Linfomas e mieloma múltiplo - Resumo Hoffbrand

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CONF 5 – LINFOMAS E MIELOMA MULTIPLO 
LINFOMAS: 
Os linfomas são um grupo de neoplasias causadas 
por linfócitos malignos que se acumulam nos 
linfonodos e produzem o quadro clínico 
característico de linfonodopatias. 
Às vezes, eles podem invadir o sangue (“fase 
leucêmica”) ou infiltrar órgãos fora do tecido 
linfóide. 
São subdivididos em linfoma de Hodgkin e 
linfomas não Hodgkin, com base na presença 
histológica de células de Reed-Sternberg no 
linfoma de Hodgkin. * 
 
LINFOMA DE HODGKIN: 
Patogênese: 
As células RS características e as células 
mononucleares anormais associadas são 
neoplásicas, ao passo que as células inflamatórias 
infiltrantes são racionais. → origem celular da 
célula de Reed-Sternberg é derivada, na maioria 
das vezes, de linfócitos B → tipo anormal de 
linfócito B 
 
ASPECTOS CLÍNICOS: 
• Pode surgir em qualquer idade – é rara em 
crianças e tem um pico de incidência em 
adultos jovens. 
• Predominância no sexo masculino de quase 
2:1 
• A maioria dos pacientes apresenta-se com um 
aumento assimétrico de linfonodos 
superficiais; são firmes, indolores e separados. 
• Os linfonodos cervicais estão envolvidos em 
60 a 70% dos casos, axilares em cerca de 10 a 
15% e inguinais em 6 a 12%. 
• No inicio, a doença é localizada e a sua 
progressão faz-se por contiguidade dentro do 
sistema linfático. 
• Ocorre discreta esplenomegalia durante a 
evolução da doença em 50% do casos. 
• Linfonodomegalia neoplásica: indolor 
• Linfonodomegalia reacional: doloroso 
• Há envolvimento mediastinal inicial em até 
10% dos casos (característica do tipo esclerose 
nodular, particularmente em mulheres 
jovens). Pode haver derrame pleural e 
obstrução da veia cava superior. 
• Linfoma de Hodgkin cutâneo é uma 
complicação tardia em cerca de 10% dos 
casos. Outros órgãos também podem estar 
envolvidos, inclusive à apresentação, mas isso 
é incomum. 
 
OBS.: Para identificar o subtipo de linfoma, apenas 
o PAAF não basta, deve ser uma biópsia excisional 
para se identificar a estrutura do linfonodo. 
Os sintomas sistêmicos são proeminentes em 
pacientes com doença disseminada. Os seguintes 
podem ser observados: 
• febre, contínua ou cíclica, em cerca de 30% 
dos casos; 
• prurido, quase sempre intenso, em cerca de 
25% dos casos (principalmente em idosos); 
• em alguns pacientes, a ingestão de álcool 
induz dor nas regiões acometidas pela doença; 
• outros sintomas sistêmicos incluem perda de 
peso, sudorese profusa (principalmente à 
noite), fraqueza, fadiga, anorexia e caquexia. 
ACHADOS HEMATOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS: 
• Anemia normocítica e normocrômica é 
comum (da mesma forma que para leucemia 
e mieloma, não é só por infiltração de MO, 
pode ser anemia de inflamação de doença 
crônica que causará elevação de hepcidina, 
que levará a diminuição de influxo pela 
liberação dos macrófagos e enterócitos do 
ferro, causando anemia com aumento da 
ferritina). Infiltração da medula óssea é 
incomum na doença incipiente, porém, se 
ocorrer, pode desenvolver-se insuficiência 
medular. 
• Um terço dos paciente tem neutrofilia; 
eosinofilia é frequente. 
• Na doença avançada há linfopenia e perda da 
imunidade celular. 
• A contagem de plaquetas é normal ou 
aumentada durante a fase inicial e diminuída 
nas fases tardias. 
• A velocidade de hemossedimentação (VHS) e 
o PCR, em geral, estão aumentados. O VHS é 
útil na monitorização da progressão da 
doença. 
• A desidrogenasse lática (DHL) é alta 
inicialmente em 30 a 40% dos casos. 
• Deve ser feita pesquisa anti-HIV ao 
diagnóstico. 
 
