Lúpus Eritematoso sistêmico

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Lu pus Eritematoso siste mico 
Caroline Lea o 
Objetivo 01: Epidemiologia, Fisiopatologia e manifestações clínicas do lúpus. 
O lúpus eritematoso sistêrnico (LES) é uma doença autoimune que afeta 
diversos órgãos, com manifestações multiformes e comportamento clínico variável. Do 
ponto de vista clínico, é uma doença imprevisível, remitente e recorrente, de início 
súbito ou insidioso, que pode envolver virtualmente qualquer órgão; entretanto, ela 
afeta sobretudo pele, rins, serosas, articulações e coração. Sob o aspecto imunológico, 
a doença está associada a uma grande variedade de autoanticorpos, classicamente 
incluindo anticorpos antinucleares (AANs). A apresentação clínica é tão variável e 
possui tantas manifestações em comum com outras doenças autoimunes (artrite 
reumatoide, polimiosite e outras), que foi necessário desenvolver critérios 
diagnósticos para o LES. O diagnóstico é estabelecido se o paciente apresentar quatro 
ou mais critérios durante o período de observação. 
 
Epidemiologia 
O LES é uma doença de distribuição universal, sendo diagnosticado nas mais 
diferentes áreas geográficas, o que levaria a supor uma uniformidade nas diversas 
etnias. Entretanto, nos EUA observou-se uma nítida prevalência na raça negra, onde a 
doença acomete 1/250 mulheres negras comparadas a 1/1.000 mulheres brancas, na 
faixa etária de 18 a 65 anos. Da mesma maneira, a incidência da doença foi calculada 
em um estudo de Baltimore como sendo de 4,6/100.000 pessoas, havendo, no entanto 
uma variação de 0,4/100.000 quando se consideravam mulheres da raça branca para 
11,5/100.000 para mulheres da raça negra. 
Foram observadas, ainda, agregação familiar com aproximadamente 10% dos 
pacientes apresentando um parente de primeiro grau afetado, e uma concordância 
maior entre os gêmeos monozigóticos do que os dizigóticos. 
 A doença caracteristicamente é muito mais prevalente em mulheres, 
notadamente na idade reprodutiva. Os primeiros sinais e sintomas da doença iniciam-
se principalmente entre a segunda e terceira décadas de vida, em que o sexo feminino 
predomina na proporção de 10:1. Deve-se ressaltar, entretanto, que a doença não se 
restringe a esta faixa etária e ocorre também em crianças e idosos, porém com menor 
predomínio do sexo feminino, com uma distribuição aproximada de 4:1. 
 
Fisiopatologia 
Dentre os possíveis fatores envolvidos na sua gênese, o componente genético 
parece desempenhar um papel de destaque na predisposição para a doença. Colabora 
para esta hipótese a maior frequência em certos grupos étnicos de determinados 
haplótipos dos antígenos de histocompatibilidade (HLA), tanto de classe I (B8) como de 
classe II (DR3, DR2, DQw1 e DQw2), que se localizam no braço curto do cromossomo. 
Estes achados podem explicar a maior incidência de LES e também de outras doenças 
autoimunes nos parentes desses pacientes. Além disso, como mencionado 
anteriormente, há maior ocorrência familiar e em gêmeos monozigóticos. 
Curiosamente, o achado de deficiências de frações de complemento no LES é 
frequente, notadamente C2 e C4, que também estão ligados aos haplótipos DR2 e 
DR3, respectivamente. De fato, alguns dos genes que poderiam se relacionar com 
maior suscetibilidade à doença ou mesmo a sua maior gravidade incluem aqueles que 
codificam componentes da via do complemento, como C1q, C2 e C4A. É possível que 
menor produção desses componentes diminua a eliminação de células apoptóticas, 
aumente a disponibilidade de autoantígenos e reduza a solubilidade dos 
imunocomplexos. 
Em algumas populações de LES, o seu diagnóstico foi associado a variantes 
polimórficas do fator 5 regulador da interferona (IFR5) e genes Tyk2, ambos envolvidos 
na ativação da via da interferona tipo I, embora ainda exista a necessidade de se 
demonstrar uma alteração da expressão ou da função dos produtos genéticos 
associados. Da mesma maneira, foram descritas variantes genéticas do fator de 
necrose tumoral (TNF) e genes de citocinas que poderiam alterar as respostas da 
função imune e inflamatória. É importante saber que estes genes associados ao LES 
promovem desregulação das respostas imunes inatas ou adaptativas. 
A participação hormonal no desenvolvimento da doença é sugerida pela 
maior prevalência do LES na população fértil feminina e reforçada por modelos 
animais murinos nos quais o estrógeno agrava e antecipa o aparecimento da nefrite 
lúpica. Existem evidências de metabolismo anormal de hormônios sexuais, com 
aumento da 16-α-hidroxiestrona e estradiol, além de metabolismo alterado dos 
andrógenos, caracterizado pelos baixos níveis de testosterona nos homens e de 
desidroepiandosterona nas mulheres. 
Entre os fatores ambientais, a exposição solar, particularmente a irradiação, 
parece contribuir para a indução e a exacerbação da doença. Por outro lado, diversos 
agentes infecciosos, particularmente virais, foram aventados como participantes na 
gênese da doença. Embora seja possível que alguns desses agentes ou seus produtos, 
como os superantígenos, possam induzir uma ativação policlonal, exacerbando a 
doença, não existe comprovação totalmente convincente de sua participação na 
patogênese. 
A indução de lúpus após o uso de substâncias como hidralazina, 
procainamida, isoniazida, clorpromazina e anticonvulsivantes é bem estabelecida na 
literatura, porém constitui uma forma especial de doença, denominada lúpus induzido 
por drogas. 
A combinação dos efeitos destes fatores e outros desconhecidos parece 
afetar o circuito imunorregulador das células T, que causa particularmente 
exacerbação da função das células B e inibição da resposta T supressora. Neste 
contexto, ocorre produção anormal de autoanticorpos, que podem participar da 
patogênese do lúpus como componentes dos imunocomplexos ligados aos seus 
antígenos correspondentes. Seu depósito no tecido e sua interação com o sistema 
complemento induzem um processo inflamatório exuberante. Estudos recentes 
sugerem que disfunções no processo de apoptose, no sistema de complemento e de 
fagocitose possam ter um papel fundamental na resposta imune alterada observada 
no LES. Estas alterações levariam a uma exposição aumentada de antígenos celulares 
e incitariam uma resposta imunológica inadequada. 
 
