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Farmacologia Aplicada à Fisioterapia Material Teórico Responsável pelo Conteúdo: Prof.ª Dr.ª Roberta Tancredi Francesco dos Santos Revisão Textual: Prof. Me. Luciano Vieira Francisco Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório • Patologias e Farmacologia do Sistema Nervoso Central; • Farmacologia do Sistema Nervoso Parassimpático; • Farmacologia do Sistema Simpático; • Farmacologia da Junção Neuromuscular (JNM); • Farmacologia do Sistema Respiratório. • Estudar as doenças que afetam os Sistema nervoso e a junção neuromuscular e relacionar o mecanismo de ação dos fármacos do Sistema Nervoso Central (SNC) e periférico, bem como a Junção Neuromuscular (JNM) e a farmacologia do sistema respiratório. OBJETIVOS DE APRENDIZADO Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório Orientações de estudo Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem aproveitado e haja maior aplicabilidade na sua formação acadêmica e atuação profissional, siga algumas recomendações básicas: Assim: Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e horário fixos como seu “momento do estudo”; Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar; lembre-se de que uma alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo; No material de cada Unidade, há leituras indicadas e, entre elas, artigos científicos, livros, vídeos e sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você tam- bém encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão sua interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados; Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discus- são, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e de aprendizagem. Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte Mantenha o foco! Evite se distrair com as redes sociais. Mantenha o foco! Evite se distrair com as redes sociais. Determine um horário fixo para estudar. Aproveite as indicações de Material Complementar. Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar; lembre-se de que uma Não se esqueça de se alimentar e de se manter hidratado. Aproveite as Conserve seu material e local de estudos sempre organizados. Procure manter contato com seus colegas e tutores para trocar ideias! Isso amplia a aprendizagem. Seja original! Nunca plagie trabalhos. UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório Patologias e Farmacologia do Sistema Nervoso Central As substâncias que atuam no sistema nervoso estão presentes em vesículas nos neurônios e são chamadas de neurotransmissores. As suas funções são interferir nos sinais químicos subjacentes à função cerebral. Alguns neurotransmissores são considerados “excitatórios”. Provocam a defla- gração de uma potencial ação no neurônio-alvo. Outros são considerados “inibi- tórios”, pois dificultam a deflagração de alguma ação potencial no neurônio-alvo. Por exemplo: o glutamato é o principal transmissor excitatório do sistema nervoso central enquanto o Gaba – abreviação do inglês Gamma-AminoButyric Acid – é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro dos vertebrados adultos. A glicina é outro exemplo, é o principal neurotransmissor inibitório da medula espinhal. Contudo, “excitatório” e “inibitório” não são realmente dois compartimentos no qual podemos separar os neurotransmissores. Ao invés disso, um mesmo neuro- transmissor pode, às vezes, possuir um efeito excitatório ou inibitório, dependendo do contexto. Como isso pode ocorrer? Ao que parece, não existe somente um tipo de receptor para cada neurotrans- missor. Em vez disso, um determinado neurotransmissor pode, usualmente, ligar-se e ativar múltiplos receptores proteicos diferentes. Se o efeito de um certo neuro- transmissor será excitatório ou inibitório em determinada sinapse, dependerá de quais de seus receptores estão presentes na célula-alvo – pós-sináptica. Os neurotransmissores do sistema nervoso autônomo são a acetilcolina (ACh) e Noradrenalina (NE) e os seus receptores são os receptores Nicotínicos (N) e os receptores Muscarínicos (M) presentes no sistema parassimpático – transmissão colinérgica – e os receptores alfa (α) e beta (β) no sistema simpático – transmissão adrenérgica. Outro grupo de receptores são os receptores Gaba. O receptor GabaA é um dos dois canais iônicos ativado por ligante, responsável por mediar os efeitos do ácido gama-aminobutírico (Gaba), o principal neurotrans- missor inibidor no cérebro. As patologias do sistema nervoso central envolvem a diminuição ou o aumento excessivo desses neurotransmissores na fenda sináptica. A primeira patologia que abordaremos é a ansiedade humana. É difícil distinguir entre os estados “patológicos” e “normais” de ansiedade. São prescritos medica- mentos com bastante frequência, pela interferência da ansiedade em atividades normais. As condições clínicas relacionadas à ansiedade são ansiedade fóbica e distúrbio do pânico. 