Antibióticos Betalactâmicos

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Betalactâmicos 
(Antibióticos que interferem na síntese da parede celular) 
 
 
 
 
O grupo dos antibióticos beta lactâmicos é formado pelas 
penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbonêmicos, 
monobactâmicos dentre outros. A estrutura química característica 
desses compostos é o anel beta lactâmico. O mecanismo de ação 
desses medicamentos se dá mediante a inibição da síntese da parede 
celular das bactérias. 
 
 
A parede celular é uma estrutura que recobre a membrana citoplasmática encontrada apenas nas bactérias, 
sendo responsável pelas funções de proteção, sustentação e manutenção da forma da bactéria. A parede celular 
é uma estrutura fundamental para a manutenção da vida da bactéria, pois o meio interior da bactéria é 
hiperosmolar em relação ao meio exterior, e sem a sua síntese, ocorre a desintegração da célula. Portanto, os 
antimicrobianos que inibem a síntese da parede celular são bactericidas. 
 
A parede celular é constituída de peptidoglicano. A composição e a estrutura da parede celular determinam o 
comportamento da célula bacteriana frente à coloração de Gram. Na parede celular das bactérias gram-positivas 
(coram em roxo) existe apenas uma camada homogênea e espessa de peptidoglicano. Nas bactérias gram-negativas 
(coram em vermelho) a camada de peptidoglicano (folheto interno) é mais delgada e sobre esta existe uma 
camada constituída de lipopolissacarídeos (LPS) e lipoproteínas (folheto externo). No folheto externo existem 
ainda canais proteicos, chamados de porinas, que permitem a passagem de água e pequenas moléculas 
hidrofílicas. Alguns microrganismos possuem ainda uma cápsula envolvendo a parede celular. 
 
Nas bactérias gram-positivas, cerca de 90% da parede celular é composta pelo peptidoglicano, que 
geralmente forma cerca de 20 camadas; o restante da parede é composto basicamente por ácido teicoico. Nas 
bactérias gram-negativas, apenas cerca de 10% da parede corresponde ao peptidoglicano, formando uma 
camada única ou dupla; os demais componentes da parede celular dessas bactérias são as lipoproteínas e 
lipopolissacarídeos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS 
 
As penicilinas e as cefalosporinas são polipeptídios, cuja estrutura química tem um anel betalactâmico. 
Ambos os grupos de antibióticos impedem a síntese da parede celular, interferindo na última etapa da síntese 
do peptidoglicano. Os antibióticos betalactâmicos inibem a atividade da transpeptidase e de outras enzimas chamadas 
de proteínas de ligação da penicilina (PLP). Essas proteínas de ligação da penicilina catalisam as ligações cruzadas das 
unidades poliméricas de glicopeptídios que formam a parede celular. Esses antibióticos exercem ação bactericida, 
mas não são capazes de atuar na parede celular já formada; a condição essencial para ação bactericida destes 
antibióticos é que os microrganismos estejam se multiplicando, quando, então, há necessidade da síntese da parede 
celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os antibióticos 
betalactâmicos são 
antimicrobianos tempo-dependente, isto é, o fator de maior importância para determinar sua eficácia é o período 
de tempo no qual a concentração plasmática fica acima da concentração inibitória mínima para uma dada bactéria. 
Para os antimicrobianos tempo-dependentes, o tempo que a bactéria fica exposta ao agente é mais importante que a 
concentração do antimicrobiano necessária para destruir o microrganismo. 
 
Resistência microbiana aos antibióticos betalactâmico 
 
Três fatores são determinantes na resistência microbiana aos antibióticos betalactâmicos: produção de 
betalactamases, redução da penetração através camada externa da parede celular e dificuldade do antibiótico 
betalactâmico para atingir o sítio de ligação. 
O mecanismo de resistência mais importante é a produção de betalactamases pelas bactérias; essas 
enzimas inativam o antibiótico quebrando o anel betalactâmico. Algumas betalactamases são específicas para as 
penicilinas (penicilinases), algumas para as cefalosporinas (cefalosporinases) e outras são de atuar em ambos os 
grupos de antibióticos. 
As bactérias gram-negativas podem também produzir parede celular com modificação no folheto externo, 
tornando-as menos permeáveis aos antibióticos betalactâmicos. Assim, as proteínas porinas modificadas podem 
impedir a passagem dos antibióticos betalactâmicos; podem também retardar ou reduzir a entrada desses 
antibióticos, tornando-os mais vulneráveis à atuação das betalactamases. 
 
