Resumo 9 - Imunidade Humoral

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Resumo da Malu – 2020.2 
Imunidade Humoral 
 
Visão Geral 
 
● Ocorre o reconhecimento de antígenos na sua forma nativa, 
que podem estar solúveis, livres ou podem estar na superfície 
de uma célula 
● O antígeno se liga às imunoglobulinas IgM e IgD de membrana 
presente nos linfócitos B virgens, ativando-os 
● A partir do reconhecimento, a célula B é ativada, resultando 
na sua proliferação, expansão clonal e posterior diferenciação 
em células secretoras de anticorpos (plasmócitos) 
● Quando há interação da célula B com o linfócito T: 
- Algumas células B ao proliferar, se diferenciam em células 
produtoras de anticorpos que mudaram de classe, processo 
chamado de troca de isotipo de cadeia pesada 
- Quando expressam Ig de alta afinidade, podem apresentar 
também uma maturação de afinidade, que consiste na 
melhora da afinidade dos anticorpos que elas secretam, ou 
podem formar células B de memória 
● As etapas da troca de isotipo, maturação de afinidade e 
formação de células B de memória são dependentes da 
interação com linfócitos T 
 
 
 
● Os receptores dos linfócitos B (Igs) ao reconheceram um 
determinado antígeno, vão produzir anticorpos que vão 
promover inicialmente a neutralização do microorganismo ou 
da toxina (antígeno solúvel) 
● Distintas classes de anticorpos possuem atividades biológicas 
diferentes entre si: 
- Podem promover opsonização do patógeno – facilita a sua 
fagocitose 
- Promovem a citotoxicidade celular dependente de anticorpo 
– o anticorpo se liga ao patógeno e a célula NK, promovendo 
a morte dessa célula que está revestida de anticorpo 
- Fixar complemento – esse complemento ao ser ativado, vai 
produzir o componente C3b (opsonina), pode se ligar até 
formar C9 (lise do patógeno) e libera de fragmentos solúveis 
C3a e C5b (aumento da inflamação) 
 
● Logo, a resposta por anticorpos depende do tipo de antígeno 
que será reconhecido pelo LB 
 
 
● A resposta ao antígeno se inicia sempre nos tecidos linfoides 
secundários, de forma que o antígeno precisa acessar esses 
locais onde eles estão localizados 
● A natureza da resposta dos linfócitos B (tipo e quantidade de 
anticorpos produzidos por ele) variam de acordo com: 
- Estrutura química do antígeno – determina se o antígeno 
vai ativar apenas o LB ou se vai ativar o LB e promover a 
cooperação dos LT com a mesma especificidade pelo Ag 
- Se houve exposição prévia a esse antígeno – se é uma 
resposta primaria (linfócito naive) ou secundária (efetor) 
- Local anatômico onde ocorre a ativação do LB – existem 
subtipos de linfócitos B que estão localizados em regiões 
distintas, e dependendo do local que ele for ativado terá 
também respostas diferentes 
● Subpopulações distintas de LB respondem preferencialmente 
a diferentes tipos de antígenos 
● As respostas humorais primárias e secundárias diferem entre 
si qualitativamente e quantitativamente 
● As respostas dos anticorpos à antígenos proteicos requer que 
esse antígeno seja internalizado por células B específicas, 
processado e seus peptídeos sejam apresentados aos LTCD4, 
que irão reativar as células B → as proteínas são classificadas 
como antígeno T-dependente 
● A célula TCD4 folicular facilita a formação de centros 
germinativos (estruturas geradas em órgãos linfóides) onde 
ocorrem os eventos da resposta humoral 
● A resposta de anticorpos para antígenos multivalentes não 
proteicos com determinantes repetitivos, não requerem a 
participação de linfócitos T auxiliares → esses antígenos são 
classificados como antígeno T-independente 
 
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Tipos de Célula B Naive 
 
→ Célula B-2: 
• Linfócitos B foliculares (clássicos) 
• Localizados nas regiões foliculares dos órgãos periféricos 
• Principal respondedor de antígenos timo-dependentes 
(aqueles que possuem proteínas) 
• Monta uma resposta elaborada → memória imunológica 
• Realiza – Internalização, processamento de MHC-2, 
apresentação para LTCD4+ 
 