8 9 Sobre as alterações fisiológicas no sistema nervoso central durante a ansiedade patológica, assista ao vídeo intitulado: O que é ansiedade patológica? https://youtu.be/kcM8fZxx1L4 Ex pl or Tratamento com o Uso de Hipnóticos e Sedativos Os fármacos ansiolíticos e hipnóticos são agentes farmacológicos que atuam so- bre a neurotransmissão Gabaérgica que afetam o metabolismo do Gaba ou a ati- vidade de seu receptor. Os agentes farmacológicos que afetam a neurotransmissão Gabaérgica atuam, em sua maioria, sobre o receptor GabaA ionotrópico. Os agentes terapêuticos que ativam os receptores GabaA são utilizados para sedação, ansiólise, hipnose, neuroproteção após acidente vascular cerebral ou traumatismo crânioence- fálico e controle da epilepsia. Figura 1 – Receptor GabaA Fonte: Wikimedia Commons Os agentes terapêuticos que ativam os receptores GabaA são utilizados para sedação, ansiólise, hipnose, neuroproteção após acidente vascular cerebral ou trau- matismo crânioencefálico e controle da epilepsia. Os principais grupos de fármacos são os benzodiazepínicos. Esse é o grupo mais importante, usado como agente ansiolítico e hipnótico. Atua de modo seletivo aos receptores Gaba, e o seu mecanismo é potencializar a resposta ao Gaba, facilitando a abertura dos canais cloreto e, dessa forma, aumentando as sinapses inibitórias. Os principais efeitos dos benzodiazepínicos são as reduções da ansiedade e agressão, sedação e indução do sono, redução do tônus muscular e da coordenação, efeito anti- convulsivante e amnésia anterógrada. 9 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório Os benzodiazepínicos produzem dependência e isto é um problema importante. A interrupção do tratamento benzodiazepínico em seres humanos, após semanas ou meses, causa aumento dos sintomas de ansiedade, juntamente com tremor e tonteira. Podemos citar alguns exemplos de benzodiazepínicos: diazepan, flurazepam, me- dazepam, pinazepam, clotiazepam entre outros. Outro grupo seriam os barbitúricos, onde reduzem também a excitabilidade neu- ronal basicamente ao aumentar a inibição mediada pelo Gaba através também dos receptores GabaA. A transmissão Gabaérgica intensificada pelos barbitúricos cau- sam sedação, amnésia e perda da consciência. Os barbitúricos anestésicos tiopental, pentobarbital e metoexital atuam como agonistas nos receptores GabaA e também aumentam as respostas dos receptores ao Gaba. Os barbitúricos anticonvulsivantes, tal como o fenobarbital, produzem agonismo menos direto sobre os receptores GabaA nativos. Existe o risco de overdose com o uso de barbitúricos, podendo provocarhipnose profunda ou coma, depressão respiratória e morte se não for instituída uma terapia de suporte. Os barbitúricos afetam não apenas os receptores GABAA, mas também aqueles envolvidos na neurotransmissão excitatória. Nesse sentido outro distúrbio do SNC é a convulsão. A convulsão é a contratura involuntária da musculatura, que provoca movimentos desordenados. Geralmente é acompanhada pela perda da consciência. As convulsões acontecem quando há excitação da camada externa do cérebro. Causas: hemorragia; intoxicação por pro- dutos químicos; falta de oxigenação no cérebro; efeitos colaterais provocados por medicamentos; doenças como epilepsia, tétano, meningite e tumores cerebrais. As convulsões que começam focalmente – convulsões parciais – são clinicamente distintas daquelas que começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios – convulsões generalizadas. Entretanto, todas as convulsões compartilham a carac- terística comum de descarga sincrônica anormal. Os barbitúricos, então, diminuem a ativação do receptor Ampa pelo glutamato, reduzindo, assim, tanto a despolarização da membrana quanto a excitabilidade neu- ronal. O seu uso está agora confinado ao tratamento da epilepsia. O último grupo de fármacos hipnóticos e sedativos que abordaremos é a buspi- rona. Essa é uma substância agonista parcial dos receptores 5-HT1A usado para tratar vários distúrbios de ansiedade. Contudo, a buspirona demora dias ou semanas para produzir os seus efeitos em seres humanos, sugerindo um mecanismo de ação indireto mais complexo. A buspi- rona é ineficaz no controle dos ataques de pânico. A buspirona, ipsapirona e gepiro- na têm efeitos colaterais bem diferentes dos benzodiazepínicos. Não causam sedação ou falta de coordenação motora, além de não terem sido relatados efeitos da retirada. 