Sistema complemento - Imunologia

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Introdução 
O sistema complemento (SC) é o principal 
mediador humoral do processo inflamatório junto 
aos anticorpos. É um dos principais mecanismos 
para que o reconhecimento de patógenos seja 
convertido em uma resposta imune efetiva contra 
uma infecção inicial. Está constituído por um 
conjunto de proteínas, tanto solúveis no plasma 
como expressas na membrana celular, e é ativado 
por diversos mecanismos por duas vias, a clássica 
e a alternativa. 
O sistema complemento é constituído por uma 
“cascata” enzimática que ajuda na defesa contra 
infecções, que podem ser ativadas diretamente 
por patógenos ou indiretamente através de 
anticorpos ligados a patógenos, levando a uma 
cascata de reações que acontecem na superfície do 
patógeno e gera componentes ativos com várias 
funções efetoras. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Representação dos componentes do SC 
Os componentes da via clássica, assim como da 
via terminal, são designados com o símbolo "C" 
seguidos com o número correspondente (C1, C3, 
etc.). Já os componentes da via alternativa, exceto 
C3, são designados com nomes convencionais ou 
símbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, 
 
properdina). A designação dos componentes 
ativados é feita por uma barra colocada sobre o 
símbolo da proteína ou do complexo protéico 
correspondente (exemplo: C1-C4b2a, fator B, 
etc.). 
Os produtos da clivagem enzimática são 
designados por letras minúsculas que seguem o 
símbolo de determinado componente (exemplo: 
C5a, C5b). Quando o componente ou fragmento é 
inativado, é adicionada a letra "i" (exemplo: C3bi, 
Bbi). 
As proteínas do SC são sintetizadas 
principalmente nos hepatócitos e 
macrófagos/monócitos, além de outros tecidos. 
As proteínas reguladoras ligadas à membrana 
celular são sintetizadas nas células sobre as quais 
estão expressas. 
O SC constitui-se num dos principais efetores da 
imunidade humoral assim como da inflamação. O 
SC participa dos seguintes processos biológicos: 
fagocitose, opsonização, quimiotaxia de 
leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos 
e basófilos e de espécies ativas de oxigênio pelos 
leucócitos, vasoconstrição, contração da 
musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos 
vasos, agregação plaquetária e citólise. 
Ação biológica 
 Opsonização de microorganismos 
 
 Lise celular 
 
 Ativação leucocitária 
 
 Quimiotaxia 
 
 Regulação da resposta imune e 
inflamatória 
 
Esse sistema faz uma “ponte” entre a imunidade 
inata e a adquirida por: 
 Aumentar a resposta por anticorpos (Ac) 
e a memória imunológica 
 Lisar células estranhas 
 Remover imunocomplexos e células 
apoptóticas 
As proteínas do sistema complemento possuem 
várias funções biológicas (p. ex., estimulam a 
quimiotaxia e a desgranulação dos mastócitos 
independente da IgE). 
 
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/imunologia-dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos/biologia-do-sistema-imunit%C3%A1rio/vis%C3%A3o-geral-do-sistema-imunit%C3%A1rio
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/imunologia-dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos/biologia-do-sistema-imunit%C3%A1rio/vis%C3%A3o-geral-do-sistema-imunit%C3%A1rio
Oposinação de microorganismos: 
A superfície alvo (bactéria, vírus, complexo 
antigénio-anticorpo) é envolvido por proteínas do 
complemento, as oposinas, que são anticorpos ou 
outras moléculas que têm a capacidade de aderir à 
superfície da célula do micróbio que deve ser 
destruída, aumentando assim a aderência às 
células fagocíticas e consequentemente a 
eficiência de fagocitose. 
Assim, a presença de opsoninas na superfície do 
patógeno ou do agente microbiano torna o 
processo de fagocitose mais eficiente e rápido, 
promovendo o reconhecimento e a destruição do 
micróbio. Como conseqüência, eles também 
aumentam o número de micróbios fagocitados. 
 