→ Célula B-1 e Célula B da Zona Marginal: 
• Formadas ainda na fase fetal antes da medula assumir a 
produção das células linfoides 
• Células B-1 – presente no peritônio e mucosas 
• Células BZM – presente na zona marginal do baço 
• Produzem receptores de reconhecimento condicionados a 
se ligarem à antígenos timo-independentes (não contém 
proteínas e não são muito específicos) 
- Polissacarídeos, glicolipídios, lipídios, DNA e RNA 
• Monta uma resposta imune rápida e pouco específica 
• Realiza – cross-linking do BCR 
 
Antígenos Reconhecidos por LB 
 
→ Antígenos T-dependentes: 
▪ São antígenos proteicos 
▪ Depende da resposta de linfócitos T 
▪ Ativa principalmente células B-2 clássicas localizadas nos 
folículos linfóides dos órgãos periféricos 
▪ A ligação do linfócito B-2 ao antígeno proteico na sua 
forma nativa, ou presente na superfície do patógeno, ele 
endocita o completo Ig + antígeno, processando esse Ag e 
apresentando os peptídeos desse antígeno para o LTCD4 
efetor, promovendo uma mútua ativação 
▪ Os LB vão interagir com LT ativados promovendo: 
- Mudança na classe de Igs (anticorpos) 
- Maturação de afinidade – a porção variável da Ig fica 
com mais afinidade pelo antígeno 
- Memória imunológica 
- Produção de plasmócitos de vida longa 
 
 
 
 
→ Antígenos T-independentes: 
▪ São antígenos não-proteicos multivalentes 
▪ Ativam diretamente células B-1 e B da zona marginal 
▪ Promove ligação cruzada entre os BCRs justamente devido 
os epítopos serem repetitivos e iguais, que se ligam todos 
aos vários BCRs da mesma célula B 
▪ Como essas células só possuem IgM na sua superfície, elas 
a partir da ligação em antígenos poliméricos com epítopos 
repetitivos, geram sinais eficientes que induzem produção 
de fosfato, que ativam fatores de transcrição nuclear que 
permitem uma rápida diferenciação em plasmócitos 
▪ Esses são plasmócitos secretores de IgM exclusivamente 
▪ Não gera células de memória (memória imunológica) 
▪ Não promovem aumento da afinidade 
▪ Devido a localização estratégica dessas células, há uma 
resposta inicial geralmente na porta de entrada dos Ags 
A. Tipo 1: 
- Natureza química – muito variada (são componentes 
de microorganismos) 
- Geralmente são antígenos ligantes de receptores do 
tipo toll de LB → esse reconhecimento não ocorre 
muito a nível de Igs de LB, na verdade, é uma 
ativação policlonal de LB 
- Produção de IgM 
B. Tipo 2: 
- Natureza química – moléculas poliméricas (ácidos 
nucleicos, polissacarídeos) → epítopos repetitivos 
- Antígenos se ligam em Igs de membrana do LB 
- Produção de IgM 
 
 
 
Reconhecimento do antígeno e 
Ativação do linfócito B 
 
• O sítio de entrada do antígeno que determina qual a célula B 
que vai interagir com ele 
• Entrada através de tecidos mucosos ou cavidade peritoneal: 
- A célula B-1 que vai interagir com o antígeno 
- É uma célula primitiva presente nesses tecidos 
- Produz uma resposta pouco eficiente e imediata 
• Entrada através do baço e outros órgãos linfoides: 
- O antígeno na sua forma nativa interage com células B-2 no 
folículo ou célula B da zona marginal 
 
 
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→ Linfócito B folicular: 
● Também chamado de linfócito B clássico 
● É ativado nos folículos do linfonodo ou baço 
● Reconhece antígenos proteicos na forma nativa 
● Possui IgM e IgD de membrana 
● É um linfócito recirculante → visto que expressa o receptor 
CXCR5 que é atraído para a zona B (folículo) para se ligar 
à quimiocina CXCL13 secretada pelas células do estroma 
do folículo 
● Depende de LT para montar a resposta imune humoral 
● Captura do antígeno: 
- Os antígenos chegam no folículo através dos vasos 
linfáticos aferentes (no caso do linfonodo) 
- Antígenos solúveis com tamanho de até 70 kD (kilo 
daltons), chegam pelo seio subcapsular e seguem para o 
folículo através de condutos 
- Microorganismos intactos, moléculas solúveisgrandes ou 
complexo antígeno-anticorpo, por serem muito grandes 
serão capturados por macrófagos no seio subcapsular 
que irá transportá-los para o interior do folículo 
- Quando na forma de imunocomplexos (Ag-anticorpo) 
podem se ligar ao CD21/CR2 das células dendríticas 
foliculares presentes na zona medular do linfonodo, que 
irão capturar e transportar o complexo para o folículo 
- No interior do folículo, o LB interage com o antígeno e 
como o reconhecimento via Ig é mais específico, ele será 
capaz de capturar esse antígeno e processá-lo 
 
