domínios de morte nas caudas dos receptores, que 
interagem com domínios similares na proteína adaptadora FADD (Fas-associated death domain). Então, cada proteína 
FADD recruta uma caspase iniciadora (caspase-8) por meio de um domínio efetor de morte em ambos, FADD e caspase, 
formando um complexo de sinalização indutor de morte (DISC). No DISC, duas caspases iniciadoras adjacentes 
interagem e clivam uma a outra para formar um dímero de protease ativo, que então se autocliva na região de ligação da 
protease ao domínio efetor de morte. Isso estabiliza e libera o dímero ativo da caspase no citosol, que então ativa 
caspases executoras, clivando-as.
 → VIA INTRÍNSECA:
> ativação de dentro da célula.
> dependem da liberação de proteínas que ficam no espaço intermembral mitocondrial.
> CITOCROMO C: componente hidrofílico da cadeia transportadora de elétrons da mitocôndria ativa a →
cascata proteolíticas de caspases no citosol. 
 » quando no citosol, liga-se a uma proteína adaptadora: Apaf1 (fator 1 de ativação da protease 
apoptótica).
> Apaft1 + citocromo C vão gerar a formação do apoptossomo (heptâmero tipo roda) recrutamento das → →
caspases-9 iniciadoras.
> Família Bcl2: fazem controle da via intrínseca da
apoptose controlando a liberação ou não do 
citocromo c no citosol podem ser anti-→
apoptóticas ou pró-apoptóticas. 
 » Bcl2 e BclXL: são antiapopitóticas ficam na →
membrana mitocondrial mais externa ligam-→
se e inibem as proteínas pró-apoptóticas. 
 » BH3-apenas: inibem proteínas 
antiapoptóticas; ativa Bax e Bak 
 » Bax e Bak: quando ativas, foram poros na 
membrana externa da mitocôndria liberando 
citocromo C no citosol. 
 
> proteína p53: quando um dano no DNA não
consegue ser reparado, as p53 se acumulam e
ativam a transcrição de genes que codificam 
proteínas BH3-apenas (puma e noxa) que 
disparam a via intrínseca. 
> BH3-apenas Bid: conexão entre a via extrínseca
e intrínseca caspase-8 cliva a Bid (ativando-a) →
e ela inibe as Bcl2 antiapoptóticas na membrana 
mitocondrial.
 → IAPs(inibidores de apoptose):
> quando a cascata é ativada irá, 
necessariamente, matar a célula, existem 
mecanismos que certificam que a apoptose 
ocorra apenas quando necessário. 
> BIR: domínio da IAP que permite a ligação entre 
ela e uma caspase ativa e inibí-la e marcando-a 
para ser destruída por proteossomos.
> anti-IAP: produzidos por respostas de estímulos
apoptóticos; liga-se ao BIR impedindo que o IAP 
ligue-se à caspase liberados no espaço →
intermembranas mitocondrial quando a via 
intrínseca é ativada. 
→ VIA PERFORINA- GRANZIMA: 
> CÉLULAS T CITOTÓXICAS: matam células 
hospedeiras infectadas antes que o patógeno 
possa infectar outras células.
» para isso a célula Tc virgem deve tornar-se 
uma Tc efetora por meio da ativação de uma 
APC (células apresentadoras de antígenos) a →
partir disso as Tc efetoras podem identificar 
qualquer célula que tiver o patogêneo. 
> PERFORINA: faz poro na célula alvo
> GRANZIMA: entram na célula e auxiliam na 
ativação das caspases
Esta representação simplificada mostra como as células 
matadoras liberam as perforinas e granzimas na superfície 
de uma célula-alvo infectada por exocitose localizada em 
uma sinapse imunológica. As altas concentrações de Ca2* 
no fluido extracelular faz as perforinas se reunirem nos 
canais transmembrana da membrana plasmática da 
célula-alvo, permitindo que as granzimas entrem para o 
citosol da célula-alvo. As granzimas clivam e ativam as pró-
caspases iniciando a cascata das caspases causando a 
apoptose.Uma única célula citotóxica pode matar múltiplas 
células-alvo em sequência. Ainda permanece um mistério o 
porquê da liberação das perforinas não formarem poros na 
membrana da própria célula matador
 → FATORES DE SOBREVIVÊNCIA: 
> Moléculas de sinalização extracelular que 
inibem a apoptose.
> Controle de células por competição por fatores 
de sobrevivência. 
> Suprimem a apoptose através da regulação das
proteínas da família Bcl2.
 