DIAGNÓSTICO: 
Feito por exame histológico por biópsia 
EXCISIONAL de linfonodo. * 
A célula de Reed-Sternberg distintiva, 
multinucleada e polipoide é fundamental para o 
diagnóstico dos quatro tipos clássicos, e as células 
mononucleares de Hodgkin também são parte do 
clone maligno. 
Os componentes inflamatórios consistem em 
linfócitos, histiócitos, neutrófilos, eosinófilos, 
plasmócitos e fibrose variável. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA: 
Quatro tipos clássicos e um tipo de predominância 
linfocítica nodular: 
 
Não há diferença no prognóstico ou no 
tratamento dos quatro sub-tipos clássicos. 
A histologia de predominância linfocítica nodular 
não mostra células RS, tem muitos aspectos dos 
linfomas não Hodgkin e o tratamento pode ser o 
mesmo destes (tratamento é mais agressivo). 
 
ESTADIAMENTO CLÍNICO: 
• A seleção de tratamento apropriado depende 
de estacionamento preciso da extensão da 
doença (doença localizada ou avançada). 
• O estadiamento é feito mediante exame 
clínico, exame laboratorial e exames de 
imagem. 
• Os pacientes são classificados em A ou B de 
acordo com presença ou ausência de sintomas 
constitucionais (Sintomas B → febre, sudorese 
noturna ou perda de peso). 
 
 
 
 
Estágio 1: envolvimento de só uma região de 
linfonodos (só acima ou só abaixo do diafragma). 
Estágio 2: envolve duas ou mais regiões de 
linfonodos de linfonodos confinadas em um lado 
do diafragma. 
Estágio 3: envolve linfonodos acima e abaixo do 
diafragma. 
Estágio 4: envolvimento fora das regiões de 
linfonodos e doenças difusas ou disseminadas na 
medula óssea, no fígado e em outros locais 
extranodais. 
OBS.: o número de todos os estágios é seguido das 
letras A ou B indicando ausência (A) ou presença 
(B) de um ou mais dos seguintes sinais: febre 
inexplicável acima de 38°C; sudorese noturna; 
perda de mais de 10% de peso em seis meses. A 
extensão extranodal a partir de uma massa de 
linfonodos não avança o estágio, mas indica o 
subscrito E. Assim, doença mediastinal com 
invasão contígua do pulmão ou da meninge seria 
classificada como IE. Sendo o envolvimento do 
baço quase sempre prelúdio de disseminação 
hematogênica da doença, os pacientes com 
envolvimento de linfonodos e baço são estadiados 
como IIIS (spleen). Doença volumosa (alarga- 
mento do mediastino em mais de um terço ou 
presença de massa nodal > 10 cm de diâmetro) é 
relevante no tratamento em qualquer estágio. 
 
TRATAMENTO: 
• O tratamento é feito apenas com 
quimioterapia ou pela combinação de 
quimioterapia com radioterapia. 
• O armazenamento de sêmen, se apropriado, 
deve ser feito antes do começo do 
tratamento. Para mulheres, é recomendável 
que haja aconselhamento por especialista em 
fertilidade. 
• Se houver necessidade de transfusão de 
hemocomponentes, é preciso irradiá-los para 
evitar DECH (doença do enxerto contra o 
hospedeiro) transfusional. 
 
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO: 
• Exame clínico e de imagem (PET CT) são 
usados para avaliar a resposta ao tratamento. 
• Avaliação regular da função pulmonar é 
necessária em pacientes idosos e nos que 
receberam bleomicina. 
• Para os pacientes com PET CT positivos no fim 
do tratamento há necessidade de repetição de 
biópsia e avaliação clínica e de imagem 
repetidas. 
• Tecido inflamatório pode causar um PET CT 
falso positivo. 
 
