Farmacologia do SNC

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Farmacologia do SNC
Anatomia básica no SNA
Parassimpático
· Padrão bineuronal: neurônio pré-ganglionar com corpo celular no SNC e neurônio pós-ganglionar com corpo celular no gânglio autonômico, que faz sinapse com o pré e está conectado com o órgão.
PS: o neurônio pré é longo e o neurônio pós é curto. O gânglio autonômico parassimpático fica dentro ou próximo ao órgão que ele vai inervar.
· Sistema parassimpático está conectado ao SNC através de: 
- efluxo dos pares cranianos (III, VII, IX e X)
- efluxo craniosacral 
· Em geral, os efluxos parassimpáticos situam-se em proximidade ou no interior do órgão alvo
Simpático
· Padrão bineuronal, assim como o parassimpático, maso neurônio pré é curto e o neurônio pós é longo. 
· Os gânglios simpáticos formam duas cadeias para vertebrais, além de alguns gânglios na linha média (cadeia ganglionar autonômica simpática paravertebral)
· Sistema simpático está conectado ao SNC através de:
- efluxo toracolombar
D, dopamina; Epi, epinefrina; M, receptores muscarínicos; N, receptores nicotínicos; NE, norepinefrina.
No parassimpático, a primeira sinapse, chamada de sinapse ganglionar, é colinérgica com receptor nicotínico. A segunda sinapse, chamada sinapse pós-ganglionar, é colinérgica com receptor muscarínico
No simpático, a primeira sinapse, chamada de sinapse ganglionar, é colinérgica com receptor nicotínico, assim como no parassimpático. Já a segunda sinapse, chamada de sinapse pós-ganglionar, é adrenérgica ou noradrenérgica, com receptor alfa e beta. Há uma exceção no caso da glândula sudorípara, não possui ação do parassimpático e seu receptor é muscarínico.
Receptores alfa são encontrados na maioria dos tecidos-alvo simpáticos, no trato gastrointestinal e pâncreas.
Receptores beta são encontrados no músculo cardíaco, rim, tecido adiposo, alguns vasos sanguíneos e músculo liso de alguns órgãos.
PS: Na medula da adrenal não tem gânglio porque ele é monosináptico
Não tem parassimpático na glândula sudorípara, apenas simpático. O simpático que inerva a glândula sudorípara não é adrenérgico alfa e beta, é colinérgico muscarínico
O SNA somático é monosináptico colinérgico nicotínico e atinge diretamente o musculo estriado esquelético. (somático também inclui a maioria das glândulas endócrinas, como a adrenal)
· O sistema nervoso entérico consiste em neurônios situados nos plexos intramurais do TGI. Recebe influxos dos sistemas simpático e parassimpático, mas pode atuar de modo independente no controle das funções motoras e secretoras do intestino
Fisiologia básica do SNA
· O SNA controla: 
- musculatura lisa visceral - simpático inibe, parassimpático estimula)
- musculatura lisa vascular - simpático controla a contração via receptor alfa 1, e relaxamento via receptor beta 2. Não há parassimpático nos vasos
- secreções exócrinas (e algumas endócrinas) 
- a frequência cardíaca - alguns processos metabólicos (utilização de glicose) 
· As ações do sistema simpático e parassimpático são opostas em algumas situações 
- controle da frequência cardíaca
- músculo liso gastrointestinal
· As ações do sistema simpático e parassimpático NÃO são opostas em algumas situações 
- glândulas salivares 
- músculo ciliar
· A atividade simpática aumenta no estresse (comportamento de “luta-ou-fuga”)
· A atividade parassimpática predomina durante a saciedade e repouso.
· Ambos os sistemas exercem um controle fisiológico contínuo de órgãos específicos em condições normais
· Quase todas as fibras eferentes que saem do SNC são colinérgicas, e a maioria das fibras pós-ganglionares parassimpáticas e umas poucas fibras pós-ganglionares simpáticas são colinérgicas.
· A maioria das fibras simpáticas pós-ganglionares libera norepinefrina; elas são fibras noradrenérgicas (com frequência chamadas simplesmente de “adrenérgicas”); isto é, elas funcionam liberando norepinefrina (noradrenalina).
