Beta-lactamicos

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Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Antibióticos beta-lactâmicos 
VISÃO GERAL 
 Pertencem a maior classe de antibióticos e mais 
amplamente prescrita 
 Eles inibem a síntese da parede celular bacteriana 
 Mais de 30 fármacos estão disponíveis atual-
mente, variando quanto a estrutura química e ao 
espectro de ação 
Estrutura básica 
 Anel beta-lactâmico ligado a uma função ácida – 
grupo farmacofárico (região necessária para que 
a substância tenha atividade farmacológica) 
 
Exemplos 
 Penicilinas (associadas a um anel de 5 membros) 
 Cefalosporinas (associadas a um anel de 6 mem-
bros) 
 Monobactâmicos (apenas o anel beta-lactâmico) 
 Carbapenêmicos (anel de 5 membros) 
 Ácido clavulânico (inibe as betalactamases) 
BACTÉRIAS GRAM+ E GRAM- 
 Gram + – tem uma parede celular espessa e rica 
em peptideoglicanos, beta-lactamases podem es-
tar externamente, na sua membrana plasmática 
pode ser observadas proteínas de ligação das pe-
nicilinas 
 Gram - – tem uma estrutura mais requintada, 
tendo uma membrana interna e externa interca-
ladas por peptideooglicanos que formam uma fina 
parede celular, próxima a essa parede pode ser 
observada e beta-lactamases, na membrana ex-
terna podem ser observadas porinas que servem 
como via de efluxo ou entrada de fármacos e li-
popolissacarídeos (LPS) que dão às bactérias ca-
ráter antigênico (importante para induzir uma 
resposta do hospedeiro), a membrana plasmática 
interna ainda possui proteína de ligação das peni-
cilinas 
BIOSSÍNTESE DOS PEPTIDEOGLICANOS 
 Envolve mais de 30 enzimas bacterianas 
 Dividida em 3 estágios 
 Primeiro (intracelular) – síntese de monôme-
ros de peptideoglicanos (N-acetilglicosamina e 
N-acetilmurâmico) 
 Segundo (membrana citoplasmática) – trans-
locação e polimerização dos monômeros de 
peptideoglicanos em polímeros lineares 
 Terceiro (extracelular ou espaço periplasmá-
tico) – finalização das ligações cruzadas dos 
polímeros de peptideoglicanos (transpepti-
dase, enzima finalizadora que é alvo dos beta-
lactâmicos) 
 
 Desestabilização das paredes é potencialmente 
letal às bactérias 
MECANISMO DE AÇÃO DOS BETA-
LACTÂMICOS 
 A parede celular fica frágil sem a formação das 
pontes cruzadas, assim elas não conseguem su-
portar a pressão interna das bactérias, havendo 
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assim o rompimento da bactéria (fármacos bac-
tericidas) 
 Para se multiplicar as bactérias precisam produ-
zir mais parede celular, aí que os beta-lactâmicos 
atuam 
 O beta-lactâmico entra no sítio ativo da trans-
peptidase como se fosse o resíduo terminal D-
Ala-D-Ala e se liga estavelmente a ela através da 
quebra do anel beta-lactâmico, assim a cadeia 
peptídica formadora da parede celular não con-
segue se ligar ao sítio que está bloqueado 
 Quando se trata de bactérias gram- é necessário 
atravessar a membrana externa para exercer 
sua ação 
 O espectro de ação é determinado pelo grau de 
penetração na membrana externa e na parede 
celular para alcançar a transpeptidase (peptide-
oglicanos são hidrofílicos) e pela capacidade de se 
ligar a transpeptidase 
MECANISMO DE RESISTÊNCIA 
Produção de proteína de ligação das pe-
nicilinas alteradas 
 São de alto peso molecular e baixa afinidade ao 
antibiótico 
 Algumas são intrinsecamente resistentes e po-
dem disseminar seus genes por recombinação 
Incapacidade do fármaco entrar no seu 
local de ação 
 O número e tamanho dos poros da membrana 
externa podem ser reduzidos 
 Bombas de efluxo ativo 
Beta-lactamases 
 Enzimas que destroem os beta-lactâmicos 
EFEITOS ADVERSOS COMUNS NA 
TERAPIA 
 Reações de hipersensibilidade – proteínas intera-
gem com o anel beta-lactâmico e acabam gerando 
respostas imunológicas (anafilaxia, urticária, sín-
drome de Steven-Johnson, doença do soro, febre 
medicamentosa, anemia hemolítica autoimune in-
duzida pelo fármaco) 
PENICILINAS 
 Um dos primeiros antibióticos a serem descober-
tos sendo de vasta importância na farmacologia 
e na medicina 
 Estrutura 
 