CASOS RECIDIVADOS: 
• Aproximadamente 25% dos pacientes sofrem 
recaída da doença ou são refratários ao 
tratamento inicial. 
• São geralmente tratados com quimioterapia 
combinada alternativa à usada antes e, se 
necessário, com radioterapia sobre os sítios 
de doença volumosa. 
• Brentuximabe-vedotina (anti-CD30) pode 
ocasionar respostas favoráveis. 
• Casos a doença permanecer insensível à 
quimioterapia, uma quimioterapia em alta 
dose, seguida de TCTH autólogo, melhora a 
perspectiva de cura em alguns casos. 
• O transplante alôgenico também pode ser 
curativo na minoria de pacientes em que 
falham os demais métodos de tratamento. 
 
PROGNÓSTICO: 
Score prognóstico (IPS) que leva em conta o valor 
de albumina sérica, o valor de hemoglobina, o 
sexo, o estancamento da doença, idade, contagem 
de leucócitos e contagem de linfócitos. 
 
 
LINFOMA NÃO HODGKIN 
Grupo de tumoreslinfoides clonais, cerca de 85% 
originados de células B e 15% de células T ou NK. 
 
 
Mais prevalentes: DLBCL (mais agressivo) e 
linfoma folicular (mais em idosos). 
• A apresentação clínica e história natural são 
mais variáveis do que as do linfoma de 
Hodgkin. 
• Caracterizam-se por um padrão de 
disseminação irregular, com significativa 
proporção de pacientes desenvolvendo 
doença extranodal. 
• A sua frequência tem aumentado de forma 
acentuada nos últimos 50 anos e, atualmente, 
eles representam a 5ª neoplasia mais comum 
em vários países desenvolvidos. 
 
CLASSIFICAÇÃO 
• São classificados dentro de um grupo de 
neoplasias de células B e de células T maduras, 
que também incluem algumas leucêmicas 
crônicas e o mieloma. 
• A classificação da OMS também reconhece a 
idade e o local de envolvimento (p. ex., pele, 
SNC, intestino, baço, mediastino), bem como 
a histologia, o imunofenótipo e o genótipo 
como itens importantes para a classificação. 
 
CÉLULAS DE ORIGEM 
Os estágios normais de desenvolvimento das 
células B: 
 
 
(Figura 9.11) Geração de um centro germinativo. 
As células B ativadas por antígeno migram da zona 
T para o folículo, onde proliferam maciçamente. 
As células entram na zona escura como 
centroblastos e acumulam mutações nos genes V 
da imunoglobulina. Elas, então, voltam para a 
zona clara como centrócitos. Somente as células 
que podem interagir com antígeno sobre as 
células dendríticas e receber sinal de células T 
específicas a antígenos (Figura 9.9) são 
selecionadas e emigram como plasmócitos e 
células de memória. As células não selecionadas 
morrem por apoptose. 
 
• Os linfomas B tendem a mimetizar as células B 
em diferentes estágios de desenvolvimento. 
 
(Figura 20.2) A origem celular das diferentes 
doenças linfoides malignas pode ser inferida a 
partir do estado do rearranjo dos genes de 
imunoglobulina e do fenótipo da membrana. O 
linfoma de células do manto e uma parte dos 
linfomas classe LLC-B não têm mutações de genes 
de imunoglobulinas, ao passo que os linfomas de 
zona marginal, difuso de células grandes, de 
células foliculares, plasmocitoide e alguns casos 
de LLC-B têm mutações nos genes de 
imunoglobulina. 
• Isso se nota no padrão dos fenótipos em 
imunohistoquimica ou em citometria de fluxo. 
• Eles podem ser divididos entre os que se (1) 
assemelham a precursores de células B 
encontrados na medula óssea, e os que se (2) 
assemelham a células dos centros geminativos 
e a células pós-centro germinativo nos 
linfonodos. 
• As células dos linfomas T (1) assemelham-se a 
precursores de células T da medula óssea ou 
do (2) timo, ou a (3) células T periféricas. 
 
LNH DE BAIXO E ALTO GRAUS: 
Os LNH constituem um grupo diverso de doenças, 
variando de tumores altamente proliferativos e 
rapidamente fatais até alguns dos tumores 
malignos mais indolentes e bem tolerados. 
Subdivisão dos linfomas em doenças de baixo grau 
e de alto grau: 
• Baixo grau: Indolentes, respondem bem à 
quimioterapia, porém são muito difíceis de 
curar. 
• Alto grau: Agressivos e necessitam de 
tratamento imediato, mas muitas vezes são 
potencialmente curáveis. 
 
