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GLICÓLISE X GLICONEOGÊNESE

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GLICÓLISE X GLICONEOGÊNESE
A transformação de alanina e lactato em glicose inicia-se por sua conversão a piruvato. A alanina origina piruvato por ação da alanina aminotransferase e o lactato é convertido a piruvato por ação da lactato desidrogenase. A transformação de piruvato em glicose pela gliconeogênese é feita no sentido oposto ao da glicólise, usando quase todas as suas enzimas, com exceção das que catalisam reações irreversíveis – piruvato quinase, fosfofrutoquinase e glicoquinase. Estas reações são contornadas por outras reações, catalisadas por outras enzimas. As três etapas em que a gliconeogênese difere da glicólise são: conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato; conversão de frutose 1,6-bisfosfato em frutose 6-fosfato; e conversão de glicose 6-fosfato em glicose.
1) Conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato:
A primeira reação de contorno da gliconeogênese é a conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP). Essa reação não pode ocorrer por uma simples inversão da reação da piruvato quinase da glicólise, que tem uma grande variação negativa de energia livre (ΔG < 0) e é, portanto, irreversível. Assim, ocorrem duas reações catalisadas pela piruvato carboxilase e pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase. 
A piruvato carboxilase, uma enzima mitocondrial que requer a coenzima biotina, converte o piruvato a oxaloacetato. Essa reação é uma reação de carboxilação que envolve a biotina como transportadora de bicarbonato. Esse bicarbonato é formado pela ionização do ácido carbônico, formado pela reação entre CO2 e H20. O bicarbonato é, ainda, fosforilado pelo ATP e forma o carboxifosfato, um anidrido híbrido. Depois, o fosfato é deslocado pela biotina, formando a carboxibiotina. Ou seja, a biotina se combina com CO2 do íon bicarbonato à custa de ATP e promove a carboxilação do piruvato, produzindo oxaloacetato, com a enzima piruvato carboxilase. Essa enzima necessita da Acetil-CoA como efetor positivo. A Acetil-CoA é produzida pela oxidação de ácidos graxos.
Como a membrana da mitocôndria não tem um transportador para o oxaloacetato, antes de ir para o citoplasma, o oxaloacetato formado a partir do piruvato deve ser reduzido a malato pela malato desidrogenase mitocondrial, com consumo de NADH. 
O malato deixa a mitocôndria por um transportador específico na membrana mitocondrial interna, e no citoplasma ele é reoxidado a oxaloacetato, com a produção de NADH citoplasmático.
O oxaloacetato é então convertido a PEP pela fosfoenolpiruvato-carboxicinase. Esta reação é dependente de Mg2+ e requer GTP como doador de grupo fosforil (PO32-).
É possível perceber que o CO2 adicionado ao piruvato na etapa catalisada pela piruvato-carboxilase é a mesma molécula perdida na reação da PEP-carboxicinase. Essa sequência de carboxilação-descarboxilação representa uma forma de “ativação” do piruvato, em que a descarboxilação do oxaloacetato facilita a formação de PEP.
Uma segunda via para essa conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato ocorre quando o lactato é o precursor glicogênico. Essa via faz uso do lactato produzido pela glicólise nos eritrócitos ou no músculo em anaerobiose, por exemplo, sendo particularmente importante em vertebrados após exercício vigoroso. 
A conversão de lactato em piruvato no citoplasma de hepatócitos gera NADH e a exportação de equivalentes redutores (como malato) da mitocôndria é consequentemente desnecessária. Depois que o piruvato produzido na reação da lactato-desidrogenase é transportado para a mitocôndria, ele é convertido a oxaloacetato pela piruvato-carboxilase. Mas esse oxaloacetato é convertido diretamente em PEP pela isoenzima mitocondrial da PEP-carboxicinase, e o PEP é transportado para fora da mitocôndria.
2) Conversão de frutose 1,6-bisfosfato em frutose 6-fosfato:
A segunda reação glicolítica que não pode participar da gliconeogênese é a fosforilação da frutose-6-fosfato pela enzima fosfofrutoquinase (PFK-1). Como essa reação é altamente exergônica e por isso irreversível, a geração de frutose-6-fosfato a partir de frutose-1,6-bifosfato é catalisada por uma enzima diferente, dependente de Mg2+, a frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1), que promove a hidrólise essencialmente irreversível do fostato no carbono 1:
3) Conversão de glicose 6-fosfato em glicose:
Nessa conversão, há a desfosforilação da glicose-6-fosfato para formar glicose. O inverso da reação da hexocinase exigiria a transferência de um grupo fosforil da glicose-6-fosfato para ADP, formando ATP, uma reação energeticamente desfavorável. A reação catalisada pela glicose-6-fosfatase não requer a síntese de ATP, sendo a hidrólise simples de uma ligação éster fosfato:
Essa enzima ativada por Mg2+ é encontrada no lúmen do retículo endoplasmático de hepatócitos, de células renais e das células epiteliais do intestino delgado, mas não é encontrada em outros tecidos, que são, portanto, incapazes de fornecer glicose para o sangue.

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