 O radical R varia o espectro, a sensibilidade a 
ácidos (a natural é degradada por ácido) e 
beta-lactamases e propriedades farmacoci-
néticas 
Aspectos farmacocinéticos 
 São rapidamente absorvidas por via parenteral 
 Devem ser administradas antes das refeições em 
caso de via oral exceto a amoxicilina 
 Ampla distribuição nos fluidos corporais e ósseos 
 Não penetram nas células de mamíferos por se-
rem hidrofílicas, bactérias intracelulares, dessa 
forma também não são atingidas 
 Não penetram facilmente na BHE, exceto em 
caso de meningite, mas concentrações tóxicas no 
cérebro (meningite, por exemplo) pode causar 
convulsões relacionadas aos receptores gabaA 
que podem ser bloqueados 
 Atravessam a barreira placentária e podem ser 
encontradas no leite 
 São eliminadas na forma ativa principalmente na 
urina 
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Interações medicamentosas 
 Heparina ou anticoagulantes orais + penicilina em 
doses altas -> efeitos hemostáticos e alteração 
da coagulação 
 Beta bloqueadores+ penicilina -> aumenta o risco 
de gravidade das reações anafilactoides (bronco-
constrição) 
 Anticoncepcionais orais com estrogênio + penici-
lina -> reduz a ação contraceptiva (o estrogênio 
precisa do ciclo êntero-hepático que pode ser al-
terado com a alteração da microbiota) 
 Deve haver cuidado com fármacos nefrotóxicos, 
pois o medicamento é excretado pelos rins 
 Ácido valproico + piperacilina -> redução da biodis-
ponibilidade do ácido valproico (anticonvulsivante) 
Classificação 
 Naturais e seu derivado fenoximetilpenicilina – 
penicilina G e penicilina V 
 Penicilina resistentes a beta-lactamases – oxaci-
lina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina 
 Penicilinas de amplo espectro 
 Aminopenicilinas – ampicilina, amoxicilina 
 Penicilinas antipseudomonas 
 Carboxipenicilinas – carbenicilina e ticarcilina 
 Ureidopenicilina – piperacilina 
Penicilina natural ou benzilpenicilina 
 Cadeia lateral substituída por um benzil 
 Comercializada em três formas 
 Penicilina G potássica (cristalina) – administra-
ção IV e IM 
 Penicilina G benzatina – administração IM (21 
dias) 
 Penicilina G procaína – administração IM 
 Instáveis em meio ácido – em meio ácido o esque-
leto se rearranja o esqueleto rompendo o anel 
beta-lactâmico, não podendo ser utilizada por via 
oral 
 
 Inativada em meio aquoso, assim as preparações 
aquosas da penicilina só podem acontecer no mo-
mento da administração 
 
 Sofrem a ação das beta-lactamases (o benzil não 
consegue proteger o anel principal) 
 Uso terapêutico 
 Infecções por estreptococos, meningococos, 
enterococos, pneumococos e estafilococos 
não produtores de beta lactamases 
 Infecções por espiroquetas (como o Trepo-
nema pallidum que causa sífilis), bastonetes G+ 
e microrganismos anaeróbios G- não produto-
res de beta-lactamases 
Fenoximetilpenicilina 
 Penicilina V 
 O radical benzil é substituído por um fenoximetil 
 