Penicilinas 
 
A descoberta da penicilina se deu por acaso. Em 1928, Alexander Fleming, um pesquisador do Hospital St. 
Mary’s em Londres, observou que, no meio de cultura em que havia semeado estafilococos, ocorreu 
contaminação por um fungo, causando a lise das bactérias ao seu redor. Como o fungo era do gênero 
Penicillium, Fleming chamou esta substância produzida pelo fungo e que tinha nítida ação bactericida sobre vários 
microrganismos patogênicos de penicilina. 
As penicilinas são classificadas em vários grupos devido às modificações na sua molécula e do seu aspectro de 
ação. 
 
Penicilinas naturais 
 
As penicilinas naturais são aquelas obtidas a partir de variedades do fungo Penicillium são denominadas com 
as letras maiúsculas do alfabeto. Assim, têm­se penicilinas K, F, G e X; dentre estas, a mais potente é a penicilina G, 
sendo a única usada terapêutica mente. 
A penicilina G (benzilpenicilina) é inativada pelo pH ácido do estômago, razão pela qual é usada 
exclusivamente por vias parenterais. Apenas 15% do medicamento administrado por via oral chegam na sua forma 
ativa no duodeno, sendo rapidamente absorvidos. 
A penicilina G é utilizada nas formas: cristalina sódica e potássica; procaína e benzatina. A diferença entre 
estas formas está nas suas características farmacocinéticas. Assim, a penicilina G cristalina (sódica e potássica), quando 
administrada por via subcutânea (SC) ou intramuscular (IM), apresenta latência de cerca de 30 min para atingir os 
níveis terapêuticos, e estes se mantêm por 4 a 6 h. A penicilina G procaína, por estas mesmas vias, tem latência de 1 
a 3 h para atingir níveis terapêuticos, que são mantidos por cerca de 12 a 24 h, porém os níveis séricos são mais baixos 
do que aqueles obtidos com a penicilina cristalina. A penicilina G benzatina apresenta latência de 8 h, com níveis 
séricos podendo perdurar por 3 a 30 dias; estes níveis são mais baixos e vão decaindo gradativamente e, na 
dependência do microrganismo, podem ser ineficazes para vencer o processo infeccioso. Devido ao fato de as 
penicilinas G procaína e benzatina permanecerem no organismo animal por tempo prolongado, são chamadas 
de penicilinas de longa duração ou de depósito. 
Apenas a penicilina G cristalina pode ser aplicada por via intravenosa (IV); as demais (procaína e benzatina) só 
devem usadas SC ou IM (de preferência IM profunda, já que a injeção é bastante dolorosa), pois a partir do ponto de 
administração a penicilina G vai sendo lenta e gradativamente liberada para a corrente sanguínea, mantendo os níveis 
terapêuticos por período prolongado. 
As penicilinas se difundem pelo líquido extracelular e se distribuem por vários tecidos, tendo dificuldade de 
atravessar a barreira cérebro-sangue íntegra; não são biotransformadas no organismo, sendo eliminadas pelos rins, 
90% por secreçãotubular e 10% por filtração glomerular. A penicilina G liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 
60%; somente aquela não ligada às proteínas exerce atividade antimicrobiana. 
 
Espectro de ação antimicrobiano 
 
As penicilinas naturais têm curto espectro de ação, atuando principalmente sobre bactérias gram-positivas: 
estreptococos, estafilococosnão produtores de penicilinase, Actinomyces sp., Listeria monocytogenes, Clostridium 
etc. As penicilinas naturais são inativas contra Pseudomonas, a maioria das Enterobacteriaceae e estafilococos 
produtores de penicilinase. 
 
Penicilina V 
 
Também chamada de fenoximetilpenicilina; é uma penicilina obtida por fermentação do Penicillium. 
Tem espectro de ação antimicrobiano semelhante ao das penicilinas naturais; difere destas unicamente pelo fato de 
ser resistente ao pH ácido do estômago, podendo, portanto, ser administrada por via oral. A eliminação é quase 
completa após de 6 h de sua administração. 
 
