colinergicos_I

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Sistema nervoso autônomo
• Sistema nervoso autônomo + endócrino  regula e integra as 
funções dos órgãos.
• Impulsos nervosos  neuromediadores
• Hormônios mais lento
Fármacos que inibem ou ativam 
(imitam) o sistema autônomo
Revisão da fisiologia
Divisões do sistema nervoso
Sistema 
Nervoso
Sistema 
Nervoso 
Periférico
Aferente
Eferente
Autônomo
Entérico
Simpático
Parassimpático
Somático
Sistema 
Nervoso 
Central
Anatomia do SNA
Gânglio
Simpático e Parassimpático
Neurônios entéricos
Funções do sistema nervoso 
simpático
Tem a propriedade de se ajustar a 
situações de estresse, tais como, 
trauma, medo, hipoglicemia, frio e no 
exercício físico.
Aumento do ritmo cardíaco e pressão 
sanguínea. Mobilizar reservas 
energéticas do organismo e aumentar o 
fluxo para os músculos esqueléticos e 
coração em detrimento dos outros 
órgãos. 
Funções do sistema nervoso 
parasimpático
• Manter a homeostase do 
organismo.
• Dominante em relação ao 
sistema simpático.
• Ativação separada e controlada
Em não-emergências que nos permitem 
"descanso" e "digestão"
Papel do SNC no controle das 
funções autônomas
1 - Informação aferente
Feedback sensorial da víscera
• Queda da pressão arterial
• Redução do estiramento dos 
barorreceptores na aorta
• Redução de impulso para medula
2 - Informação aferente
Impulso eferentes via SNA causam :
• Inibição da ativação parassimpática e 
ativação da simpática.
• Aumento da resistência periférica.
• Aumento da pressão sanguínea. 
Enervação dupla
• A maioria dos órgãos é inervada por ambas as divisões do 
sistema nervoso autônomo.
Enervação simpática única 
• Medula adrenal.
• Rins
• Reflexo pilomotor
• Glândulas do sabor doce.
• Vasos sanguíneos quase que totalmente 
Somático e autônomo
Mielina
Dois neurônios
Sinalização química entre as 
células
Sinalização endócrina
Contato direto
Sinalização sinápticaHormônio
Célula alvo
Célula 
alvo
Célula 
alvo
Junção celular
Célula sinalizadora
Neurônio Neurotransmissor
Sinapse
Medula adrenal
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Receptor nicotínico Receptor adrenérgico
Gânglio
Órgão
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Simpático
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Receptor nicotínico Receptor adrenérgico
Gânglio
Órgão
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Parassimpático
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Receptor nicotínico Receptor muscarínico
Gânglio
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Órgão
efetor
Somático
Receptor nicotínico
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Neurotransmissores
• Mais de 50
H3C
N+
H3C
CH3
O
CH3
O
Classificação
A
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Neurônio colinérgico
Classificação
Ep
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Receptor adrenérgico
Órgão
efetor
Neurônio adrenérgico
Segundo mensageiro
Neurotransmissor
Receptor de membrana
Proteína G
Adenilato ciclase
ATP  cAMP
Ligação à quinase
Fosforilação
Sistema colinérgico
Medula adrenal
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Receptor nicotínico Receptor adrenérgico
Gânglio
Órgão
efetor
Simpático
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Receptor nicotínico Receptor adrenérgico
Gânglio
Órgão
efetor
Parassimpático
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Receptor nicotínico Receptor muscarínico
Gânglio
A
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Órgão
efetor
Somático
Receptor nicotínico
A
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Absorção da colina
Inibidor
Transporte ativo
Colina
colina acetiltransferase
Acetilcolina
hemicolinio
Armazenamento da 
acetilcolina
Transporte ativo
Vesamicol
Liberação da acetilcolina
Chegada do impulso
Canal de cálcio dependente de voltagem
Ligação ao receptor
Muscarínico
Nicotínico
Propagação do impulso
Resposta celular
Degradação da acetilcolina
acetilcolinesterase
Receptor muscarínico
• Receptor acoplado a proteína G
Afinidade
Afinidade
M
Receptor muscarínico
Receptor muscarínico
M1 ou M3
M2
Agonista M1 seletivo
McN-A-343
Oxotremorina
Agonista M3 seletivo
Cevimelina
Síndrome de Sjögren
Se diz Shrogren
Receptor nicotínico
Desenvolvimento de 
agonistas 
colinérgicos
Por que não acetilcolina?
• Se há falta de acetilcolina e uma certa porção do organismo 
por que não usar diretamente a acetilcolina?
Muito fácil sintetizar.
Porque não se usa acetilcolina
• A acetilcolina é facilmente hidrolisada no estômago  impede 
a via oral.
• Esterases plasmática destroem a acetilcolina na corrente 
sanguínea.
• Não existe ação seletiva. A acetilcolina irá ativa todos os 
receptores colinérgicos.
Análogos da acetilcolina
• Mais seletivos
Tipos
Interagem com outros receptores  toxicidade
Acetilcolina, estrutura, REA e 
ligação aos receptores
• 1º Estudar o composto líder e descobrir quais partes da 
molécula são importantes para a atividade e quais não são.
Essencial
Troca por C?
d
Tamanho da molécula
Estender
Não podemos 
trocar por etil
Éster não pode ser
grade
Interação com o receptor
Encontrar a conformação 
bioativa da acetilcolina
Não se liga na conformação 
mais estável
Estabilização no sítio
Criação de análogos rígidos
Estudo não foram conclusivos
Descobriu-se algo sobre a distância C – O e a especificidade
Melhorar a estabilidade à 
hidrólise
Particularmente suscetível à hidrólise
Assistência anquimérica
Melhorar a estabilidade à 
hidrólise
Escudos estéricos
Estabilização eletrônica
Escudos estéricos
• Metacolina
Centro assimétrico
3x mais estável
Interage melhor com o receptor
muscarínico
Exercício
(S)-metacolina (R)-metacolina
Qual a mais ativa?