10 11 Seus principais efeitos colaterais são náusea, tonteira, cefaleia e agitação, que geralmente parecem ser bem menos incômodos do que os efeitos colaterais dos benzodiazepínicos. Continuando com as doenças relacionadas com o SNC, os transtornos do humor, conhecidos também como distúrbios afetivos caracterizam-se por alterações de hu- mor – depressão ou mania. A depressão constitui a manifestação mais comum, podendo variar de forma discreta, até depressão grave – algumas vezes denominada depressão psicótica. A transmissão serotoninérgica é modulada por uma ampla gama de agentes cujos alvos de ação consistem no armazenamento, na degradação e captação de neuro- transmissores e receptores de neurotransmissores. Como a serotonina está envolvida em diversos processos fisiológicos, tanto centrais quanto periféricos, os agentes que alteram o tônus serotoninérgico possuem ações diversas sobre o cérebro – humor, sono, enxaqueca. Os pacientes bipolares passam períodos significativos de sua vida em estado deprimido e a taxa de mortalidade do transtorno decorre, primariamente, dos im- pulsos suicidas. Tratamento com o Uso de Antidepressivos Os fármacos antidepressivos são classificados nas seguintes categorias: • Inibidores da Captação de Monoaminas: antidepressivos tricíclicos (TCA), por exemplo: imipramina e amitriptilina. Os antidepressivos tricíclicos são um grupo importante de antidepressivos de uso clínico. Contudo, estão longe do ideal na prática e são necessárias substâncias que ajam mais rápida e con- fiavelmente e produzam poucos efeitos colaterais, o que levou à introdução de novos antidepressivos; • Inibidores seletivos da captação de 5-HT – serotonina (SSRI), por exem- plo: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina. Existem outros inibi- dores que não se relacionam quimicamente aos TCA, mas são farmacologica- mente semelhantes, por exemplo: maprotilina, reboxetina; • Inibidores da Monoamino Oxidase (MAO, Maoi), por exemplo: fenelzina, tranilcipromina, não seletivos em relação aos subtipos A e B da MAO moclo- bemida, que é seletivo. Aprofunde os seus conhecimentos sobre tratamentos com o uso de hipnóticos e sedativos com a leitura do artigo intitulado Psicofarmacologia de antidepressivos, disponível em: http://bit.ly/2pFX3LY Ex pl or 11 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sinápti- co é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente Norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção Dopamina (DA). Aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias as de NE. Figura 2 – Exemplos de fármacos antidepressivos, inibidores seletivos de serotonina (5HT) Fonte: SUMAN, 2018 Tratamento com o Uso de Anestésicos Em relação aos anestésicos, muitos fármacos, incluindo o etanol e a morfina, podem produzir um estado de insensibilidade e esquecimento para a dor, mas não são usados como anestésicos. Para um fármaco ser útil como anestésico, deve ser prontamente controlável, de modo que a indução e a recuperação sejam rápidas, permitindo que a anestesia seja ajustada quando necessário durante o curso da operação. Os anestésicos, mesmo em baixas concentrações, causam amnésia de curta dura- ção. É provável que a interferência com a função do hipocampo produza este efeito, para isto se reconhece que o hipocampo está envolvido na memória de curto tempo e que certas sinapses do hipocampo são susceptíveis à inibição pelos anestésicos. Os estágios dos anestésicos estão descritos a seguir. • Estágios da anestesia geral: • Estágio I: analgesia, amnésia e euforia; • Estágio II: excitação, delirium e comportamento agressivo; 12 13 • Estágio III: anestesia cirúrgica, inconsciente, respiração regular e diminuição