Penicilinas resistentes às penicilinases 
 
São também chamadas de penicilinas antiestafilocócicas, pois atuam sobre Staphylococcus aureus produtores 
de penicilinase, sendo usadas principalmente para o tratamento ou prevenção da mastite estafilocócica bovina. São 
as isoxazolilpenicilinas, a meticilina e a nafcilina; todas são penicilinas semissintéticas. 
As isoxazolilpenicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina) são estáveis em meio ácido, isto é, 
podem ser administradas por via oral. Estas penicilinas são parcialmente biotransformadas no fígado, sendo a 
eliminação renal, a fração biotransformada, e a íntegra. 
A meticilina não é usada por via oral porque é acidossensível; sofre biotransformação hepática (cerca 
de 20%), sendo 80% eliminados inalterados, por secreção tubular, pelo rim. 
A nafcilina pode ser usada por via oral, mas sua absorção é baixa (10 a 20% da dose), dando-se preferência 
pelo uso parenteral. Cerca de 60% deste antibiótico é biotransformado no fígado, 10% eliminados de forma íntegra 
pela bile e aproximadamente 30% são eliminados pelo rim 
 
Penicilinas de amplo espectro de ação 
 
As penicilinas de amplo espectro de ação são semissintéticas e surgiram na busca de medicamentos cada vez 
mais eficientes, visando atingir a grande maioria dos agentes infeccioso. Todas são sensíveis à penicilinase. Por esse 
motivo, os inibidores das betalactamases (ácido clavulânico, sulbactam) podem ser associados a essas penicilinas, a 
fim de se obter efeito sinérgico nas bactérias produtoras de betalactamases. 
As penicilinas de amplo espectro de ação são as aminopenicilinas e as amidopenicilinas. No primeiro grupo 
encontram-se a ampicilina e suas pró-drogas (hetacilina, metampicilina, pivampicilina, bacampicilina) e a 
amoxicilina. No grupo das amidopenicilinas tem-se o mecilinam. 
A ampicilina é ativa contra cocos gram-positivos e gram-negativos e grande número de gêneros de bacilos 
gram­negativos. A ampicilina é acidoestável, sendo bem absorvida por via oral; podendo também ser administrada 
por vias parenterais. A hetacilina, a metampicilina, a pivampicilina e a bacampicilina são convertidas no organismo 
animal em ampicilina. A ampicilina é eliminada predominantemente sob a forma ativa na urina e na bile. 
A amoxicilina é semelhante à ampicilina quanto à estrutura química e ao espectro de ação. Uma das 
características que a diferencia da ampicilina é a sua absorção mais efetiva no sistema digestório, podendo alcançar 
até 90% da dose administrada. 
No grupo das amidopenicilinas destaca-se o mecilinam, também chamado de andinocilina. Esse antibiótico 
apresenta pequena atividade sobre bactérias gram-positivas, mas atua, em baixas concentrações, sobre várias 
Enterobacteriaceae, não atua sobre Pseudomonas aeruginosa. O mecilinam não é bem absorvido por via oral, sendo 
utilizado por vias parenterais (intravenosa e intramuscular) para obtenção de efeito sistêmico. 
 
Penicilinas antipseudômonas 
 
No grupo das penicilinas antipseudômonas tem-se as carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina) e as 
ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina, piperacilina). 
A carbenicilina é degradada pelo suco gástrico e é pouco absorvida pelo sistema digestório, devendo ser 
administrada por vias parenterais. Por outro lado, a indanilcarbenicilina é acidoestável e bem absorvida pelo sistema 
digestório. São eliminadas rapidamente por secreção tubular; cerca de 95% são eliminados inalterados pela urina. 
A ticarcilina tem características semelhantes às da carbenicilina, porém é duas vezes mais ativa contra 
Pseudomonas aeruginosa. É usada exclusivamente por vias parenterais, sendo indicada em infecções graves causadas 
por bacilos gram-negativos. 
As penicilinas antipseudômonas do grupo das ureidopenicilinas de maior interesse em Medicina Veterinária 
são: azlocilina, mezlocilina e piperacilina. Nenhum desses antibióticos é resistente à inativação por 
betalactamases. Todas essas penicilinas são administradas por vias parenterais para obter-se efeito sistêmico. 
 
Toxicidade e efeitos adversos 
 
 As penicilinas podem ser consideradas como antibióticos muito pouco tóxicos, mesmo em altas doses, uma 
vez que atuam em uma estrutura que não existe nas células dos animais: a parede celular. Entretanto, reações 
alérgicas podem ocorrer, embora sejam muito mais comuns em indivíduos da espécie humana. As reações alérgicas 
podem manifestar-se como reações cutâneas sem nenhuma gravidade, mas podendo chegar até mesmo ao 
choque anafilático. As reações alérgicas são mais frequentes de ocorrer com as penicilinas naturais do que com as 
semissintéticas. 
As reações adversas mais comuns causadas pelas penicilinas são a anemia hemolítica e a trombocitopenia. 
 
 
Cefalosporinas 
 
As cefalosporinas provêm do fungo Cephalosporium acremonium (atualmente Acremonium strictum). 
O mecanismo de ação das cefalosporinas e cefamicinas é semelhante ao das penicilinas, isto é, impedem a 
síntese da parede do microrganismo e, portanto, são antibióticos bactericidas. Como as penicilinas, são 
antimicrobianos tempo-dependentes. 
 