 → FOSFATIDILSERINA: 
> Após a apoptose a célula e seus fragmentos 
não se rompem e liberam seus conteúdos elas →
ficas intactas para serem fagocitadas, evitando 
resposta inflamatória. 
> FOSFATIDILSERINA: são fosfolipídios carregados 
negativamente na superfície celular; 
normalmente encontrado apenas na folha 
interna da bicamada, mas vira-se para a folha 
externa em células apoptóticas. 
 » a exposição externa provavelmente depende 
da clivagem pela caspase. 
 » Proteínas “de ponte” interagem com 
fosfatidilserinas expostas na membrana e com 
receptores específicos com as células vizinhas e 
macrófagos, que vai disparar modificações no 
citoesqueleto para a iniciação do processo de 
fagocitose. 
 APOPTOSE EXCESSIVA OU →
INSUFICIENTE:> EXCESSIVA: 
- Ataques de coração e derrames:
 » Nessas condições agudas, muitas células 
morrem por necrose como resultado de isquemia
(suprimento inadequado de sangue), mas 
algumas das células menos afetadas morrem por
apoptose. 
> INSUFICIENTE: 
 
- Doenças autoimunes:
 » As mutações que inativam genes que 
codificam o receptor de morte Fas ou o ligante 
Fas, impedem a morte normal de alguns 
linfócitos, causando o acúmulo excessivo dessas 
células no baço e nas glândulas linfáticas. Em 
muitos casos, isso leva à doença autoimune, na 
qual os linfócitos reagem contra tecidos do 
próprio indivíduo 
- Tumores:
 » Em linfócitos, uma translocação 
cromossômica causa uma produção excessiva 
da proteína antiapoptóticas Bcl2 (linfoma de 
célula B). O gene que codifica a proteína 
supressora de tumor p53 é mutado em cerca de 
50% dos cânceres humanos, sendo que isso não 
promove mais a apoptose ou a parada do ciclo 
celular em resposta ao dano no DNA. Como 
muitos fármacos anticâncer induzem a apoptose 
(e a parada do ciclo celular) por um mecanismo 
dependente de p53, a perda da função de p53 
também produz células de câncer menos 
sensíveis a esses fármacos. 
AUTOFAGIA
> Depende dos lisossomos. 
> O processo de degradação é importante 
durante o crescimento normal da célula e no 
desenvolvimento, quando ajuda a reestruturar 
O papel dos fatores de sobrevivência e morte celular no 
ajuste do número de células nervosas em desenvolvimento 
para a quantidade de tecido-alvo. Mais células nervosas 
são produzidas do que podem ser mantidas pela 
quantidade limitada de fatores de sobrevivência liberados 
por células-alvo. Por conseguinte, algumas células nervosas 
recebem uma quantidade insuficiente de fatores de 
sobrevivência para evitar a apoptose. Essa estratégia de 
superprodução seguida por seleção ajuda a assegurar que 
todas as células-alvo sejam contatadas por células 
nervosas e que as células nervosas extras sejam 
automaticamente eliminadas.
células em diferenciação, mas também nas 
respostas adaptativas a estresses como privação
alimentar e infecção.
> A autofagia pode remover grandes objetos – 
macromoléculas, grandes agregados proteicos e 
até mesmo organelas.
> Etapas: 
(1) nucleação e extensão de uma membrana 
delimitante em uma estrutura de forma 
crescente que engolfa uma porção do 
citoplasma;
(2) fechamento do autofagossomo em um 
compartimento limitado por membrana dupla;
(3) fusão do novo compartimento com lisossomos
(4) digestão da membrana interna do) 
autofagossomo e de seu conteúdo.
> Existem 3 vias principais de degradação: 
1) MACROAUTOFAGIA:
> englobamento do material a ser digerido por 
uma membrana, chamada de fagóforo 
(nucleação) 
> A fusão das extremidades do fagóforo origina 
uma estrutura fechada com dupla membrana, 
chamada de autofagossoma.
> A membrana exterior do autofagossoma funde-
se com um lisossomo, originando o 
autolisossoma. 
> O conteúdo será degradado pelas enzimas no 
lisossomo. 
2) MICROAUTOFAGIA:
> O lisossomo imite uma membrana e engloba os 
componentes da própria célula. 
3) MEDIADA POR CHAPERONAS:
> Degradação de proteínas e longas períodos de 
falta de nutrientes.
> Chaperonas específicas estimulam essa forma 
de autofagia. 
> Não depende de vesículas.
> As chaperanos reconhecem as proteínas que 
devem ser degradadas desdobra a proteína a →
a leva até o lisossomo onde será degradada. 
TATIELY TXI