dos movimentos oculares; • Estágio IV: depressão bulbar, parada respiratória, depressão/parada cardía- ca e ausência de movimentos oculares. Quando a concentração anestésica é aumentada, são afetadas todas as funções cerebrais, incluindo o controle motor e as atividades reflexas, regulação da respi- ração e autônoma. Portanto, não é possível identificar um «local alvo» crítico no cérebro responsável por todos os fenômenos da anestesia. Os anestésicos locais utilizados na dosagem adequada inibem de forma reversível a condução nervosa no organismo. Concretamente atuam bloqueando o início da despolarização e da propagação da mudança do potencial de membrana. A teoria atualmente mais aceita é de que os anestésicos atuam em receptores específicos presentes na própria membrana, no interior dos canais de sódio. Então, quando o anestésico local entra em contato com o receptor, obstruem a passagem nesse canal dos íons sódio em direção ao interior da célula. Assim, evita-se a despolarização, ou seja, a passagem do impulso nervoso. Os anestésicos acabam competindo também com os íons cálcio que têm a função de aumentar a permeabilidade da célula e faci- litar a despolarização. Fechamento dos canais sódio para elucidar o mecanismo de ação dos anestésicos locais: http://bit.ly/2C9yvNQEx pl or Fa rmacologia do Sistema Nervoso Parassimpático Em um estudo das ações farmacológicas da Acetilcolina (ACh), realizado em 1914, Dale distinguiu dois tipos de atividades que designou como muscarínicas e nicotínicas. Sistema Colinérgico: Revisitando Receptores, Regulação e a Relação com a Doença de Alzheimer, Esquizofrenia, Epilepsia e Tabagismo – http://bit.ly/2CehzpHEx pl or Como vimos, no sistema parassimpático existem duas classes principais de re- ceptores colinérgicos — nicotínicos e muscarínicos. 13 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório Figura 3 – Representação dos receptores de Acetilcolina (ACh) Fonte: RODRIGUES, et. al; 2016 Apesar das numerosas ações fisiológicas importantes da ACh, as aplicações te- rapêuticas atuais dos fármacos colinérgicos e anticolinérgicos são limitadas devido à dificuldade inerente em efetuar uma intervenção farmacológica específica sem provocar efeitos adversos. Todavia, os agentes parassimpatomiméticoscujos medicamentos com ativida- des colinomiméticas – agonistas colinérgicos – e anticolinérgicas – antagonistas colinérgicos – apresentam aplicação clínica disseminada em virtude de seus efeitos sobre o cérebro – particularmente sobre a cognição e o comportamento –, a junção neuromuscular, o coração, os olhos, pulmões e tratos geniturinário e gastrintestinal. Além disso, existem, atualmente, fármacos mais efetivos para o SNC que aumen- tam a transmissão colinérgica endógena através da inibição da ação da acetilcolines- terase, a enzima que hidrolisa a ACh. As funções relativas dos mAChR e nAChR no cérebro e na medula espinhal ainda não estão totalmente elucidadas. Fármacos Parassimpatomiméticos - Resumo - Farmacologia – https://youtu.be/TzcqZoSmpPU Antimuscarínicos (Parassimpatolíticos) - Resumo - Farmacologia – https://youtu.be/bAyOhyRkrQ4E xp lo r 14 15 Farmacologia do Sistema Simpático A farmacologia adrenérgica envolve o estudo de agentes que atuam nos re- ceptores dos tipos alfa e beta, que se encontram em diferentes tecidos inervados pela transmissão simpática. Sobre essa transmissão, as vias são mediadas pelas catecolaminas endógenas — a Noradrenalina (NA), a adrenalina. Esses neurotrans- missores modulam numerosas funções vitais, incluindo a frequência e a força da contração cardíaca, resistência – constrição e dilatação – dos vasos sanguíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e degradação da gordura. As drogas mais importantes na categoria das aminas simpaticomiméticas são: • Ação direta: ligam-se aos receptores adrenérgicos e mimetizam os efeitos das catecolaminas noradrenalina e adrenalina; • Ação indireta: aumentam a concentração de catecolaminas endógenas na fenda sináptica – antidepressivos tricíclicos, tiramina, anfetaminas, inibidores da MAO; • Ação mista: tem ação direta e indireta – efedrina de ação indireta e são a tiramina, anfetamina e efedrina, que estão todas relacionadas estruturalmente com a NA que imitam a ação da NA atuando como agonistas. Os inibidores da MAO – monoaminioxidase – potencializam fortemente