 
 
→ Linfócito B da Zona Marginal: 
● Localizados na zona marginal que envolve a polpa branca 
do baço 
● Possui apenas IgM em sua membrana 
● Não é circulante (residentes) 
● Eficiente em reconhecer e capturar Ags polissacarídeos 
que chegam pelo sangue 
● Possui CD21/CR2 (receptor de complemento do tipo 2) 
● Quando ativada por antígenos timo-independentes: 
- Não requer a participação de LT na ativação 
- Se diferencia em plasmócito de vida curta deixando o 
baço pela polpa vermelha 
● Quando ativada por antígenos timo-dependentes: 
- Requer participação do LT na ativação 
- LB reconhece o antígeno, se liga a ele e migra para o 
folículo, podendo apresentar o antígeno ao LT 
● O conhecimento da capacidade do LBZM de capturar 
antígenos que iniciou o conhecimento que deu origem à 
produção das vacinas conjugadas 
● Captura do antígeno: 
- Macrófagos na zona marginal capturam polissacarídeos, 
transferindo-os para os linfócitos BZM → isso ocorre, 
pois, a ligação dos polissacarídeos com a Ig do linfócito 
BZM é mais específica sendo capaz de retirar o 
polissacarídeo do macrófago 
- Imunocomplexos podem se ligar ao CD21/CR2 do linfócito 
BZM, transferindo esse complexo para o interior do 
folículo, podendo ter participação do LB folicular nessa 
resposta → O LBZM serviu apenas para transportar o 
imunocomplexos para o folículo, para iniciar uma 
resposta mais eficiente por LB-2 
- Patógenos no sangue podem ser capturados por células 
dendríticas plasmocitóides (circulantes) que apresentam 
esses antígenos para as células B da zona marginal 
 
 
 
 
→ Linfócito B1: 
● Localizadas na cavidade peritoneal e mucosas 
● Possui intensa interação com a microbiota que está em 
contato com as mucosas, promovendo sua proliferação 
● Estimulado por componentes da microbiota 
● Dá origem aos chamados anticorpos naturais 
 
 
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● Captura do antígeno: 
- Microorganismos comensais e sua estrutura de superfície 
(antígenos) não induzem ativação patológica, induzindo 
apenas a secreção de anticorpos não-patológicos, que 
são anticorpos naturais → como os anticorpos de grupos 
sanguíneos 
- Em alguns casos, são capazes de induzir a produção da 
IgA, presente na mucosa intestinal 
- Reconhece antígenos não peptídicos → geralmente Ags 
polissacarídicos, lipídicos, glicolipídicos etc 
- Principalmente polissacarídeos, pois antígenos lipídicos, 
glicolipídicos e ácido nucleicos não são imunogênicos e 
mesmo os polissacarídeos são imunógenos fracos 
- Microorganismos patogênicos e seus antígenos induzem 
resposta secretora de anticorpos não dependentes de T 
 
 
 
 
→ Complexo receptor de linfócitos B (BCR): 
● Composto por: 
- Região variável (NH2) – onde está a Ig de superfície 
- Região constante (COOH) – transmembrana 
● A ativação dos linfócitos B antígeno-específica é iniciada 
pela ligação do antígeno às moléculas de Ig de membrana 
(região variável) 
● As Ig de membrana em conjunto com os co-receptores 
associados a Igα e Igβ, constituem o complexo receptor 
de antígenos de células B maduras 
● A ligação do antígeno ao receptor libera sinais bioquímicos 
às células B, produzindo alterações a nível de membrana 
que irão ativar os co-receptores Ig-alfa e Ig-beta 
● Ig𝛂 e Ig𝛃 – são transmembrana e na sua porção presente 
no citoplasma há presença de ITAMs (motivos ativadores 
de tirosina quinase) que vão iniciar a produção de fosfato, 
que ativam fatores de transcrição nuclear, que migram 
para o núcleo promovendo a expressões de genes para a 
ativação dos LB 
● Quanto maior for a capacidade de promover a ligação 
cruzada dos BCRs de uma mesma célula B, maior será a 
intensidade do sinal de ativação 
 