Neurotransmissão do sistema nervoso autônomo
O neurotransmissor é produzido no neurônio pré ganglionar através de um precursor específico para cada um. Após formado, ele pode ser armazenado em vesículas sinápticas ou pode ser degradado pré-sinapticamente (um mecanismo de controle). Para ser armazenado, depende de proteínas carreadoras que os colocam nas vesículas. Dentro da vesícula, os neurotransmissores estão prontos para serem liberado na fenda, o que ocorre quando o potencial de ação chega no botão sináptico, fazendo com que se abra canais de cálcio, que são responsáveis pela movimentação dessas vesículas, adesão dela na membrana e, por exocitose, sua liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica. 
O neurotransmissor pode se ligar no receptor pós (excitatório), pode ser recaptado (inibitório) (um transportador pega o neurotransmissor da fenda e o joga para dentro de volta ou um receptor no qual esse neurotransmissor se liga, faz uma estímulo ou inibição na síntese, dependendo de cada neurotransmissor) ou pode ser degradado na fenda (inibitório), havendo liberação de seus precursores que podem ser reaproveitados.
PS: Cocaína inibe a recaptação
Esquizofrênia é excesso de dopamina em algumas áreas do cérebro, e a cocaína se liga no sítio do canal iônico que ia devolver o dopamina para dentro da célula, ou seja, inibe a recaptação, aumentando a quantidade de dopamina na fenda, o que pode levar a uma esquizofrenia.
· Os principais neurotransmissores são acetilcolina e noradrenalina.
· Os neurônios ganglionares são colinérgicos, tanto no gânglio parassimpático quanto no simpático
· A transmissão ganglionar ocorre através de receptores nicotínicos de Ach
· Os neurônios parassimpáticos pós-ganglionares são colinérgicos e atuam sobre receptores muscarínicos nos órgãos alvo.
· Os neurônios simpáticos pós-ganglionares são principalmente noradrenergicos, embora alguns sejam colinérgicos (glândulas Sudoríparas)
PS: Na medula da adrenal não tem gânglio porque ele é monosináptico
Não tem parassimpático na glândula sudorípara, apenas simpático. O simpático que inerva a glândula sudorípara não é adrenérgico alfa e beta, é colinérgico muscarínico
· Receptores metabotrópicos – são os receptores da acetilcolina que agem estimulando segundos mensageiros, são os receptores da família G (demoram mais que os ionotrópicos)
PS: Simpatomimético – imita o simpático
Simpatolítico – inibe o simpático
· Outros neurotransmissores além da noradrenalina e acetilcolina (transmissores NANC). Os principais são:
- óxido nítrico e VIP (parassimpático)
- ATP e NPY (simpático).
- 5 HT, GABA e dopamina
Neurotransmissão colinérgica
1. Por ação da enzima CAT (colina acetil transferase) é regulada a síntese de acetilcolina. Ela pega acetil coa + colina e sintetiza acetilcolina.
2. A acetilcolina pode ser armazenada ou ser degradada. Para ser armazenada, ela depende de carreadores (proteínas que pegam a ach e armazenam elas em vesículas). O vesamicol inibe o carreador da ach, estimulando a degradação (o vesamicol inibe a transmissão colinérgica). Armazenada, a ach espera o estímulo do potencial de ação (abre cabal de cálcio) para a vesícula se movimentar e liberá-la na fenda (a toxina botulínica impede a movimentação da vesícula, mesmo com os canais de cálcio abertos). 
3. Caindo a ach na fenda, ela pode se ligar no receptor pós sináptico (modula a abertura de canais iônicos – receptor ionotrópico); pode ser recaptada, quando ela é recaptada o mecanismo de ação é o receptor nicotínico de acetilcolina pré-sináptico, e essa recaptação estimula pré sinapticamente a movimentação da vesícula; pode sofrer ação de uma enzima sináptica na fenda chamada acetilcolinesterase, que quebra ach em colina + acetato, acetato vai p lixo e colina é recaptada por carreador de colina, ou seja, é reciclado, sendo um dos precursores. Esse carreador troca uma colina por uma acetilcolina pronta, jogando mais acetilcolina na fenda (hemicolina inibe o carreador de colina)
PS: Quando inibe a acetilcolinesterase, aumenta a disponibilidade de ach na fenda. Essa inibição acontece por fármacos anticolinesterases. Inseticidas organofosforados é umdesses exemplos , como o chumbinho, que inibe a acetilcolinesterase, aumentando ach, que atua principalmente como neurotransmissor parassimpático, então é provocado tudo aquilo que é estimulado pelo parassimpático e a glândula sudorípara (diarreia – aumento do transito gastrointestinal; diurese; bronquiconstrição; bradicárdico; hipotenso; cianorreico; sudoreico; totalmente suado) Existe um antídoto para esse “envenenamento”, bloqueando o receptor pós-sináptico, utilizando um antagonista do receptor muscarínico, atropina, em doses muito elevadas. 
