Comunicação celular

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Comunicação celular
A célula modifica sua função de acordo com estímulos sinalizadores.
Uma célula emite um sinal e as células que possuem um receptor desse sinal são responsáveis por captar a mensagem. Não adianta ter muitos sinais se não existe receptores para eles.
Transdução de sinal: a mensagem é convertida de uma forma que a célula entenda e ative os receptores de mensagem (proteínas efetoras), obedecendo os comandos do sinal.
A classificação da sinalização é feita de acordo com quem envia a mensagem e quem é a célula receptora da mensagem.
Com base na distância do sinal e da molécula receptora:
- Fatoras autócrinos: a própria célula que emite o sinal possui receptores para recebê-lo.
- Fatores parácrinos: a célula receptora do sinal (geralmente de um tipo diferente) está próxima da célula que o emitiu.
- Dependente de contato: o sinal é expresso na superfície da célula emissora e o receptor é expresso na superfície de outra célula, logo, é necessário que haja um contato direto entre as duas células. Exemplo: células do sistema imunológico.
- Endócrina: o sinal são os hormônios. O sinal (hormônio) é jogado na corrente sanguínea por uma glândula endócrina típica e é capaz de percorrer longas distâncias. As células receptoras são aquelas que possuem os receptores específicos desse sinal.
- Neuroendócrina: o sinal (hormônio) é jogado na corrente sanguínea por uma glândula constituída por neurônios modificados (hipófise) capaz de percorrer longas distâncias.
- Neurotransmissora: é uma sinalização direta mediada por neurotransmissores entre dois neurônios ou entre um neurônio e outra célula capaz de responder ao estímulo. Essa comunicação é feita pela fenda sináptica do neurônio.
- Feromônios: sinais liberados para o ambiente em que um outro indivíduo vai responder.
A resposta de um sinal depende da existência de células receptoras desse sinal.
Para que ocorra o processo de comunicação celular, as proteínas receptoras se ligam a outras moléculas. O sinal pode ser: proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, derivados de ácidos graxos e gases dissolvidos.
Essas moléculas precisam ter um determinado encaixe (interação do tipo chave e fechadura) e formar uma quantidade suficiente de interações químicas não covalentes (fracas) para que a mensagem seja passada a diante. 
Interação entre molécula sinal e molécula receptora
· Características dos receptores
- Especificidade
- Alta afinidade
As moléculas antagonistas têm capacidade de se ligar ao receptor mas não possuem a quantidade suficiente de ligação entre ligante e receptor. Ou seja, se ligam ao receptor mas não conseguem transmitir o sinal, bloqueando o receptor e evitando que o sinal seja transmitido.
As moléculas agonistas são muito semelhantes à molécula sinalizadora e conseguem fazer interações suficientes. Portanto, permitem a passagem da informação.
· Regulação do número de receptores em células alvo (+/-)
As células têm a capacidade de controlar a sinalização a partir da regulação positiva e negativa da quantidade de receptores da célula e, com isso, controlar a resposta. Logo, não adianta ter uma grande quantidade de sinal se não houver uma quantidade suficiente de receptores para a mensagem. Além disso, quando há uma pequena quantidade de sinal, pode haver um aumento da quantidade de receptores para que haja uma maior chance da mensagem se ligar ao receptor.
Regulação positiva:
- Aumento de síntese de receptores: para aumentar a chance de captação do sinal.
Regulação negativa: quando há muitos sinais chegando na célula, ela diminui os receptores para controlar a mensagem.
- Sequestro temporário de receptores.
- Destruição por lisossomos: o receptor é degradado e, para recuperar a sinalização, deve-se sintetizar um novo receptor e colocá-lo na superfície novamente.
- Inativação de moléculas: síntese de proteínas que bloqueiam o receptor e modificação no receptor de modo que ele não consiga passar o sinal para a célula.
- Inativação da sinalização: bloqueio da proteína de sinalização intracelular (que faz a transdução do sinal), não permitindo que a mensagem chega na proteína efetora. Além disso, pode fazer a síntese de proteínas que vão inibir a sinalização. 
- Diminuição da síntese de receptores.