 
 
● Existem outras formas de promover uma sinalização 
intensa e uma delas é através da ligação com o CR2 
● Uma bactéria pode ser seus epítopos nativos na superfície 
da bactéria, que são reconhecidos pelo BCR 
● Entretanto, essa bactéria pode ter um complemento ligado 
a ela devido ao C3b que sofreu uma hidrólise aleatória 
formando C3c e C3d, que permanece na membrana do Ag 
● A ativação do LB é facilitada pelo co-receptor CD21/CR2 
presente nele → reconhece fragmentos de complemento 
covalentemente ligados ao antígeno ou que fazem parte 
de imunocomplexos contendo o antígeno 
● Tem-se então uma mesma bactéria sendo reconhecida pelo 
BCR ativando os ITAMs do co-receptor Ig-alfa e Ig-beta, 
e sendo reconhecida pelo CR2, que apesar de não ter ITAM 
está formando um agrupamento com as moléculas CD81 e 
CD19, que possui ITAM, que quando ativado intensifica o 
sinal do BCR 
● Ou seja, CD21/CR2 se liga ao C3d e através da ITAM-CD19, 
ocorre amplificação da sinalização via BCR 
● Esse processo é comum para auxiliar a ativação dos LB de 
uma forma geral 
 
 
 
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● Outro sinal que amplifica a sinalização do LB ativado é o 
reconhecimento via receptores tipo-toll presentes nos LB 
● Ocorre em células BZM que transferem o Ag capturado 
para as foliculares 
● Os BCRs reconhecem os epítopos das bactérias e o receptor 
TLR próximo do BCR reconhece um PAMP da bactéria, e 
como são receptores inflamatórios, possuem ITAMs e vão 
ativar uma série de tirosinas quinases, que ativa fatores 
de transcrição importantes para a ativação da célula B 
● Ou seja, produtos microbianos se acoplam aos receptores 
do tipo-toll (principalmente TLR4) dos LB, geralmente da 
zona marginal, aumentando a ativação dessa célula 
● Quanto maior for a capacidade de promover a ligação 
cruzada dos BCRs de uma mesma célula B, maior será a 
intensidade do sinal de ativação 
 
 
 
• O resultado desse processo é a secreção do anticorpo 
• Quando ocorre a ativação do linfócito, são desrepremidos 
vários genes e a tradução desses genes será feita por um 
RNAm acoplado aos ribossomos, que será transcrito pelo 
DNA 
• Dessa forma, o DNA da Ig que estava ligada à membrana 
sofre alterações e perde a sua região de transmembrana, 
e a IgM é liberada na sua forma solúvel 
• Pode-se dizer que outro um processamento alternativo do 
RNAm da IgM, visto que houve deleção da região 
codificante do domínio transmembrana 
 
 
Resposta do Anticorpo ao Antígeno 
T-independente 
 
● Promove a produção de plasmócitos de vida curta 
● Não há formação de centro germinativo (diferente de LB-2) 
● Não ocorre maturação por afinidade 
● Não ocorre troca de classe de Ig 
● Não há geração de células de memória 
● Antígenos não-proteicos estimulam a produção de anticorpos 
na ausência de células T auxiliares 
 
→ Cross-linking: 
● A maior parte dos antígenos T-independentes são: 
- Multivalentes 
- São compostos por epítopos antigênicos idênticos em 
repetição 
- Podem induzir ligação cruzada máxima do complexo BCR 
em células B específicas, levando à ativação sem 
necessidade de célula T auxiliar 
 