 
 
Lise celular: 
O objetivo final do complemento é formar um 
complexo que se insere na membrana 
citoplasmática da célula alvo abrindo nesta um 
poro que provoca lise celular. A lise celular é o 
processo de destruição ou dissolução 
da célula causada pela rotura da membrana 
plasmática. 
 
 
 Ativação leucocitária: 
Microorganismos, produtos de células incluindo 
os quimiotáticos, induzem várias respostas nos 
leucócitos que são parte de suas funções de defesa 
(neutrófilo e monócito/macrófago) e são incluídos 
sob rubrica de ativação linfocitária. A ativação 
leucocitária resulta de várias vias de sinalização 
iniciadas nos leucócitos, concentração de Ca no 
citosol e na ativação de enzimas como a proteíno-
cinase C e a fosfolipase Az. As respostas 
funcionais induzidas na ativação dos leucócitos 
incluem: 
 Produção de metabólitos do ácido 
araquidônico (resultante da ativação da 
fosfolipase Az e do cálcio intracelular). 
 Desgranulação e secreção de enzimas 
lisossomais e ativação do surto oxidativo. 
 Secreção de citocinas, que amplificam e 
regulam as reações inflamatórias. 
 Modulação das moléculas de adesão 
leucocitária. 
https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula
https://pt.wikipedia.org/wiki/Membrana_plasm%C3%A1tica
https://pt.wikipedia.org/wiki/Membrana_plasm%C3%A1tica
 
Quimiotaxia: 
A quimiotaxia ou quimiotactismo pe uma 
resposta direcional (locomoção dirigida) orientada 
por um gradiente químico. Habilita os leucócitos 
a alcançarem o agente agressor em maior 
número, num menor período de tempo e com 
menor gasto de energia. 
Na quimiotaxia ocorre a atração das células 
fagocíticas ao local da infecção. Para a sua 
locomoção, é preciso que a célula reconheça e 
interaja com as substâncias, devido a presença de 
especificidade dos receptores para os 
quimiotratores. Para determinar qual 
quimiotático que será liberado depende do dano 
tecidual e da invasão microbiana. 
Nem todos os animais apresentam neutrófilos 
igualmente responsivos. Em bovinos que 
apresentam um genótipo específico do receptor de 
quimiocina CXCR2, por exemplo, a migração dos 
neutrófilos é menor do que nos animais normais. 
Nos bovinos que apresentam esse genótipo, a 
expressão das cadeias de integrina CD18 e 
CD11b e, assim, a resistência à mastite, é menor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Regulação da resposta imune e inflamatória: 
Ocorrência de vasodilatação no local da 
inflamação. Onde acontece também aderência e 
passagem dos fagócitos pelo endotélio. 
Quando um microrganismo penetra no 
organismo, normalmente provoca ativação do 
complemento. Como resultado de sua ativação e 
amplificação alguns componentes do 
complemento se depositam sobre a superfície do 
patógeno responsável pela ativação, o que 
determina sua destruição (lise) e/ou sua 
eliminação por células do sistema fagocítico. Para 
que o sistema complemento expresse sua 
atividade é necessária sua ativação prévia. As 
atividades mais importantes de defesa do 
hospedeiro são efetuadas por C3 e C5 (proteínas), 
estruturalmente semelhantes. 
 
 
Os agentes quimiotáticos são classificados 
como agentes endógenos (derivados de células 
ou do plasma) ou agentes exógenos (derivados 
de microrganismos). 
Agentes endógenos: 
 produtos bacterianos. 
Agentes exógenos: 
 componentes do SC especialmente C5a. 
 produtos de via lipoxigenease, 
especialmente leucotrieno B4 (LTB4). 
 citocinas (ex: IL8). 
 