Classificação 
 
As cefalosporinas são classificadas em “gerações”, segundo certas características e a ordem cronológica de 
sua síntese. Atualmente, são quatro as gerações das cefalosporinas. 
De modo geral, as cefalosporinas têm características farmacocinéticas semelhantes àquelas das penicilinas. 
Assim como as penicilinas, as cefalosporinas são antibióticos muito pouco tóxicos, embora a experiência clínica em 
animais seja pequena. 
 
 
Inibidores de betalactamases 
 
 
A produção das enzimas betalactamases pelos microrganismos é a mecanismo mais frequente de resistência 
aos antibióticos betalactâmicos; essas enzimas hidrolisam o anel betalactâmico, inativando o antibiótico. Quando 
essas enzimas atuam nas penicilinas são chamadas de penicilinases e de cefalosporinases quando atuam nas 
cefalosporinas. As betalactamases são produzidas tanto por bactérias gram-positivas, quanto por gram- 
negativas, sendo codificadas por genes cromossônicos ou localizados em plasmídios. 
Os inibidores de lactamases possui a capacidade de inativar a ação ou inibir a produção da enzima e, desta 
forma, quando usados em associação com um antibiótico betalactâmico, este fica preservado da ação deletéria da 
enzima produzida pelo microrganismo resistente. Nesse sentido, os inibidores de betalactamases têm sido 
associados às penicilinas de amplo espectro (ampicilina, amoxicilina), às penicilinas antipseudômonas (ticarcilina, 
piperacilina) e algumas cefalosporinas (cefpirona), visando ampliar o espectro de ação antimicrobiano. 
Os inibidores de lactamases de maior interesse em Medicina Veterinária são: ácido clavulânico, sulbactam e 
tazobactam. 
Ácido clavulânico. 
Possui um anel betalactâmico, porém tem atividade antimicrobiana desprezível. Por outro lado, tem sido 
observado efeito sinérgico do ácido clavulânico quando associado com as penicilinas sensíveis às 
betalactamases, como ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, bem como com a cefalosporina cefpiroma. Uma das 
associações mais usadas é 1 parte de ácido clavulânico para 2 partes deamoxicilina. 
O ácido clavulânico é bem absorvido por via oral e suas propriedades farmacocinéticas são similares às da 
amoxicilina. 
Sulbactam e tazobactam 
 Apresentam características, em geral, semelhantes às do ácido clavulânico. O sulbactam é pouco absorvido 
quando administrado por via oral, porém uma ligação do sulbactam com ampicilina permitiu a obtenção de um 
produto que é bem absorvido por via oral, liberando os dois antibióticos betalactâmicos na parede intestinal; essa 
associação é recomendada por causa da semelhança de suas características farmacocinéticas. 
O tazobactam tem sido associado à piperacilina na proporção 1:8, visando ampliar o espectro de ação dessa 
penicilina antipseudômonas. 
 
Carbapenemas 
 
As carbapenemas apresentam ampla atividade contra uma grande variedade de bactérias gram- positivas e 
gram-negativas e também sobre várias betalactamases. Os principais representantes desse grupo são: imipeném, 
meropeném e ertapeném. 
O Imipeném não é antimicrobiano de primeira escolha, sendo indicado apenas em infecções graves em 
Medicina Veterinária. 
O imipeném é biotransformado pelas células dos túbulos renais (enzimas da borda em escova), formando 
um metabólito tóxico. Para evitar a formação desse metabólito tóxico se associa o imipeném com a cilastatina 
(Tienam®); essa substância inibe a enzima responsável pela formação desse metabólito. A associação imipeném com 
a cilastatina, na proporção 1:1, resulta no bloqueio da biotransformação renal do antibiótico, permitindo que 
atinja níveis elevados na urina, sem a nefrotoxicidade. 
O Meropeném e ertapeném são membros mais novos do grupo das carbapenemas, os quais não promovem 
a formação do metabólito tóxico; não havendo a necessidade de associação com a cilastatina. 
 
Monobactâmicos 
Os antibióticos monobactâmicos apresentam apenas o anel betalactâmico. Fazem parte desse grupo 
aztreonam, tigemonam, entre outros. O aztreonam, primeiro representante desse grupo introduzido em 
terapêutica, não é absorvido quando administrado por via oral, sendo empregado IV ou IM. 
Seu espectro de ação é curto, sendo ativo contra microrganismos gram­negativos; não tem ação contra os 
germes gram­positivos e anaeróbicos; e apresenta alta resistência às betalactamases.