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 A presença do oxigênio evita o rearranjo em meio 
ácido, o oxigênio age como grupo retirador de elé-
trons, podendo assim ser administrado por via 
oral 
 Tem o espectro de ação inferior ao das Benzil-
penicilina 
 Ambas tem absorção rápida, mas o alimento pode 
interferir na absorção da fenoximetilpenicilina 
 O tempo de meia vida é de 30 min (curto) sendo 
necessário montar estratégia de prolongar a 
permanência no corpo 
 Co-administração de probenecida que reduz a 
secreção tubular 
 Administração em preparações em depósito, 
associação da Benzilpenicilina com a procaína 
ou benzatina formando sais que possuem 
baixa hidrossolubilidade, a administração é em 
veículo oleoso e a liberação no corpo é bem 
lenta 
 Uso terapêutico semelhante as da penicilina G 
Penicilinas resistentes à beta-lactama-
ses 
 Resistentes às penicilinases estafilocóccicas 
 O protótipo foi a meticilina não mais usada,foi 
substituída pela oxacilina 
 Possuem grupos volumosos ligados diretamente à 
carbonila amídica da cadeia lateral, o que causa 
impedimento estérico na interação com as beta-
lactamases (o radical fica mais próximo ao anel 
beta-lactâmico protegendo-os) 
 No Brasil a única representante é a oxacilina 
 Tem importância no uso nas cepas sensíveis a 
meticilina (MSSA), portanto é bom pesquisar a 
cepa para não ser uma resistente a meticilina 
(MRSA) 
 É superior a vancomicina no tratamento de infec-
ções por MSSA (a vancomicina atua nas cepas 
resistentes) 
 É utilizada por via intravenosa, podendo em infec-
ções mais leves ser utilizada medicamentos por 
via oral 
 Guardar a oxacilina para infecções hospitalares 
com cepa MSSA 
 Tem atividade antimicrobiana menos potente con-
tra microrganismos sensíveis a penicilina G 
 Indicação reservada apenas para cepas de S. au-
reus e S. epidermidis sensíveis à meticilinas, não 
é ativa contra cepas de listeria monocytogenes e 
espécies de enterococcus (espectro de ação res-
trito) 
 Quando o antibiograma mostra que a cepa de S. 
aureus é resistente a oxacilina infere-se que é 
resistente a todos os demais beta-lactâmicos, in-
cluindo cefalosporina e carbapenêmicos 
Penicilinas de largo espectro 
AMINOPENICILINAS 
 
 Criados na intenção de aumentar o espectro de 
atuação – aqui várias bactérias G- são atingidas 
 Não se enquadram como grupamentos volumosos 
no radical – atuação limitada contra bactérias 
produtoras de beta-lactamases 
 Estáveis em meio ácido podendo ser utilizada por 
via oral 
 Tem o grupamento amina hidrofílico que facilita a 
penetração nas porinas e assim são medicamen-
tos com mais ação contra bactérias G- 
 A ampicilina, o alimento interfere na absorção, é 
menos absorvida no TGI, tendo assim maior inci-
dência de diarreia (descompensa a microiota) 
 A amoxicilina o alimento não interfere na absor-
ção, é completamente absorvida no TGI e a inci-
dência de diarreia é menor 
 Indicações terapêuticas 
 Infecções das vias respiratórias superiores 
(S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenza) 
 Infecções do trato urinário (geralmente cau-
sadas por E. coli) 
 Meningite (S. pneumoniae, N. meningitidis, L. 
monocytogenes) – o tratamento empírico é a 
combinação de ampicilina, vancomicina e cefa-
losporina de terceira geração 
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 Infecções por salmonela – doenças associa-
das a bacteremia, doenças com focos metas-
táticos e síndrome de febre entérica pode-
se utilizar doses altas de ampicilina 
Penicilinas antipseudomonas 
CARBOXIPENICILINAS 
 Representante é a ticarcilina 
 Apresenta atividade contra pseudomonas e pro-
teus indolpositivos, mas ineficaz contra o S. au-
reus, E. fecalis, Klebisiella e L. monocytogenes 
 Sofrem a ação de beta-lactamases devendo ser 
utilizada junto a inibidores de beta lactamases em 
cepas resistentes 
UREIDOPENICILINAS 
 Representante é a piperaciclina 
 Apresenta um maior espectro antibacteriano 
 Também pode ser utilizada junto com um inibidor 
de betalactamases 
Penicilina com inibidores de beta-lacta-
mases 
 As beta-lactamases são os meios mais comum e 
eficiente da bactérias se protegerem 
 Os inibidores são suicidas, pois possuem um anel 
beta-lactâmico mais suscetível à beta-lactamase 
 Exemplos 
 Ácido clavulônico 
 Sulbactam 
 Tazobactam 
 