 
Resumo das funções das proteínas do Complemento: 
 Benéficas: 
- Opsonização para potenciar a fagocitose. 
- Quimiotaxia e ativação de fagócitos. 
- Lise de bactéria e células infectadas ou 
transformadas. 
- Regulação da resposta de anticorpos. 
- Limpeza de imune-complexos. 
-Fagocitose de células apoptóticas. 
 Nocivas: 
- Inflamação. 
- Citólise de celulas do próprio organismo 
vertebrado. 
- Aumento da Fagocitose de Células do 
organismo vertebrado. 
Ativação do SC 
Para que o SC exerça as suas funções, deve ser 
ativado, originando assim uma série de 
fragmentos com diferentes característicase 
funções especificas. Esta ativação ocorre por três 
vias: a clássica, a lectina e a alternativa. Cada uma 
delas é desencadeada por fatores diferentes, sendo 
o início da ativação diferente para cada uma, mas 
que convergem em uma via comum a partir da 
formação de C3b. 
As 3 vias de ativação convergem para uma via 
comum quando a C3 convertase cliva o 
componente C3 em C3a e C3b. 
 
 
 
 
 
 
 Há 3 vias de ativação do complemento: 
 Clássica 
 Lectina 
 Alternativa 
VIA CLÁSSICA 
Ativada diretamente pelo patógeno ou 
indiretamente por anticorpos que se ligam na 
superfície do patógeno. Essa via foi assim 
denominada por ser a primeira a ser descrita. 
Formam parte dela os componentes C1, C4, C2 e 
C3 ativados em cascata. 
A ativação da via clássica se inicia com a ativação 
de C1. C1 é um complexo pentamolecular Ca2+ 
dependente (1 Molécula C1q; 2 Moléculas C1s; 2 
Moléculas C1r). 
 
Ac = anticorpo; Ag = antígeno; C1-INH = inibidor de 
C1; MAC = complexo de ataque à membrana; 
MASP = protease serina associada a MBL; 
MBL = lectina ligante de manose. ( ) A barra 
superior indica a ativação. 
 
Para melhor entendimento, 
consultar o dicionário no 
quadro abaixo. 
A via clássica pode ser dependente de anticorpos, 
ocorrendo quando C1 interage com complexos 
antígeno-IgM ou agregados antígeno-IgG, ou 
pode ser também independente de anticorpos, 
ocorrendo quando poliânions (p. ex., heparina, 
protamina, DNA e RNA das células apoptóticas), 
bactérias Gram-negativas ou proteína C reativa 
reagem diretamente com C1. 
A ligação Ag-Ac provoca uma mudança 
conformacional no Ac, que abre um sítio de 
ligação para C1, iniciando-se assim a ativação de 
C1, descrita a seguir. 
Após a geração seqüencial de diferentes sítios 
enzimáticos em C1r, é exposto um novo sítio 
enzimático em C1s transformando-se em uma 
enzima proteolítica, a C1-esterase. C1-esterase 
cliva dois outros componentes do complemento: 
C4 e C2, formando C4b que adere-se à membrana 
celular através de sua ligação tioéster, e C2a que 
permanece ligado a C4b, formando assim C4b2a, 
chamada também de C3-convertase, a qual por 
sua vez cliva C3 em C3a e C3b. Seqüencialmente, 
C3b se liga a C3-convertase, formando C4b2a3b; 
este novo complexo molecular pode agora clivar 
C5, sendo por isso chamado de C5-convertase, 
formando-se C5a e C5b. C5b inicia a formação do 
Complexo Lítico de Membrana. 
Moléculas de C3b formadas através da via 
clássica podem servir de substrato para a ativação 
da via alternativa. Este mecanismo é chamado de 
alça de amplificação9. 
 