Estabilização eletrônica
Carbamato
Mesma atividade
bioisóstero
Carbacol
Pouco eletrófilo
Carbacol
Baixa seletividade muscarínica e nicotínica
Glaucoma
Combinação da estratégias
Betanecol
Usado para contrair a 
musculatura lisa do intestino e 
bexiga após cirurgia
Agonistas muscarínicos
Muscarínico Nicotínico
Sem uso clínico
Ach
Carbacol
Metacolina
Hipotonia gastrointestinal e da bexiga
Agonista muscarínicos
Oxotremorina
Cevimelina
Síndrome de Sjögre
Pilocarpina
Glaucoma Muscarina
Sem uso clínico
Glaucoma de ângulo aberto
Causa contração
Agonistas nicotínicos 
ganglionares
Estimulantes Ganglionares
Nicotina Lobelina
Lobelia erinus
Nicotiana tabacum
Estimulantes Ganglionares
Epibatidina
Extremamente potente
Epipedobates tricolor
Estimulantes Ganglionares
Vareniclina
Tratamento contra o tabagismo
Antagonistas 
colinérgicos
muscarínicos
Antagonistas muscarínicos
Bloqueio do receptor se ativação
Efeitos dos Antagonistas 
muscarínicos
• Redução da saliva e secreções gástricas
• Redução da motilidade gástrica
• Relaxamento do musculo liso do TGI e trato urinário
• Dilatação de pupilas
• Efeitos no SNC.
• “Desligar” o TGI e o trato urinário durante cirurgias.
• Exames oftálmicos
• Alívio de úlceras pépticas 
• Tratamento da doença de Parkinson
• Tratamento de envenenamento por anticolinesterase
• Tratamento de enjoos 
Antagonistas mucarínicos
• Primeiros a serem descobertos são de origem natural.
Atropa belladonna
Dilatar as pupilas 
das damas italianas
Tratamento de envenenamento por 
anticolinesterase
Reduzir a atividade do TGI.
Antagonistas mucarínicos
• Primeiros a serem descobertos são de origem natural.
Escopolamina 
Datura stramonium
Contra náuseas e vômito
Enjoo de movimento
Atropina
Comparação com acetilcolina
Se liga de forma similar, mas
não ativa o receptor.
Por quê?
Comparação com acetilcolina
Não acarreta a mesma 
mudança conformacional no 
receptor (encaixe induzido).
Pois é uma molécula mais 
extensa. 
Reações adversarAtravessam a Barreira hematoencefálica
Alucinações e inquietação
Soro da verdade
• Escopolamina
Análogos estruturais da 
atropina
N-butilbrometo de escopolamina
Análogos estruturais da 
atropina
Brometo de Propantelina
Asma – broncodilatador
Oftalmologia 
Ciclopentolato
Tropicamida
Incontinência urinária
Oxibutinina
Tolterodina Menos efeitos 
adversos 
sistêmicos 
Incontinência urinária
Darifenacina
Antagonista M3 seletivo
REA da atropina
Sem perda da atividade
Amprotropina
REA da atropina
Brometo de tridiexetil. Brometo de Propantelina
Antagonistas podem ter grupos de 
grande volume nesta posição
REA da atropina
Necessariamente o grupo ligado ao acetil deve ter ramificação 
Não é antagonista
REA da atropina
Propantelina
Afinidade maior que
a acetilcolina
Interações medicamentosas
relevantes
• Antidiarreicos 
• Outros anticolinérgicos 
• Glucagon (Reduz a motilidade GI)
• KCl (Dano erosivo na mucosa do TGI pela exposição 
prolongada)
Antagonistas 
Colinérgicos
Nicotínicos
Antagonistas nicotínicos
Receptores nicotínicos gangliônicos
Receptores nicotínicos da junção neuromuscular 
Sem interesse terapêutico
Não distingue o SNP SNS 
Bloqueadores neuromusculares
Rota de administração
Bloqueadores nicotínicos 
ganglionares
Hexametônio
Queda muito rápida da pressão arterial
Perda dos reflexos cardiovasculares
Inibição de secreções
Paralisia gastrointestinal e micção .
Somático
Receptor nicotínico
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Curare e Tubocurarina
Chondrodendron tomentosum
Tubocurarina
Isolada em 1935
Tubocurarina
Tubocurarina
Relaxante da musculatura 
abdominal para preparação 
cirúrgica.
Onde está o éster?
Ainda não há consenso quando 
ao mecanismo de ação
Receptor nicotínico
Decametônio
Simplificação da tubocurarina
Primeiramente funciona como agonista  depois 
bloqueia a acetilcolina
Se liga muito fortemente  recuperação demorada
Além de outros efeitos adversos devido a atividade 
inespecífica
Suxametônio
Tornar a molécula menos estável
1 em 2000 pessoas não tem a 
enzima para hidrolisar o 
suxametônio
Pancurônio (R= Me)
Vecurônio (R = H)
Menos efeitos adversos
Agem por 45 minutos 
Atracúrio
Sem efeito cardíaco
Rápida 
degradação no 
plasma
Melhor 
fármaco
Atracúrio
Espaçador
Unidade
bloqueadora
Centros quaternários
Atracúrio
eliminação de Hofmann
pH básico do sangue 7,40
Geladeira
Mivacúrio
Degradação mais rápida que o atracúrio
Interações medicamentos 
relevantes
• Quinina : Aumento do efeito neuromuscular (??)