· A imensa gama de receptores determina respostas variadas
A molécula sinal sozinha não é a mensagem: a informação transmitida pelo sinal depende de como a célula-alvo recebe e interpreta o sinal.
Quando duas células possuem receptores diferentes (mas da mesma classe), podem mediar respostas distintas.
Exemplos:
1) A adrenalina pode causar efeitos antagônicos em diferentes partes do corpo. Se o receptor for do tipo α, a resposta será uma vasoconstrição (diminuição do vaso). Se o receptor for do tipo β, a resposta será uma vasodilatação (dilatação do vaso).
2) Acetilcolina
· As células respondem a uma combinação de sinais
A complexidade do processo de sinalização encontra-se na maneira pelas quais as células respondem às combinações de sinais que recebem.
Cada tipo celular possui um conjunto de receptores proteicos que lhe permite responder a um grupo específico de moléculas-sinal produzido por outras células. Essas moléculas atuam combinadamente na regulação do comportamento celular. Muitas células requerem sinais múltiplos (setas azuis) para sobreviver, sinais adicionais (setas vermelhas) para se dividir e ainda outros sinais (setas verdes) para se diferenciar. Caso privadas dos sinais de sobrevivência adequados, a maioria das células sofre uma espécie de suicídio conhecido como morte celular programada ou apoptose.
· A resposta a um sinal pode ser lenta ou rápida
Rápida: geralmente quando o receptor da mensagem está na superfície da membrana celular e a proteína efetora já está pronta para ser ativada. Demora de segundos a minutos.
Lenta: quando o receptor da mensagem é intracelular e a proteína efetora do sinal ainda deve ser sintetizada (DNA – RNA – PTN). Pode demorar de minutos a horas.
Classes de receptores
Intracelulares: podem estar presente no citoplasma ou no núcleo da célula. Na maioria das vezes, as respostas são lentas. A molécula-sinal tem que ser solúvel em lipídios.
Alguns hormônios e gases dissolvidos atravessam a membrana plasmática e ativam enzimas intracelulares diretamente. Exemplo: cortisol, hormônios esteroides e da tireoide.
Alguns gases dissolvidos atravessam a membrana plasmática e ativam diretamente enzimas intracelulares como, por exemplo:
Mecanismo de ação do óxido Nítrico (NO)
1 – A célula endotelial que reveste o vaso sanguíneo recebe um sinal para produzir a molécula sinalizadora (NO) e a libera.
2 – O NO, por ser um gás, atravessa a membrana da célula muscular lisa do vaso sanguíneo. Essa célula recebe o sinal (sinalização parácrina) por meio de receptores intracelulares.
3 – Com a interação do NO e seu receptor, há a produção de um segundo mensageiro (GMP cíclico) que vai induzir um relaxamento da célula muscular e, consequentemente, uma vasodilatação.
 
Receptores de superfície: respostas em cascata. Na maioria dos casos, as respostas são rápidas. A molécula-sinal é uma molécula hidrofílica (solúvel em água). Exemplos: proteínas, peptídeos, catecolaminas.
As proteínas de sinalização intracelular transmitem, amplificam, integram e distribuem o sinal. Uma proteína receptora localizada na superfície da célula transforma um sinal extracelular em um sinal intracelular, o qual inicia uma ou mais vias de sinalização que transmitem o sinal para o interior da célula (transdução inicial).
Depois disso, a célula tem a capacidade de amplificar o sinal, porque enquanto o receptor está ligado à molécula sinalizadora, consegue ativar mais de uma proteína que está na via de sinalização. Com isso, há uma transmissão da mensagem para várias proteínas celulares e uma resposta ampla. Pequenas quantidades de sinal criam grandes efeitos.
Outra possibilidade da comunicação em cascata é a integração de diferentes sinais em uma única via de sinalização.
Na distribuição do sinal, uma proteína consegueativar mais de um tipo de molécula efetora. Ou seja, mais de um tipo de resposta celular pode ser ativado pelo mesmo sinal.