 
Via das Lectinas 
Alto grau de homologia estrutural e 
funcionalmente com a via clássica, mas 
independente de anticorpos. Ocorre quando a 
MBL, uma proteína sérica, se liga a grupos de 
manose, frutose ou N-acetilglicosamina na parede 
celular bacteriana, na parede de leveduras ou nos 
vírus. 
O CLM é formado após a ativação de C5, C6, C7, 
C8 e C9. C5a é o mais importante fator 
quimiotático derivado do SC. 
A Via das Lectinas, após sua ativação, envolve 
ação de C4 e C2 para produzir proteínas ativas do 
complemento à jusante na cascata. Em contraste 
com a via clássica, a via da lectina não reconhece 
um anticorpo ligado ao alvo, mas sim começa com 
a ligação de lectinas ligadoras de manose ou 
ficolinas a certos açúcares. 
Nessa via, a lectina ligadora de manose (MBL) se 
liga a manose, glicose ou outros açúcares com os 
grupos 3- e 4-OH, localizados nas posições 
terminais de carboidratos ou glicoproteínas 
encontradas em microorganismos. 
A lectina ligadora de manose (MBL,também 
conhecida como proteína ligadora de manose) é 
uma proteína que pertence à família das 
colectinas que é produzida no fígado e é capaz de 
iniciar a cascata do complemento ligando-se a 
superfícies patógenos. 
 
 
 
 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Manose
https://pt.wikipedia.org/wiki/Glicose
https://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna
https://pt.wikipedia.org/wiki/F%C3%ADgado
https://pt.wikipedia.org/wiki/Sistema_complemento
https://pt.wikipedia.org/wiki/Agente_patog%C3%A9nico
 
Via Alternativa 
Ocorre quando componentes da superfície celular 
de microrganismos (p. ex., paredes celulares de 
leveduras, lipopolissacarídeo bacteriano 
[endotoxina]) ou até Ig (p. ex., fator nefrótico e 
IgA agregada) quebram pequenas quantidades do 
componente C3. Essa via é regulada por 
properdina, fator H e fator acelerador de 
degradação (CD55). Ela fornece uma amplificação 
para as outras duas vias. 
A ativação da via alternativa depende dos 
seguintes fatores: fator D, fator B, properdina e 
C3. O fator B (pré-ativador de C3) é uma 
betaglobulina termolábil. O fator D é uma 
alfaglobulina termo lábil, uma enzima que existe 
no organismo na forma ativada, e que cliva o fator 
B, formando Bb. A properdina, uma 
gamaglobulina tetramérica, é uma das proteínas 
reguladoras da via alternativa do complemento, 
sendo sua principal função estabilizar a 
convertase de C3 e C5. 
A molécula de C3 cumpre um papel importante 
no SC, já que faz parte de ambas as vias de 
ativação da cascata. A molécula de C3 contém 
uma ligação tioéster interna inerte, a qual pode 
ser hidrolisada pela água, iniciando assim a 
ativação da via alternativa. Após a hidrólise, 
forma-se um grupo sulfidrila e outro éster. 
 
 
 
 
Recapitulando as 3 vias 
As 3 vias de ativação convergem para uma via 
comum final quando a C3 convertase cliva C3 em 
C3a e C3b. A clivagem de C3 pode resultar na 
formação de MAC, o componente citotóxico do 
sistema complemento. O MAC causa lise de 
células estranhas. 
O fator I, com cofatores incluindo a proteína 
cofator de membrana (CD46), inativa o C3b e o 
C4b.
 
 
 
Complexo de ataque a membrana 
 
Complexo de ataque a membrana I e II 
 
Regulação do sistema complemento 
Uma ativação descontrolada do complemento 
pode levar à formação do CLM no próprio tecido 
e a uma formação excessiva de mediadores da 
inflamação. Isso normalmente não ocorre porque 
a ativação é regulada por várias proteínas 
plasmáticas e outras ligadas à membrana celular 
com funções específicas, mantendo um controle 
rigoroso da ativação. 
Além disso, as C3 e C5-convertases se dissociam 
rapidamente e C4b, C3b e C5b7 manifestam uma 
capacidade apenas transitória para a ligação à 
superfície-alvo. Então, o complemento de dada 
espécie é ineficiente para causar a lise de células 
autólogas. Graças a esses mecanismos de 
regulação existe um delicado equilíbrio entre a 
ativação e a inibição da cascata do SC, o que 
previne a lesão de células e tecidos próprios, mas 
permite a destruição efetiva de organismos 
estranhos. Portanto a regulação: 
 Previnem ativação descontrolada. 
 Permitem a diferenciação do próprio e 
não próprio, impedindo a lesão tecidual. 
 Atuam em diferentes estágios da cascata, 
dissociando os complexos ou catalizando 
a degradação enzimática das proteinas 
ligadas. 
 Ex: DAF (fator de aceleração do 
decaimento) e CRI - promovem a 
dissociação da C3 convertase. 
 Ex: Fator 1- degradação de C3b 
 OBS: todas as células corporais 
expressam DAF. 
 