LEUCEMIAS E LINFOMAS: 
• A diferença entre linfomas (os linfonodos, 
baço ou outros órgãos sólidos estão 
envolvidos) e leucemias (com predominância 
de células tumorais na medula óssea e no 
sangue periférico) pode ser imprecisa. → 
porque as células podem ser as mesmas, 
porém em locais diferentes 
• LLC e Linfoma linfocítico de células pequenas 
são distúrbios linfoproliferativos idênticos, 
porém mostram distribuição leucêmica ou 
linfonodal, respectivamente. (mesma célula, 
porém em locais difentes) 
• Leucemia linfoblástica aguda e linfoma 
linfoblástico também são similares e têm 
regimes de tratamento similares. 
• Células linfomatosas em pequeno número 
podem circular no sangue em vários tipos de 
linfoma. 
PATOGÊNESE: 
• A etiologia persiste desconhecida na maioria 
dos casos de linfoma. 
• Agentes infecciosos são importantes como 
causa de alguns subtipos: 
 
• Anormalidades citogenéticas são frequentes, 
muitas vezes envolvendo os genes de 
imunoglobulina nas neoplasias de origem B. 
• As translocações de oncogenes para esses loci 
nos cromossomos 2, 14 e 22 podem resultar 
em superexpressão do gene, ocasionando 
alteração no ciclo celular, falha na apoptose 
ou expressão aberrante. 
 
ASPECTOS CLÍNICOS: 
• Linfonodopatia superficial: A maioria dos 
pacientes apresenta aumento assimétrico e 
indolor de linfonodos e em uma ou mais 
regiões de linfonodos periféricos. 
• Sintomas sistêmicos: Febre, sudorese noturna 
e perda de peso são menos frequentes do que 
no LH. Sua presença em geral está associada 
com doença disseminada. 
• Envolvimento orofaríngeo: Em 5 a 10% dos 
pacientes há envolvimento das estruturas 
linfoides da orofaringe (anel de Waldeyer), o 
que pode causas queixas de dor de garganta 
ou de respiração ruidosa ou obstruída. 
• Manifestações das citopenias: Sinais e 
sintomas de anemia, infecções devidas a 
neutropenia ou púrpura com trombocitopenia 
podem estar presentes à apresentação em 
paciente com acometimento difuso da MO. As 
citopenias também podem ser autoimunes ou 
decorrentes de sequestro esplênico. 
• Doença abdominal: O fígado e baço estão 
frequentemente aumentados, e o 
envolvimento de linfonodos retroperitoneais 
e mesentéricos é comum. O TGI é o sítio 
extranodal mais envolvido depois da MO, e os 
pacientes podem apresentar-se com sintomas 
abdominais agudos. 
• Outro órgãos: Pele, SNC, testículos e da 
tireoide não são incomuns. 
 
INVESTIGAÇÃO 
HISTOLOGIA: 
• Análise patológica de biópsia EXCISIONAL ou 
por AGULHA GROSSA de linfonodo ou de 
outro tecido afetado (MO ou tecido 
extranodal) é a investigação definitiva. 
• Aspiração com agulha fina de linfonodo ou de 
tecido envolvido quase nunca é suficiente 
para estabelecer um diagnóstico definitivo de 
linfoma → O método não é seguro e a biópsia 
é indispensável. 
• O exame morfológico é complementado por 
IHQ e, em alguns casos, por análise 
citogenética. 
 
 
 
ACHADOS LABORATORIAIS: 
• Na doença avançada com envolvimento de 
MO pode haver anemia, neutropenia ou 
trombocitopenia. 
• Células linfomatosas (p. ex, células da zona do 
manto, de linfoma folicular clivado ou blastos) 
podem ser encontradas no sangue periférico 
de alguns pacientes. 
• A biópsia da MO é valiosa para ver se há 
infiltração. 
• DHL sérica eleva-se em doença extensa e de 
proliferação rápida e é usada como marcador 
prognóstico. Pode haver hiperuricemia 
(aumento de ácido úrico). 
• A eletroforese de proteinas séricas pode 
mostrar pico de paraproteína. 
• Deve ser feita pesquisa de anticorpos anti-HIV. 
 