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Quadro clínico 
Manifestações gerais 
Sintomas gerais como anorexia e perda de peso podem ser observadas como 
quadro inicial da doença e preceder o aparecimento de outras manifestações em 
meses. O lúpus é causa de febre de origem indeterminada em menos de 5% dos 
pacientes, mas pode ser um primeiro sinal da doença, e em torno de 42% dos 
pacientes podem ter febre como manifestação do lúpus ativo, principalmente 
observada em crianças e adolescentes. Linfoadenopatia generalizada ou localizada, 
com predomínio das cadeias cervical e axilar, pode ser observada em mais de um terço 
dos casos, assim como a presença de hepato e/ou esplenomegalia. 
Manifestações cutâneas 
As manifestações cutâneas são extremamente importantes para o 
diagnóstico. São identificadas em 70% dos pacientes no início da doença e em até 80-
90% na sua evolução. As principais lesões compreendem o lúpus cutâneo agudo, 
subagudo e discoide dentre um amplo espectro de manifestações cutâneas, 
recentemente incorporadas aos novos critérios de classificação da doença. A principal 
lesão cutânea aguda é o rash “ ” 
30 a 60% dos casos, sendo altamente fotossensível. Caracteristicamente, após o 
controle da atividade inflamatória, essas lesões podem evoluir com hiperpigmentação, 
confundindo-se com o cloasma gravídico. Sua forma generalizada é conhecidacomo rash maculopapular ou dermatite lúpica fotossensível e se apresenta como 
erupção exantematosa ou morbiliforme generalizada. O lúpus bolhoso e a necrose 
epidérmica tóxica são também outras formas de lesões agudas da doença, juntamente 
com a fotossensibilidade. 
Por outro lado, o lúpus cutâneo subagudo manifesta-se como placas 
eritematosas escamativas em áreas expostas e com intensa fotossensibilidade (7-27%), 
habitualmente associada ao anticorpo anti-Ro (SS-A). A lesão discoide no seu início é 
caracterizada por placa eritematosa que evolui deixando uma cicatriz central 
hipopigmentada com atrofia, preferencialmente identificada na face, no couro 
cabeludo, no pavilhão auricular e no pescoço (15-30%). 
As úlceras orais são indolores e observadas no exame físico em até 25% dos 
casos. A alopecia difusa pode ser identificada em até 50% dos casos e se relaciona com 
maior atividade da doença. Entre 20 e 70% dos pacientes apresentam vasculite 
cutânea que podem se manifestar como lesões puntiformes palmoplantares, 
purpúricas (principalmente em membros inferiores), urticariformes, úlceras e necrose 
digital. O fenômeno de Raynaud pode ser a primeira manifestação da doença e está 
correlacionado com a presença dos anticorpos anti-RNP. 
Manifestações articulares 
A presença de artralgia e/ou artrite possibilita forte suspeita diagnóstica, 
podendo ser identificada no início da doença em 75 a 85% dos casos e na maioria dos 
pacientes durante a evolução. Embora não possua um padrão específico de 
acometimento, na maioria das vezes observa-se uma poliartrite simétrica aditiva, por 
vezes com rigidez matinal, semelhante à da artrite reumatoide. Outro achado 
importante na doença é a artropatia de Jaccoud, identificada em 8 a 10%, que é 
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Manifestações cardíacas e pulmonares 
Dentre as manifestações pulmonares, a pleurite é a mais frequente e ocorre 
em 30 a 60% dos pacientes, sendo que derrame pleural é observado em 16 a 40% 
durante o curso da doença. A síndrome do pulmão encolhido pode ocorrer na doença, 
levando à instalação aguda/subaguda de dispneia, em que existe redução dos volumes 
pulmonares frente à elevação de diafragma, determinando uma restrição da função 
pulmonar. 
A hemorragia alveolar difusa é outra condição que determina dispneia de 
início súbito, associada a tosse, hemoptises (presentes em apenas 50%), febre e 
infiltrados pulmonares difusos, e associada à marcada redução dos níveis de 
hemoglobina. 
 A hipertensão pulmonar pode ocorrer em decorrência da própria doença ou 
secundária a valvopatia cardíaca, doença intersticial pulmonar ou embolia pulmonar 
(geralmente decorrente da associação com a SAF). Os quadros de pneumonite aguda e 
crônica na doença são menos frequentes. 