os seus efeitos ao impedir a degradação do transmissor deslocado das vesículas no interior das terminações. Os Imao podem provocar como efeitos adversos hipotensão postural (pelo blo- queio da transmissão simpática) estimulação do SNC (tremor, excitação, insônia e convulsão), ganho de peso (aumento do apetite), ação anticolinérgica e rara hepa- totoxicidade (associada ao uso de fenelzina). O tratamento com os Imao está sujeito a interações farmacológicas e alimentares significativas. A associação de Imao com antidepressivos tricíclicos causa episódios de hipertensão, excitação e hiperatividade. A interação entre Imao e aminas simpa- ticomiméticas de ação indireta, como a anfetamina resulta em hipertensão grave. A ingestão de alimentos ricos em tiramina – queijos, vinhos, laticínios – em indi- víduo fazendo uso de Imao provoca um quadro conhecido como “reação do queijo”. A tiramina é degradada pela monoamina oxidase no intestino e no fígado, quando a atividade dessa enzima se encontra inibida os níveis de tiramina aumentam cau- sando efeitos simpaticomiméticos, como elevação acentuada da pressão arterial, cefaleia pulsátil severa e hemorragia intracraniana. Dessa forma, esses alimentos devem ser evitados em pacientes hipertensos. Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo Adrenérgico – http://bit.ly/2WIeV4M Ex pl or 15 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório Farmacologia da Junção Neuromuscular (JNM) Uma junção neuromuscular – ou junção mioneural – é a junção entre a parte terminal de um axónio motor com uma placa motora – ou sinapse neuromuscular –, que é a região da membrana plasmática de uma fibra muscular – o sarcolema – onde se dá o encontro entre o nervo e o músculo permitindo desencadear a con- tração muscular. Figura 4 – Junção neuromuscular Fonte: Wikimedia Commons Na farmacologia os relaxantes musculares são classificados como: • Os relaxantes de ação central que tem ação seletiva no SNC e são usados princi- palmente para o alívio de espasmos musculares dolorosos ou a espasticidade que ocorre em distúrbios músculo esqueléticos ou neuromusculares. O mecanismo de ação dessas drogas não é completamente compreendido, porém, acredita-se que a sua atividade depressora do SNC deva contribuir para os efeitos relaxantes musculares; • Bloqueadores neuromusculares: atuam diretamente na junção neuromuscular e são usados como auxiliares na anestesia geral. Vale ressaltar que a maioria dos relaxantes musculares comerciais não estão disponíveis isoladamente, mas sim associados com analgésicos como o paraceta- mol e anti-inflamatórios não esteroidais, visando além do controle da espasticidade muscular, assim como o alívio da dor. Alguns usos clínicos dos relaxantes musculares de ação central são: Espasmos musculares associados com dor aguda e de etiologia musculoesquelética, tais como nas lombalgias, torcicolos, periartrite escapuloumeral, cervicobraquialgias; • Fibromialgia; • Dor crônica não oncológica; • Esclerose múltipla; • Mielopatia crônica; 16 17 • Doenças degenerativas da medula espinhal; • Acidentes cerebrovasculares; • Paralisia cerebral; • Soluço intratável. Os bloqueadores musculares interrompem a transmissão dos impulsos nervo- sos na junção neuromuscular esquelética, causando uma paralisia dos músculos esqueléticos afetados. Isto é conseguido quer pela atuação pré-sináptica através da inibição da síntese ou liberação de Acetilcolina (ACh), ou agindo pós-sinapticamen- te no receptor de acetilcolina. Embora existam drogas que atuam pré-sinapticamente – tais como o hemicolí- niio, a toxina botulínica e tetrodotoxina – os bloqueadores neuromusculares clinica- mente relevante atuam pós-sinapticamente. Os principais bloqueadores neuromus- culares utilizados no Brasil para os procedimentos cirúrgicos eletivos são rocurônio, atracúrio e cisatracúrio. Clinicamente, o bloqueio neuromuscular é usado como um adjuvante à anestesia para induzir paralisia muscular, de modo que a cirurgia, especialmente intra-abdo- minal e intraoperatório de cirurgias torácicas, possam ser realizadas com menos complicações. Como o bloqueio neuromuscular pode paralisar os músculos neces- sários para a respiração, dispositivos de ventilação mecânica devem estar sempre disponíveis para manter a respiração adequada. Como os pacientes ainda sentem dor mesmo após o bloqueio