→ Células B da Zona Marginal: 
● Reconhece antígenos T-independentes 
● Possuem resposta rápida pois não passam por nenhum dos 
processos dependentes do LT 
● São residentes → não circulam 
● Expressam grandes quantidades de receptores CD21/CR2 e 
tipo-toll 
● Possui baixo limiar de ativação → precisando de pouco 
antígeno para ser ativada 
● O CD21 tem a função de estabilizar o antígeno, e o CD19 
que transduz o sinal amplificando a produção de fosfatos 
e promovendo umaativação eficiente da célula BZM 
 
 
 
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→ Células B1: 
● Presentes no peritônio e na lâmina própria das mucosas 
dos tecidos periféricos 
● Produzem anticorpos naturais no peritônio 
- Produção ocorre a partir do estímulo de bactérias que 
colonizam o trato intestinal 
- São predominantemente da classe IgM → eventualmente 
pode ter uma mudança de classe para IgG2 
- Possuem baixa afinidade pelo antígeno 
- Não são muito específicos 
- São polirreativos → ativam vários clones de linfócitos ao 
mesmo tempo 
- Principais: anticorpos do grupo sanguíneo AB0 (anti-Ag) 
- Quando ocorre troca de classe, é devido indução por 
citocinas produzidas por células de origem mielóide (DC, 
macrófagos) → citocinas BAFF e April 
● Células não linfóides em mucosas podem induzir a troca de 
isotipo para IgA por meio de citocinas como TGF-α 
● Antígeno T-independente do tipo 1: 
- LPS das bactérias gram negativas 
- Em grande quantidade, ativa a célula B principalmente 
pelo receptor toll-like e pouco pela Ig, ativando vários 
clones de LB (reação policlonal) 
- Em pouca quantidade, ativa a célula via Ig havendo uma 
resposta mais específica 
 
 
 
● Antígeno T-independente do tipo 2: 
- Possuem epítopos repetitivos que se ligam na mesma 
célula B, formando a ligação cruzada dos BCRs 
- Produzem uma quantidade de fosfato suficiente para 
ativar esse LB 
- Induz apenas produção de IgM 
- Não induz memória imunológica 
 
 
 
 
Inibição da Ativação do Linfócito B 
 
• O linfócito B reconhece o antígeno e secreta anticorpo, logo, 
a ativação e dada pela ligação do antígeno à Ig de membrana 
que ativa tirosinas quinases através dos co-receptores Ig-alfa 
e Ig-beta, produzindo muito fosfato que ativa o linfócito B 
• Quando há muitos anticorpos formando complexo com o Ag, 
havendo um excesso desses complexos, nada impede que esse 
complexo se aproxime de outro linfócito B e que ele reconheça 
um outro epítopo livre desse patógeno 
• Mas esse anticorpo que está ligado à bactéria, se for uma IgG 
possui Fc-gama (lado constante do anticorpo onde o antígeno 
não se liga) 
- Fc-gamaR – receptor para a porção Fc-gama do anticorpo, 
presente no LB 
• O receptor do Fc do anticorpo (Fc-gamaRIIb) possui ITIM: 
- Sua cauda citoplasmática é semelhante ao do CTLA-4 
- Sua cauda citoplasmática possui domínios SH que ativa 
fosfatases, que roubam fosfatos do Ig-alfa e Ig-beta, 
desligando a resposta do LB 
 
 
 
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Resposta Timo-dependente à 
Antígenos não-proteicos 
 
→ Complexo Hapteno-Carreador: 
• Mecanismo de como um LBZM opera com um LB folicular 
• Consiste na ligação de uma molécula não-imunogênica à 
um carreador proteico imunogênico 
- Hapteno (substância não-imunogênica) – polissacarídeo 
de uma bactéria capsulada 
- Carreador (proteína) – toxina tetânica tratada, como o 
toxoide tetânico, toxina tetânica usada na vacina 
tríplice bacteriana, que é tratada para apenas induzir 
resposta imune 
• O linfócito B reconhece com especificidade o complexo pelo 
hapteno (substância não-imunogênica) através da Ig e 
endocita esse complexo 
• A carreador do complexo é degradada pelos endossomos 
do LB e como ele possui MHC-II vai apresentar fragmentos 
dessa proteína para o LT 
• O LT produz substancias que vão colaborar com o LB para 
melhorar a produção de anticorpos, promovendo mudança 
de classe de anticorpo, induzindo uma maior afinidade 
pelo hapteno, além de gerar células de memória 
• No caso da vacina conjugada, a especificidade será pelo 
polissacarídeo da bactéria 
- Vacina Hemophylus influencia b – 1ª vacina conjugada 
produzida, onde se pegou o polissacarídeo do influenza 
tipo b e acoplou ao toxoide tetânico. O LB respondeu com 
anticorpos contra o polissacarídeo do influenza b e 
gerou anticorpos contra o toxoide tetânico, anticorpos 
de alta afinidade com atividades biológicas eficientes 
que permitem a erradicação do patógeno 
- Vacina pneumocócica 10-valente 
- Vacina meningocócica C 
• Dessa forma, se produz uma resposta timo-dependente 
para um antígeno que não-proteico, que sozinho não induz 
resposta eficiente e nem memória imunológica, tendo que 
vacinar todos os anos, e quando se conseguiu acoplar o 
polissacarídeo à PTN, desenvolveu-se memória imunológica 
 