Algumas proteínas de sinalização intracelular atuam como interruptores moleculares
Muitas das proteínas de sinalização intracelulares essenciais se comportam como interruptores moleculares: a recepção de um sinal faz com que comutem de um estado inativo para um ativo. Essas proteínas, uma vez ativadas, podem ativar outras proteínas na via de sinalização. Elas então permanecem no estado ativo até que algum outro processo as desligue. A importância do processo de desligamento é, com frequência, subestimada. Para que uma via de sinalização se recupere após transmitir um sinal e fique apta a transmitir outro, cada proteína ativada deve retornar ao seu estado original não estimulado. Portanto, para cada etapa de ativação ao longo da via, deve haver um mecanismo de inativação. Os dois são igualmente importantes para o processo de sinalização.
Com a adição ou retirada de um componente químico, a molécula altera sua forma e, consequentemente, sua função. Esse processo de adição ou retirada é mediado por outras proteínas.A fosforilação pode controlar a atividade de proteína pela indução de mudanças conformacionais das proteínas.
a) Sinalização mediada por fosforilação de proteínas.
Adição do fosfato (fosforilação): proteínas quinases/cinases mudam a conformação da molécula. Há a remoção de um fosfato do ATP e a transferência deste para a proteína. Ela altera sua conformação (e função) e se torna ativa (estado funcional). As proteínas poderão ser fosforiladas onde houver aminoácidos serina, tirosina e trioninas.
Remoção do fosfato: proteína fosfatase. O fosfato é retirado da proteína e ela é desligada, se tornando, assim, inativa.
b) Sinalização mediada por proteínas de ligação ao GTP.
Quando uma proteína está ligada ao GDP, está inativa (conformação desligada/off). Com a ação de proteínas GEF (fator de troca de nucleotídeo guanina), há a troca do GDP pelo GTP. A proteína, quando ligada ao GTP, altera sua conformação (e função) e se torna ativa (conformação ligada/on).
Essas proteínas também têm a capacidade de hidrólise do GTP, ou seja, removem um fosfato do GTP, voltando a proteína para seu estado inativo.
Os receptores de superfície celular pertencem a três classes principais de acordo com a forma de transdução do sinal utilizada
a) Receptores associados a canais iônicos: permitem um fluxo de íons através da membrana plasmática, que altera o potencial de membrana e produz uma corrente elétrica. Eles abrem ou fecham em resposta à ligação de sua molécula-sinal extracelular. Esses canais são também chamados de canais iônicos controlados por transmissor.
Permitem fluxo de íons → altera potencial de membrana → produz corrente elétrica
b) Receptores acoplados a proteínas G: possuem domínios transmembrana integrais (atravessa a membrana, tendo uma porção voltada para o meio extracelular e outra voltada para o meio intracelular) e são proteínas de múltiplas passagens (sete) ao redor da membrana.
· Proteína G trimérica: possui três subunidades de proteína – α, β, γ – onde α e γ estão ligadas à membrana por ligações covalentes. A subunidade α também possui um sítio de ligação para o GDP e GTP.
A estimulação de receptores associados à proteína G ativa as subunidades dessa proteína.
A ligação de um sinal extracelular ao receptor muda sua conformação, o que, por sua vez, altera a configuração da proteína G que está ligada a ele. A alteração da subunidade α da proteína G permite que ela troque seu GDP por GTP. Essa troca desencadeia uma mudança conformacional que ativa a subunidade α e o complexo βγ, os quais podem interagir com suas proteínas-alvo preferidas na membrana plasmática.
 		
As subunidades da proteína G - seja α ou βγ (ambas têm potencial) - ativam proteínas com função enzimática ou canais iônicos.
A subunidade α da proteína G se inativa ao hidrolisar o seu GTP ligado.
· Algumas proteínas G ativam canais iônicos
Exemplo: a influência da acetilcolina nos batimentos cardíacos.
Uma proteína G acopla a ativação do receptor à abertura de canais de K+ na membrana plasmática de uma célula muscular cardíaca. (A) A ligação do neurotransmissor acetilcolina ao seu receptor associado à proteína G na célula muscular cardíaca resulta na ativação da G. 
(B) O complexo βγ ativado se liga aos canais de K+ na membrana plasmática da célula cardíaca permitindo a saída dos íons K+ e reduzindo, assim, os batimentos cardíacos. Nesse caso, a saída de K+ da célula causa uma hiperpolarização (-), o que dificulta a recepção de sinais.