A pericardite pode ser a primeira manifestação do LES em 5% dos quadros, 
podendo aparecer isoladamente ou associada a serosite generalizada, particularmente 
associando-se à pleurite. Os quadros variam desde assintomáticos até tamponamento, 
podendo ser detectado por atrito pericárdico, alterações ecocardiográficas ou na 
tomografia (6-45%). A miocardite sintomática é suspeitada na presença de taquicardia 
persistente e sinais clínicos de insuficiência cardíaca aguda, geralmente com alterações 
no mapeamento cardíaco e enzimas musculares. A endocardite de Libman-Sacks é 
caracterizada pela presença de vegetações verrucosas localizadas próximas das bordas 
valvares e habitualmente não produzem repercussão clínica, sendo observadas em até 
50% das autópsias. 
 Manifestações neuropsiquiátricas 
 Estas condições são subdivididas em sistema nervoso central e periférico, e 
podem ser atribuídas ao LES desde que afastadas outras causas, principalmente 
infecções e distúrbios metabólicos. São observadas em 25 a 70% dos pacientes, 
podendo ser a primeira manifestação da doença e ocorrer mesmo na ausência de 
outras manifestações. 
Os distúrbios de comportamento podem ser observados em 
aproximadamente metade dos pacientes e a psicose decorrente do LES ocorre em até 
10% dos casos. A maioria dos quadros convulsivos é do tipo grande mal, com 
convulsões tônico-clônicas generalizadas. O acidente vascular cerebral (AVC) e a 
mielite transversa exigem diferencial com a SAF. 
Manifestações renais 
Até 74% dos pacientes com LES apresentarão alguma manifestação renal 
durante o curso de sua doença, seja síndrome nefrítica ou nefrótica, cuja gravidade 
depende do padrão histopatológico. As classes I e II abrangem as glomerulonefrites 
(GN) cujo depósito de imunocomplexos atinge o mesângio, sem ou com 
hipercelularidade mesangial, respectivamente. A GN focal (classe III) compromete 
menos de 50% do total de glomérulos enquanto a classe IV (GN difusa) envolve 50% ou 
mais dos glomérulos. Além disso, a classe IV é ainda subdividida em acometimento 
segmentar ou global. A classe V compreende a GN membranosa e a classe VI, a 
esclerose glomerular. As classes de GN devem ser identificadas quanto ao predomínio 
de lesões ativas e/ou crônicas. 
O diagnóstico histopatológico deve sempre descrever os acometimentos 
túbulo-intersticial e vascular. Na impossibilidade de realização da biópsia renal, 
podemos inferir a provável classe histológica utilizando variáveis clínicas e 
laboratoriais, conforme proposto pelo consenso da SBR, ainda que exista uma certa 
imprecisão diagnóstica. O sedimento urinário ativo, definido pela presença de 
hematúria (especialmente se com dismorfismo de padrão glomerular), leucocitúria e 
cilindros celulares, é um dos parâmetros mais importantes para caracterização de GN 
em atividade. A proteinúria, medida em 24 horas ou inferida pela relação 
proteinúria/creatininúria (R P/C) em uma amostra isolada de urina, também pode 
indicar atividade inflamatória. A redução da filtração glomerular, a proteinúria 
nefrótica e a presença de hipertensão arterial sistêmica (HAS) sugerem maior 
gravidade e pior prognóstico. Assim como outras manifestações da doença, a GN 
apresenta, por vezes, períodos de atividade com rápida instalação e evolução, o que 
determina o início imediato da fase de indução, com uma imunossupressão mais 
intensa. Na prática clínica, nem sempre é possível realizar uma biópsia renal, o que não 
justifica postergar o início do tratamento, que deve ser instituído o mais rapidamente 
possível. 
Manifestações hematológicas 
 Leucopenia e linfopenia são encontradas com alta frequência no LES, fazendo 
parte dos critérios de classificação. A plaquetopenia pode ser a primeira manifestação 
de doença e pode preceder em anos outras manifestações clínicas do LES. 
Clinicamente observam-se petéquias ou equimoses, principalmente de membros 
inferiores, além de fenômenos hemorrágicos. A anemia hemolítica Coombs positivo 
também pode ocorrer de forma isolada no início da doença, contudo, o achado mais 
frequente é a anemia de doença crônica. 
 
Objetivo 02: Diagnóstico e prognóstico do lúpus. 
 
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