A toxina botulínica não poderia ser usada porque ela não pode ter ação sistêmica, pois traria problemas para, por exemplo, os músculos respiratórios.
O carvão ativado, que diminui a absorção de tal substância e lavagem intestinal também ajudam.
Neurotransmissão adrenérgica
Fenilalanina e tirosina são precursores da adrenalina. 
1. A fenilamina vira tirosina, através de hidroxilação realizada pela enzima Phenylalanine-hydroxylase
2. A tirosina vira dopa através de hidroxilação realizada pela enzima tyrosine-hydroxylase
3. A dopa vira dopamina através de descarboxilação realizada pela enzima aromatic amino-acid decarboxylase
4. A dopamina vira noradrenalina através de hidroxilação, realizada pela enzima dopamine-hydroxylase 
5. A dopamina vira adrenalina através de reação de metilação realizada pela enzima phenylethanolamine-N-methyl-transferase
Agonistas Muscarínicos: uso clínico 
· Pilocarpina: Tratamento do glaucoma, Gotas oftálmicas, longa duração.
· Betanecol: Hipotonia da bexiga e estimulação da motilidade GI (megacólon congênito).
Antagonistas Muscarínicos: uso clínico 
· Atropina: (antagonista não seletivo) adjuvante na anestesia, Envenenamento por anticolinesterásicos, Bradicardia (não pode dar adrenalina pois haverá vasoconstrição e aumento da pressão), hipermotilidade GI.
· Efeitos indesejados: retenção urinária (diminui o efeito contrátil da bexiga), ressecamento da boca, visão turva.
· Ipatrópio: por inalação no tratamento da asma, Bronquite.
· Hioscina: em procedimentos de endoscopia.
· Pirenzepina: no tratamento da úlcera peptica.
Agentes Anti-colinesterásicos: uso clínico 
· Neostigmina: Íleo paralitico, Hipotonia da bexiga e estimulação da motilidade GI.
· Fisostigmina: gotas oftálmicas no tratamento do glaucoma.
· Piridostigmina e Neostigmina: utilizados no tratamento da miastenia gravis
Agonistas adrenérgicos: uso clínico 
· Adrenalina: (ação receptores alfa e beta), asma (emergência), choque anafilático, parada cardíaca
Efeitos indesejáveis: hipertensão, vasoconstrição, taquicardia (bradicardia reflexa) disritmias.
· Dobutamina: ação agonista beta1 (não seletivo), choque cardiogênico
Efeitos indesejáveis: disritmias.
· Salbutamol: ação agonista beta2, asma
Efeitos indesejáveis: taquicardia, disritmias, tremor, vasodilatação periférica.
Antagonistas adrenérgicos: uso clínico 
· Propanolol: antagonista beta (não seletivo), angina, hipertensão disritmias e ansiedade 
· Efeitos indesejáveis: bronco constrição, insuficiência cardíaca e depressão.
· Prazosina: antagonista alfa-1 seletivo
Usos: anti-hipertensivo
Efeitos indesejados: Hipotensão postural e impotência.
Fármacos que atuam sobre a terminações adrenérgicos: uso clínico 
· Metildopa: precursor de falso transmissor (afeta a síntese de noradrenalina).
Usos: anti-hipertensivo.
Efeitos indesejáveis: hipotensão, sonolência.
· Anfetamina, Efedrina e tiramina: aminas simpatomiméticas de ação direta, inibição da MAO (é a enzima que degrada pré sinapticamente que degrada as catecolaminas – dopamina, epinefrina, adrenalina e norepinefrina. Ela também degrada tiramina – aminoácido presente em queijos e vinhos -, então há competição entre a tiramina e a adrenalina pela ação da MAO) 
Usos: Inibidores do apetite (anfetaminas), Descongestionante nasal (Efedrina)
Efeitos indesejados: Hipertensão, aumento da FC