(C) A inativação da subunidade α pela hidrólise do seu GTP faz com que a proteína G retorne ao seu estado inativo, o que permite o fechamento do canal de K+.
· Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana
Enzimas ativadas por proteínas G catalisam a síntese de moléculas sinalizadoras intracelulares pequenas. Como cada enzima ativada gera muitas moléculas desses pequenos mensageiros, o sinal é muito amplificado nessa etapa da via. O sinal é passado adiante pelas pequenas moléculas mensageiras que se ligam a proteínas sinalizadoras específicas na célula e influenciam suas atividades.
Os segundos mensageiros são pequenas moléculas não proteicas que levam a mensagem para o meio intracelular. Ligam-se a outras moléculas para ativar determinadas funções.
Exemplos: fosfolipase C e adenilato ciclase.
· Proteína G que interage com a adenilato ciclase.
1) O sinal é a adrenalina, que se liga ao receptor e ativa a proteína G.
2) As subunidades α e βγ se separam.
3) A subunidade α ativa se liga à enzima adenilato ciclase. A adenilato ciclase transforma ATP em AMPc cíclico.
4) O AMPc cíclico é um nucleotídeo segundo mensageiro. Ele ativa uma proteína quinase (PKA = Proteína quinase dependente de AMPc cíclico).
5) A PKA fosforila e ativa uma próxima proteína efetora, sendo possível observar uma resposta celular.
Ativação da PKA pelo AMPc
1) As subunidades catalíticas são as responsáveis pela função enzimática, ou seja, pela fosforilação do substrato.
2) O AMPc se liga nas subunidades reguladoras para ativar a PKA, ativando a proteína e liberando as subunidades catalíticas.
3) As subunidades catalíticas fosforilam a proteína e, consequentemente, a ativa.
4) Por ação de uma fosfatase, o fosfato é retirado da proteína e esta passa a ser inativa novamente.
AMPc pode ativar enzimas
Exemplo: adrenalina (fuga ou luta; demanda maior energia).
1) A adrenalina se liga ao receptor e ativa a proteína G.
2) A subunidade alfa ativa a adenilato ciclase.
3) A adenilato ciclase converte o ATP em AMPc.
4) O AMPc ativa a PKA.
5) A PKA fosforila uma proteína, ativando-a.
6) A proteína agora ativa fosforila a proteína responsável pela quebra do glicogênio, para aumentar o estoque de glicose.
A presença de adrenalina:
- Aumenta o fluxo sanguíneo pelo aumento da força e velocidade dos batimentos cardíacos;
- Acelera a degradação do glicogênio nos músculos esqueléticos;
- Ocorre a quebra de gordura nos adipócitos.
O AMPc pode ativar a transcrição gênica
1) A adrenalina se liga ao receptor e ativa a proteína G.
2) A subunidade alfa ativa a adenilato ciclase.
3) A adenilato ciclase converte o ATP em AMPc.
4) O AMPc ativa a PKA.
5) A PKA migra para dentro do núcleo celular e fosforila um fator de transcrição.
6) Os fatores de transcrição se ligam ao DNA em locais específicos e informa ao material genético quais as porções que devem ser transcritas em RNA.
7) Começa o processo de transcrição (DNA – RNA – PTN).
· Proteína G ativa fosfolipase CO fosfolipídio inositol é o único na membrana plasmática interna com carboidrato aderido.
1) O sinal se liga ao receptor e ativa a proteína G.
2) As subunidades α e βγ são ativadas.
3) A subunidade ativa se liga à enzima fosfolipase C. Ela é chamada assim pois se liga a um fosfolipídio de membrana, clivando-o.
4) A fosfolipase C atua sobre o fosfolipídio Inositol, quebrando-o e liberando duas estruturas: uma porção lipídica (DAG = diacilglicerol) e uma porçãoaçúcar (IP3 = trifosfato de Inositol).
5) O IP3 se difunde no citoplasma e encontra um receptor no retículo endoplasmático liso (que faz o armazenamento de Ca2+, ou seja, a concentração de cálcio na organela é maior do que no citosol).