 Modificações nas beta-lactamases aumentam a 
resistência 
 
CEFALOSPORINA 
 Fármacos mais estáveis a destruição do anel 
beta-lactâmico do que as penicilinas 
 São ativas contra bactérias G+ e G- 
 Mais resistentes à hidrolise ácida e às beta-lac-
tamases 
 Estrutura com anel A diferente 
 
 Alterações em R1 alteram o espectro bacte-
riano, alterações em R2 alteram a farmaco-
cinética 
Histórico 
 A primeira cefalosporina descoberta foi isolada 
em 1948 de culturas de Cephalosporium acremo-
nium, sendo essa a cefalosporina C 
Propriedades farmacocinéticas 
 Atravessam a barreira placentária 
 São encontradas nos líquidos sinoviais e pericárdio 
 São excretadas principalmente pelos rins 
Interações medicamentosas 
 Agentes bacteriostáticos + cefalosporinas -> re-
duz a ação bactericida 
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 Medicamentos nefrotóxicos ou diuréticos de alça 
+ cefalosporinas -> aumentam o risco de nefro-
toxicidade 
Cefalosporinas semissintéticas 
 Classificadas em função do espectro de atividade 
antibacteriana 
 1ª geração – Cefazolina, cefalotina, cefale-
xina, cefradina, cefadroxila 
 2ª geração – Cefocitina, cefuroxima, cefa-
clor 
 3ª geração – Cefotaxima, ceftriaxona, cef-
tazidima 
 4ª geração – Cefepima 
 5ª geração – cetarolina e ceftobiprole 
 Primeira geração é melhor contra G+ e atividade 
moderada contra G- 
 
 Segunda geração em diante vai aumentando a ati-
vidade contra aeróbios G- 
2ª 
 
3ª 
 
4ª 
 
5ª 
 
 Não apresenta ação contra bactérias intracelula-
res (Chlamyddia, Legionella) e desprovidas de pa-
rede celular (Mycoplasma) 
 
BETA-LACTÂMICOS NÃO CLÁSSICOS 
Carbapenéns 
 Possui um anel beta-lactâmico e um anel de cinco 
membros diferente da penicilina com o espectro 
de ação ampliado 
 Originários de Streptomyces sp -> tienamicnina 
 Exemplos originários de alterações estruturais: 
imipenem, doripenem, ertapenem 
 Características 
 Uso exclusivamente hospitalar (via intrave-
nosa) 
 Amplo espectro (G+, G-, pseudomonas e ana-
erórbios) 
 Resistentes a várias beta-lactamases 
 Não são efetivos contra MRSA, VER, Legio-
nella, K.. pneumoniae, Clostridium difficile são 
resistentes a esses fármacos 
 Penetram nos tecidos e líquidos corporais in-
clusive no LCR 
 A depuração é por via renal e o imipenem é 
inativado por via renal (por isso ele é adminis-
trado com a cilastatina, que inibe a sua enzima 
de inativação) 
 Indicados no tratamento de infecções nosocomi-
ais/hospitalares moderadas a grave, em geral 
polimicrobianas ou por bactérias resistentes a ou-
tros antimicrobianos, é o tratamento de escolha 
infecções por bactérias G- produtores de beta-
lactamases de amplo espectro 
 Ertapenem não é ativo contra a P. aeruginosas e 
Acinetobacter sp. 
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 Não devem ser utilizadas na primeira escolha de 
tratamento empírico de infecções comunitárias 
ou hospitalares para evitar processos de resis-
tência 
 As reações adversas são (principalmente ao imi-
penem) são náuseas, vômitos, diarreias, erupções 
cutâneas e em concentrações altas convulsões 
 
 Interações medicamentosas 
 Diminui a biodisponibilidade de ácido valproico 
 Imipenem e cilastatina devem ser misturados 
isolados de outros fármacos ou aminoglicosí-
deos (risco de inativação) 
Monobactâmicos 
 Representado pelo Aztreonam 
 Espectro de ação restrito a microrganismos G- 
aeróbios 
 Pacientes alérgicos a penicilina toleram o Aztreo-
nam por ser um beta-lactâmico não clássico 
 Resistente a ação de muitas beta-lactamases 
produzidas por G- (exceto pela Klebsiella pneumo-
niae produtora de carbapenemases – KPC0) 
 Não absorvido por VO (exclusivo para hospital) 
 Excreção renal 
 Posologia de 2 g a cada 6-8 horas