ESTADIAMENTO: 
• O sistema de estadiamento é o mesmo 
descrito para o linfoma de Hodgkin, porém 
não se relaciona tão claramente com o 
prognóstico como o tipo histológico. 
• Os procedimentos usados no estadiamento, 
em geral, incluem radiografia de tórax e PET 
CT. 
• PET CT também é usada para acompanhar a 
resposta ao final tratamento. 
• Exames de medula óssea por aspiração e por 
biópsia também devem ser feitos. 
 
PRINCÍPIOS GERAIS DE TRATAMENTO DE LNH 
O tratamento é começado, em geral, com um 
programa de quimioterapia combinada com um 
anticorpo monoclonal dirigido contra a célula 
tumoral. Há, entretanto, uma série de novos 
fármacos em desenvolvimento que podem mudar 
o tratamento nos próximos anos. 
Linfomas de baixo grau: 
• Linfoma linfocítico de células pequenas 
• Linfoma linfoplasmocítico 
(macroglobulinemia de Waldenström) 
• Linfoma de zona marginal 
• Linfoma folicular 
• Linfoma de células do manto 
OBS.:Podem ser indolentes, mas alguns são bem 
agressivos, principalmente na forma leucêmica. 
Linfomas de alto grau: 
• Linfomadifuso de grandes células B 
• Linfoma de Burkitt 
• Linfoma primário de sistema nervoso central 
• Linfomas linfoblásticos 
Linfomas de células T: 
• Linfomas de células T periféricas, não 
especificados 
• Linfonodopatia angioimunoblástica 
• Micose fungoide 
• Síndrome de Sezary 
• Linfoma/leucemia de células T do adulto 
• Linfoma de células T associado à enteropatia 
• Linfoma anaplástico de células grandes 
RAFAEL: “Linfomas: se viu linfonodomegalia, 
conglomerado linfonodal, aumentado (>2cm) por 
muito tempo, etc. Faz-se diagnóstico por biópsia 
excisional para avaliar e diferenciar o tipo de 
linfoma e subtipo para fazer o tratamento 
adequado.” 
 
MIELOMA MÚLTIPLO 
• É uma doença neoplásica caracterizada por 
acúmulo de plasmócitos clonais (anormais) na 
medula óssea, presença de proteína 
monoclonal no soro e/ou na urina e, em 
pacientes com sinais ou sintomas, dano 
tecidual relacionado. 
• Há um pico de incidência entre 65 e 70 anos 
de idade, e 95% dos casos ocorrem em 
indivíduos acima dos 40 anos. 
• A doença é 2 vezes mais frequentes em negros 
do que com populações brancas ou asiáticas. 
 
 
PARAPROTEINEMIA: 
É a presença de uma banda de imunoglobulina 
monoclonal no soro. 
Em geral, as imunoglobulinas séricas são 
policlonais e representam a produção combinada 
de milhões de plasmócitos diferentes. 
Uma banda monoclonal, proteína M ou 
paraproteína reflete a síntese de imunoglobulina 
de um único clone de plasmócitos. 
Isso pode ocorrer como uma doença neoplásica 
primária ou como um evento secundário a uma 
doença benigna ou neoplásica afetando o sistema 
imune. 
 
Pico monoclonal → produção de proteína alterada 
 
PATOGÊNESE 
• A célula mielomatosa é um plasmócito do 
centro pós-germinativo que sofreu mudança 
da classe de imunoglobulina e hipermutação 
somática e que secreta a paraproteína 
presente no soro. *** 
• A célula tumoral contém uma média de 35 
mutações somáticas por ocasião do 
diagnóstico. 
• As cadeias leves e pesada da imunoglobulina 
mostram rearranjo clonal, e as translocações 
envolvendo a cadeia pesada no cromossomo 
14q são o achado mais frequente. 
• O mieloma se desenvolve de uma gamopatia 
monoclonal de significado indeterminado 
preexistente (MGUS). 
• Muitas das alterações genéticas já estando 
presentes no estágio de MGUS, porém o 
tamanho do clone é consideravelmente 
menor. 
 