6) O IP3 se liga ao canal de Ca2+ e o canal se abre, liberando cálcio. Acontece um aumento da concentração de cálcio dentro da célula.
Dentre muitas outras funções, o cálcio pode se ligar a uma proteína quinase (PKC = proteína quinase dependente de cálcio), o que causa a sua ativação. No entanto, a PKC depende do cálcio e também da DAG para ser ativada.
Segundos mensageiros nessa vida de sinalização:
- O cálcio é um íon e pequeno.
- A DAG é uma molécula lipídica.
- IP3 é um carboidrato.
O Ca2+ desencadeia muitos processos biológicos:
- Contração;
- Secreção;
- Desenvolvimento embrionário: bloqueio à poliespermia.
c) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas: tal como os receptores associados à proteína G, os receptores associados a enzimas são proteínas transmembrana com seus domínios de interação aos ligantes expostos na superfície externa da membrana plasmática. No entanto, em vez de se associar a uma proteína G, o receptor atua como uma enzima – ou forma um complexo com outra proteína com atividade enzimática.
- Receptores tirosina-quinases: permitem a fosforilação de aminoácidos tirosina nos seus receptores.
- Receptores associados a tirosina-quinases: ativam proteínas com função de fosforilar uma outra proteína onde houver a presença de tirosina.
- Receptores serinatreonina-quinases: se fosforila onde houver serinatrionina.
- Receptores associados a histidina-quinases.
- Receptores guanilil-ciclases.
- Receptores tirosina-fosfatases: removem o fosfato.
· Receptores associados a enzimas atuam como enzimas ou formam complexos com enzimas
Respostas lentas: quando as mensagens são direcionadas ao núcleo para que ocorra mudanças na expressão gênica – regulam crescimento, proliferação, diferenciação e sobrevivência.
Respostas rápidas: ação direta em proteínas prontas do citoesqueleto.
· Receptores tirosina-quinases (RTKs) ativam a GTPase monomérica Ras
· A Ras é uma proteína monomérica, ou seja, possui apenas uma subunidade, onde há um sítio de ligação para o GDP ou GTP.
Geralmente os receptores enzimáticos têm duas subunidades.
1) Uma vez que o sinal se liga ao receptor, as subunidades são ativadas para que uma fosforile a outra, permitindo, assim, que o receptor (proteína) se torne ativo.
2) O receptor se liga a uma proteína adaptadora, que se liga a uma proteína com função de trocar o GDP por GTP – as GEFs (fator de troca de nucleotídeo guanina).
3) A Ras é ativada e o sinal é passado adiante.
4) Ras ativa uma via de sinalização das MAP-quinases (proteínas quinase ativadas por mitógenos). O mitógenos são sinais que ativam a mitose.
5) Acontece uma fosforilação em cascata, até que os fatores de transcrição sejam fosforilados (ativados).
6) Os fatores de transcrição alteram a expressão gênica e determinam a produção de novas proteínas celulares, além de alterarem proteínas que já estão prontas dentro da célula.
Nessa via de sinalização, as proteínas da família MAP-quinases existem “casas K”. A primeira a ser ativada é a Raf (KKK). A segunda, a Mek (KK) e, por fim, a Erk (K), onde K = quantidade de quinase. É a Erk que fosforila um fator de transcrição. Ou seja, quanto mais distante do receptor que ativou a via, menos quinase a proteína vai apresentar.
Essa via de sinalização é extremamente importante para a célula, pois está relacionada a sobrevivência, proliferação e diferenciação celular. Em caso de ativação descontrolada, essa via participa da formação de tumores.
· A família das Rho-GTPases acopla funcionamento de receptores de superfície ao citoesqueleto
Redes de transdução de sinal
As vias de sinalização estão altamente interconectadas
As células respondem a uma imensa gama de sinais que chegam até elas através de uma complexa via de comunicação celular. Começando do receptor, passando pelo processo de transdução, por sequenciais fosforilações, e, por fim, chegando às proteínas efetoras, esse grande conjunto de redes de sinalização permite às células combinar e processar sinais de entrada de diferentes fontes, armazenar informações e responder de uma maneira adequada que beneficie o organismo.