I II 
Deficiências e defeitos do complemento 
O complemento é um dos principais efetores das 
doenças imunológicas e as deficiências ou defeitos 
de componentes específicos do complemento 
foram associados a distúrbios específicos como: 
 Infecções neisserianas, demonstrando a 
importância da via alternativa e do MAC 
para a bacteriólise (deficiência de C5, C9, 
fator B, fator D ou properdina). 
 Deficiências: genéticas ou primárias; 
genética de proteínas reguladoras do SC; 
genéticas de receptores do SC; adquiridas 
de Componentes do SC; 
 Sensibilidade a infecção bacteriana 
recorrente (deficiência de C1, C2, C3, 
MBL, MASP-2, fator H, fator I ou 
receptor de complemento 2 (CR2)). 
 Imunodeficiência comum variável 
(Defeitosem CR2). 
 Deficiência de adesão dos leucócitos tipo 
1 (defeitos em CR3). 
 Deficiências do Sistema Complemento 
 
Atividades biológicas do complemento 
Os componentes do complemento têm outras 
funções imunomediadas pelos CR presentes em 
várias células: 
 CR1 (CD35): estimula a fagocitose e ajuda 
na eliminação de imunocomplexos. 
 CR2 (CD21): regula a produção de 
anticorpos pela célula B e serve como 
receptor do vírus Epstein-Barr. 
 CR3 (CD11b/CD18), CR4 
(CD11c/CD18) e o receptor para C1q: 
possuem papel importante na fagocitose. 
 C3a, C5a e C4a (fracamente): tem 
atividade anafilatoxina: causam a 
desgranulação dos mastócitos, 
aumentando assim a permeabilidade 
vascular e a contração da musculatura lisa. 
 C3b: atua como uma opsonina codificando 
microrganismos e, portanto aumentando 
sua fagocitose. 
 C3d: aumenta a produção de anticorpos 
pelas células B. 
 C5a: regula as atividades dos neutrófilos e 
monócitos podendo causar maior 
aderência das células, desgranulação e 
liberação das enzimas intracelulares dos 
granulócitos, pro- dução de metabólitos 
tóxicos derivados do oxigênio e iniciar 
outros eventos metabóli-cos celulares. 
CONCLUSÃO 
O SC é uma cascata protéica com função 
importante na defesa humoral inespecífica. Para 
um funcionamento normal do mesmo, todos os 
componentes da cascata devem estar presentes 
em níveis plasmáticos normais e com uma função 
fisiológica adequada. A ativação do SC ocorre por 
três vias, o que permite a resposta eficiente a 
diversos processos agressores. O dano provocado 
no tecido autólogo é controlado por mecanismos 
de regulação competentes. 
As deficiências congênitas (primárias) ou 
adquiridas (secundárias) de proteínas de ativação 
da cascata do SC predispõem a doenças auto-
imunes ou infecciosas específicas, em sua maioria 
por bactérias piogênicas de agressividade 
considerável, como, por exemplo, o meningococo. 
As deficiências de proteínas de regulação estão 
implicadas também em doenças do tipo auto-
imunes, como é o caso do angioedema. 
 
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/imunologia-dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos/imunodefici%C3%AAncias/imunodefici%C3%AAncia-comum-vari%C3%A1vel-idcv
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/imunologia-dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos/imunodefici%C3%AAncias/defici%C3%AAncia-de-ades%C3%A3o-leucocit%C3%A1ria