• As células mielomatosas aderem a células do 
estroma da MO e à ME por meio de uma 
variedade de moléculas de adesão, o que as 
faz terem a apoptose inibida e que haja um 
estímulo à liberação em cascata de citocinas. 
• As lesões osteolíticas são causadas pela 
ativação de osteoclastos pelos produtos dos 
plasmócitos. 
 
DIAGNÓSTICO 
PRESENÇA DE: 
• Proteína monoclonal no soro e/ou urina 
• Aumento clonal de plasmócitos na MO 
• Dano decorrente a tecidos ou a órgãos 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS: 
• Dor óssea 
• Sinais e sintomas de anemia 
• Infecções recorrentes 
• Sinais e sintomas de insuficiência renal e/ou 
hipercalcemia 
• Tendência anormal a sangramento 
• Amiloidose (doenças raras causadas pelo 
depósito de proteínas insolúveis no corpo) 
• Síndrome de hiperviscosidade 
 
 
ACHADOS LABORATORIAIS: 
• Presença de uma paraproteína (IgG 60% dos 
casos, IgA em 20% dos casos e cadeias leves na 
quase totalidade dos demais casos) 
• Aumento de cadeias leves livres no soro 
• Imunoparesia (níveis de imunoglobulinas 
séricas normais estão reduzidos) 
• Proteína de Bence-Jones 
• Anemia normocrômica, normocítica e 
formação de rouleaux (devido a 
paraproteinemia) 
• Na doença avançada surgem neutropenia e 
trombocitopenia 
• VHS aumentado ß2-microglobulina 
aumentadas 
• Aumento de plasmócitos na medula óssea 
(geralmente > 20%), com presença de formas 
anormais 
• Lesões osteolíticas (em aproximadamente 
60%) 
• Aumento de cálcio sérico em 45% dos 
pacientes 
• Creatinina sérica eleva-se em 20% dos casos 
(insuficiência renal) 
• Na doença avançada, hipoalbuminemia 
 
TRATAMENTO 
Específico: 
• Quimioterapia combinada intensiva 
(principalmente para pacientes com idade < 
70 anos) + TMO autólogo 
• Quimioterapia não intensiva (para pacientes 
idosos) 
 
Tratamento de suporte: 
Medidas para insuficiência renal, bifosfonatos 
para diminuição da progressão das lesões ósseas, 
descompressão cirúrgica de fraturas ósseas, 
transfusão e eritropoietina (EPO) para anemia, 
plasmaférese para controle de sangramentos e sd 
de hiperviscosidade, infusão de imunoglobulina 
em casos de infecções de repetição. 
 
Presença dos plasmócitos clonais + CRAB (pelo 
menos um). 
 
PROGNÓSTICO 
A expectativa de vida para pacientes para 
pacientes com mieloma está melhorando 
significativamente. 
A sobrevida global mediana atual é de 7 a 10 anos, 
e em pacientes com idade inferior a 50 anos pode 
ultrapassar 10 anos. 
 
História clínica e exame físico fornecem 
informações essenciais. São importantes: idade do 
paciente, duração da história, sintomas associados 
de possível doença infecciosa ou maligna, 
presença de dor ou sensibilidade nos linfonodos, 
consistência dos linfonodos e se a linfonodopatia 
é generalizada ou localizada. Avalia-se o tamanho 
do fígado e do baço. 
No caso de aumento localizado de gânglios, 
considera-se no diagnóstico particularmente 
doença inflamatória ou maligna na região 
correspondente de drenagem linfática. 
 
LINFONODOMEGALIA 
REACIONAL POR 
INFLAMAÇÃO 
LINFONODOMEGALIA 
NEOPLÁSICA 
Doloroso Indolor 
Sinais flogísticos 
associados (Dor, Calor, 
Rubor, Edema, etc.) 
Ausência de sinais 
flogísticos 
Não é tão endurecido Endurecido 
Aumento de volume mais 
simétrico 
Aumento de volume 
assimétrico (normalmente) 
Móvel 
Mobilidade reduzida por 
aderência 
 
pode pegar mais de uma 
cadeia linfonodal 
Não tem capacidade de 
formar conglomerados 
Pode causar 
conglomerados linfonodais 
(maçaroca)