 
Resposta do Anticorpo ao Antígeno 
T-dependente 
 
● Linfócitos B-2 que reconhecem antígenos T-independentes 
● Antígenos proteicos não podem fazer cross-link, logo, sua 
capacidade de ativar o BCR fica limitada e não induzem sinais 
que levam à proliferação e diferenciação da célula B 
● Porém, são suficientes para influenciar a sobrevivência, 
induzir alterações na expressão de receptores de quimiocina 
e promover a endocitose do antígeno 
● A ativação da célula B pelo antígeno resulta em maior 
expressão de MHC e coestimuladores B7, de forma a conseguir 
interagir com o linfócito T e promove estímulo mútuo 
 
→ Captura de antígenos pelo linfócito B-2: 
● Os antígenos chegam aos órgãos periféricos (linfonodo) 
através dos vasos linfáticos aferentes, se distribuindo pelo 
seio subcapsular 
● Antígenos pequenos chegam aos folículos através de 
condutos encontrados no córtex dos folículos 
● Antígenos grandes são capturados por macrófagos no seio 
subcapsular ou por células dendríticas na medula do 
linfonodo 
 
 
● A ativação do LB-2 começa com o reconhecimento do Ag 
pela Ig de superfície do LB, e esse antígeno pode ser uma 
molécula (antígeno solúvel) que é capturada através do 
reconhecimento dos epítopos dessa molécula, ou então ele 
pode ser uma molécula de superfície do patógeno 
● O receptor dessa célula B2 reconhece o epítopo, e endocita 
o antígeno junto com o receptor 
● Uma vez no citoplasma da célula B, ocorre o processamento 
do antígeno, e apresentação de peptídeos desse antígeno 
na superfície do MHC-II que o linfócito B expressa 
● Após expressar o complexo peptídeo-MHC-II na superfície, 
esse LB apresenta o peptídeo processado para o LTCD4 
 
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efetor, que foi ativado anteriormente na região 
paracortical onde elas residem, por uma célula dendrítica 
que fagocitou e processou esse mesmo patógeno que o LB 
está apresentando agora 
 
 
 
 
● Após isso ocorre uma sequência de eventos que culminam 
na produção de anticorpos → consiste na ativação e 
diferenciação dos LB-2, e posterior produção de anticorpos 
● Reconhecimento do antígeno: 
- A célula B reconhece o antígeno que chega ao folículo 
linfoide, onde ela reside 
- A célula T auxiliar presente na região paracortical do 
linfonodo ou na bainha periarteriolar do baço, é 
apresentada aos peptídeos desse patógeno pela célula 
dendrítica que capturou, processou e apresentou esse 
antígeno para o LTCD4 via MHC-II 
● Quando cada célula reconhece o antígeno separadamente, 
elas sofrem uma serie de eventos induzidos pela ativação 
pelo antígeno, e convergem ao encontro um do outro 
● Essa convergência é estabelecida por uma serie de 
alterações a nível de superfície que essas duas células 
apresentam ao serem ativadas 
● O LTCD4 e LB-2 vão interagir em uma região de interface, 
onde a região paracortical permeia a região folicular, 
sendo chamada de foco extracelular 
● As primeiras células produtoras de anticorpos se formam 
no foco extracelular, dando origem aos plasmócitos de 
vida curta (células secretoras de anticorpos), que apesar 
de viverem pouco tempo, são capazes de secretar 
anticorpos que iniciam a interação com o patógeno 
● Essa interação forma complexos antígeno-anticorpo, que 
serão capturados por DC foliculares (presentes dentro do 
folículo), porém esses complexos não serão processados 
● Além disso, a DC folicular secreta citocinas que vão fazer 
com que os linfócitos B que não se transformaram em 
plasmócitos e que estão interagindo com o linfócito TCD4 
extrafolicular, ambas migrem parao folículo 
● Chegando ao folículo, a célula TCD4 prolifera muito pouco, 
e as células B proliferam ativamente, sofrendo uma serie 
de eventos que vão dar origem aos plasmócitos (linfócitos 
B produtores de anticorpos) 
 