de condução ter sido feito, anestésicos gerais e/ou analgésicos devem ser administrados. Embora a farmacologia colinérgica seja uma área relativamente estabelecida, com diversos agentes seletivos disponíveis, a especificidade de ação dos vários agentes para os receptores continua aprimorada. Farmacologia do Sistema Respiratório O aparelho respiratório é de suma importância para trocas gasosas e garante a entrada de oxigênio, bem como a eliminação de gás carbônico, garantindo a home- ostase metabólico do nosso organismo. Porém, esse sistema está sujeito a alterações anatômicas e funcionais, que va- riam de amplitude e podem acometer bebês, crianças, jovens, adultos e idosos. Vários fatores podem afetar a função pulmonar, sendo, frequentemente, agra- vantes do processo de alergias, envelhecimento, tais fatores como o tabagismo, a poluição ambiental, exposição profissional, doenças pregressas pulmonares ou não, diferenças socioeconômicas, constitucionais e raciais. 17 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório A frequente associação com outras enfermidades, principalmente as de caráter crônico-degenerativas, faz com que os idosos apresentem maior comprometimento da função pulmonar. Observe a Figura a seguir para relembrar o sistema respiratório e vamos agora nos aprofundar nas patologias mais frequentes que surgem neste sistema. Figura 5 – Esquema mostra as vias aéreas do sistema respiratório superior e inferiorFonte: Adaptada de Wikimedia Commons Distúrbios da Função Respiratória A asma brônquica e tosse constituem dois dos principais distúrbios do sistema respiratório. Outros menos suscetíveis ao tratamento incluem a bronquite crônica, com consequente doença obstrutiva crônica das vias aéreas, e a síndrome de an- gústia respiratória do adulto. A asma pode ser crônica ou aguda. Na asma crônica, o indivíduo sofre ataques intermitentes de dispneia – distúrbio da respiração –, sibilos e tosse, em que a dispneia consiste em dificuldade de expirar o ar. Observe que o termo reversível quando aplicado à asma crônica, precisa ser qualificado, visto que apenas o ataque agudo de dispneia é reversível – a alteração patológica subjacente pode não ser reversível e, na verdade, pode progredir. A asma grave aguda – conhecida também como estado de mal asmático – não é facilmente revertida. Pode ser fatal e exige tratamento imediato e enérgico. Pode ser necessária a hospitalização do paciente. 18 19 Na atualidade, sabe-se que os aspectos característicos na maioria dos casos de asma consistem em: alterações inflamatórias das vias aéreas associadas à hiper- -reatividade brônquica. Na asma alérgica, essas alterações estão relacionadas à sensibilização prévia e surgem após a sua ocorrência. O termo hiper-reatividade – ou hiper-responsivi- dade – brônquica refere-se à sensibilidade anormal a ampla variedade de estímulos, tais como substâncias químicas irritantes, ar frio, substâncias estimulantes etc., que podem todos resultar em broncoconstrição. via aérea normal via aérea asmática durante uma crise Fi gura 6 – Fisiopatologia da asma Fonte: Adaptada de Getty Images Os estímulos que causam os verdadeiros ataques de asma são numerosos e va- riados e incluem alérgenos – em indivíduos sensibilizados –, exercício – em que o estímulo pode consistir em ar frio –, infecções respiratórias e poluentes atmosféri- cos, tal como dióxido de enxofre. Os dois aspectos característicos da asma são: • Alterações inflamatórias subjacentes das vias aéreas; • Hiper-responsividade brônquica subjacente, isto é, sensibilidade anormal a estímulos. O desenvolvimento da asma alérgica envolve a exposição de indivíduos geneti- camente sensíveis a alérgenos, que causam ativação dos linfócitos Th2, os quais, por sua vez, produzem citocinas que promovem a diferenciação e ativação dos eosinófilos e a produção e liberação de IgE, a expressão de receptores de IgE sobre os mastócitos e os eosinófilos. Em muitos indivíduos, a crise asmática consiste em duas fases, sendo a etapa imediata após a exposição ao agente desencadeante, que consiste, principalmente, em broncoespasmo e a fase tardia, que consiste em um tipo especial de inflama- ção nos bronquíolos, caracterizada por vasodilatação, edema, secreção de muco e bronco espasmo causados por mediadores inflamatórios liberados pelos eosinófilos e por outras células. 19 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório As células Th2 ativadas que liberam citocinas desempenham um importante papel. Os mediadores importantes incluem leucotrienos C4 e D4, várias quimiotaxinas e qui- miocinas – em ambas as fases – e proteínas dos eosinófilos que causam lesão tecidual – fase tardia. Na asma grave aguda – estado de mal asmático –, a obstrução das vias aéreas pode ser fatal. Fármacos antiasmáticos: broncodilatadores. Ex pl or Existem duas categorias de substâncias antiasmáticas: os broncodilatadores e os agentes anti-inflamatórios. Os broncodilatadores mostram-se eficazes para reverter o broncoespasmo da fase imediata; já os agentes anti-inflamatórios são eficazes na inibição ou preven- ção dos componentes inflamatórios de ambas as fases. Entretanto, é importante assinalar que essas duas categorias não se excluem mutuamente: assim, algumas substâncias classificadas como broncodilatadores também podem exercer algum efeito sobre as células inflamatórias. A primeira envolve apenas o uso de um agonista β de ação curta salbutamol e terbutalina. Por serem antagonistas fisiológicos, relaxam o músculo brônquico, independentemente dos espasmógenos envolvidos. Além disso, inibem a liberação de mediadores dos mastócitos, bem como a liberação de um dos principais media- dores da inflamação pelos monócitos – o TNF-α. Igualmente, podem aumentar a eliminação de muco através de uma ação sobre os cílios. Em geral, esses fármacos são administrados por inalação de aerossol, pó ou so- lução nebulizada. Todavia, alguns podem ser administrados por via oral ou por inje- ção. Utiliza-se um inalador dosimetrado para as preparações na forma de aerossóis. Quando os pacientes – por exemplo, crianças, indivíduos idosos – têm problemas com o uso desses inaladores, pode-se utilizar, em seu lugar, um “espaçador”. Esses fármacos são administrados por via inalatória, o efeito máximo ocorre dentro de 30 minutos, com duração de ação de 4 a 6 horas. Em geral, são utiliza- dos “quando necessário”, para controlar os sintomas. Outros agentes de ação prolongada incluem o salmeterol formoterol, fenoterol, pirbuterol e reprotelol. Esses fármacos também são administrados por via inalató- ria, com duração de ação de 12 horas. Não são utilizados “quando necessário”, po- rém, administrados de modo regular, duas vezes ao dia, tal como terapia adjuvante em pacientes cuja asma é inadequadamente controlada pelos glicocorticoides. Outra classe de broncodilatadores são as xantinas. Existem três metilxantinas de ocorrência natural farmacologicamente ativas: a teofilina, teobromina e cafeína. 20 21 A teofilina é uma substância de segunda linha, cujo mecanismo de ação é incer- to; todavia, pode atuar ao inibir a fosfodiesterase do GMP ou cAMP. É administra- da por via intravenosa – por infusão lenta – para o estado de mal asmático, ou por via oral – na forma de preparação de liberação prolongada. A teofilina apresenta interações com outros fármacos que são importantes, al- guns – por exemplo, antibióticos – aumentam a sua meia-vida, enquanto outros – por exemplo, agentes antiepilépticos – a reduzem. Já os antagonistas dos receptores muscarínicos – por exemplo, brometo de ipratró- pio – também são substâncias de segunda linha. O brometo de ipratrópio inibe o bron- coespasmo mediado pela acetilcolina, liga-se a todos os subtipos de receptores muscarí- nicos (M1 a M3) e é administrado por inalação na forma de aerossol. Ocorrem poucos efeitos indesejáveis, que incluem principalmente cefaleia e distúrbios gastrintestinais. Glicocorticoides Reduzem o componente inflamatório na asma crônica e salvam a vida do indiví- duo com estado e mal asmático – asma aguda grave. Não são eficazes no tratamento da resposta imediata ao agente desencadeante. O mecanismo de ação envolve uma redução na formação de citocinas, particular- mente aquelas produzidas pelos linfócitos, diminuição da ativação dos eosinófilos e outras células inflamatórias e formação diminuída de prostaglandinas e, possivel- mente, do fator de ativação das plaquetas e dos leucotrienos C4 e D4. São administrados por inalação – por exemplo, beclometasona. Os efeitos sis- têmicos indesejáveis são raros. Pode ocorrer candidíase oral e problemas vocais. Na asma em deterioração, administra-se também um glicocorticoide por via oral, por exemplo, a prednisolona ou a hidrocortiisona intravenosa. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é o nome dado a uma síndro- me caracterizada por bronquite crônica e enfisema. A bronquite crônica consiste em inflamação dos brônquios e bronquíolos, sendo o processo inflamatório semelhante à inflamação em outros tecidos, porém, dife- rente daquele observado nos bronquíolos de pacientes com asma. Pode ser causada pela poluição do ar, porém, está mais frequentemente associa- da ao fumo de cigarros. Os sintomas consistem em tosse nos estágios iniciais e, nos estágios mais avançados, em tosse produtiva, sibilos e dispneiadevido à limitação do fluxo de ar. 21 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório O enfisema refere-se à distensão e lesão do tecido pulmonar além dos bronquío- los respiratórios; ocorre dentro de vários anos após o início da tosse. A limitação do fluxo de ar é parcialmente reversível nos estágios iniciais. O tratamento farmacoló- gico é paliativo, e o brometo de ipratrópio é o principal fármaco utilizado. O salbu- tamol também é utilizado e os corticosteroides – inalados ou por via oral – podem ser valiosos em alguns casos. Tosse A tosse é o mecanismo de defesa reflexo-protetor que remove a tentativa de eliminação de algum material estranho ou de secreções dos brônquios e bronquío- los. Pode ser estimulada inapropriadamente pela inflamação das vias respiratórias ou por neoplasia. Nesses casos, são algumas vezes utilizados antitussígenos – ou supressores da tosse – como, por exemplo, para a tosse seca e dolorosa associada ao carcinoma brônquico ou à inflamação da pleura. É preciso compreender que esses fármacos suprimem apenas os sintomas, sem influenciar a afecção subjacente. Na tosse associada à bronquiectasia – inflamação brônquica supurativa – ou à bronquite crônica, os antitussígenos podem causar espessamento e retenção prejudiciais do escarro. Não devem ser utilizados para a tosse associada à asma. Por que ocorre a tosse e quais são seus tipos? – https://youtu.be/_VIOG_q6ox4 Ex pl or A seguir, conheceremos alguns fármacos antitussígenos: • Codeína: ou metilmorfina: é um opiáceo que apresenta consideravelmente menos tendência a produzir dependência do que os principais analgésicos opioides. Trata-se de um supressor eficaz da tosse. Todavia, diminui também as secreções nos bronquíolos, com consequente espessamento do escarro e inibi- ção da atividade ciliar, diminuindo a depuração do escarro espessado. Ocorre também constipação, devido à ação bem conhecida dos opiáceos sobre o trato gastrintestinal; • Dextrometorfano: possui uma potência antitussígena equivalente à da codeí- na. Produz constipação apenas marginalmente e menor e inibição da depura- ção mucociliar; • Folcodina: é um opiáceo não analgésico da mesma classe química da papave- rina; é também utilizada como supressor da tosse. 22 23 Material Complementar Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade: Vídeos Receptores de membrana: fisiologia do sistema nervoso https://youtu.be/8Otn9DVkm-g Mecanismo de ação dos antidepressivos https://youtu.be/EOXjtL_NW1k Leitura Transtornos de Ansiedade http://bit.ly/2JQYNc8 Evidências sobre relaxantes musculares de uso ambulatorial: uma revisão da literatura http://bit.ly/2JQXQR7 Doenças pulmonares http://bit.ly/2PNRAgL 23 UNIDADE Farmacologia do Sistema Nervoso, da Junção Neuromuscular e do Sistema Respiratório Referências FONTES, O. L. (Ed.). Farmácia homeopática: teoria e prática. Barueri, SP: Manole, 2013. FRANCO, A.; KRIEGER, J. E. Manual de Farmacologia. São Paulo: Manole, 2016. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da tera- pêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012. GOODMAN, L. S.; BRUNTON, L. L.; HARDMAN, J. G. As Bases Farmacológi- cas da Terapêutica. 12. ed. Nova Iorque: McGraw-Hill. 2012. HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. [S.l.]: AMGH, 2015. LEVINSON, W. Microbiologia Médica e Imunologia. 13. ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2016. PANUS, P. C. et al. Farmacologia para Fisioterapeutas. [S.l.]: AMGH, 2011. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. WHALEN, K.; FINKELl, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia Ilustrada. 6. ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2016. 24
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