 
 
● Migração na direção um do outro: 
● Tudo ocorre quando a célula dendrítica apresenta o Ag 
proteico capturado para o LTCD4 na região paracortical 
● Quando esse sinal de reconhecimento é muito forte, o 
LTCD4 começa a sofrer transformações, como a perda do 
CCR7 (receptor que atrai células para o linfonodo) e 
expressão do CXCR5 (receptor que atrai células para o 
folículo) → esses eventos induzem a saída do LTCD4 do 
linfonodo para ir em direção ao folículo 
● No entanto, após a captação e o processamento do Ag, e 
a ativação da célula B no folículo, ocorre diminuição da 
expressão do CXCR5, passando a expressar CCR7, fazendo 
com que ela vá em direção a região paracortical 
● Nesse local, os linfócitos T e B se encontram e interagem 
 
 
 
● Essa interação exige co-estimulação 
● Sabendo que uma das características da célula T ativada 
é a expressão de CD40L (ligante de CD40) na sua superfície 
● Então, quando ela encontra no linfócito B recém ativado, 
ele não expressa B7, porém possui CD40 constitutivamente 
na sua superfície 
 
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● Dessa forma, quem dá o sinal de sobrevivência entre o LB 
e o LT é a interação via CD40 
● O CD40L do linfócito TCD4 ativado, se liga ao CD40 do 
linfócito B, ocorrendo uma ativação bidirecional 
● Essa ativação promove a proliferação do LB e promove a 
secreção de citocinas pelo linfócito T 
● As primeiras citocinas secretadas são a IL-4, IL-5 e IL-6, 
que são importantes para ocorrer a proliferação dos LB 
 
 
 
 
 
● Na fase inicial da resposta, ocorre a formação do foco 
extrafolicular, que promove a diferenciação inicial de 
alguns linfócitos B em plasmócitos de vida curta, que já 
produzem anticorpos do tipo IgM que já começam a se 
ligar aos antígenos circulantes que induziram a sua 
formação 
● Esses complexos antígeno-anticorpo serão capturados 
pelas células dendríticas foliculares 
- Presentes nos folículos linfoides 
- Não possui origem na medula óssea 
- Não possui MHC-II 
- Importante papel na seleção de LB ativados de forma 
eficiente 
 
 
● A interação CD40 X CD40L produz sinais bioquímicos que 
garantem a ativação de 2 fatores de transcrição nuclear 
(NFkβ e AP-1) → esse início da ativação é importante para 
os eventos que vão ocorrer no folículo, além de promover 
a proliferação dos LB 
● A proliferação dos LB ocorre principalmente na borda do 
folículo, onde vai se formar o centro germinativo 
● O folículo linfoide que contém linfócitos B em repouso, é 
chamado de folículo primário 
● Após a ativação do LB-2, essas células que proliferam 
ativamente voltam para o folículo formando o centro 
germinativo 
● O folículo que contem o centro germinativo é chamado de 
folículo secundário 
● Um outro evento importante sinalizado pela interação 
CD40 X CD40L é a síntese da enzima AID (desaminase 
induzida por ativação) 
● A ativação da AID junto com a proliferação induzida nesses 
linfócitos, vão levar eventos extremamente importantes 
que vão contribuir para a síntese de anticorpos mais 
eficientes para a resposta imune. São eles: 
- Hipermutação somática e Maturação da afinidade 
- Troca de classe da Ig 
- Plasmócitos de vida longa 
- Células de memória 
 
→ Centro Germinativo: 
● Quando há a ativação e formação do centro germinativo 
dentro do folículo observa-se a formação de uma zona de 
manto na região que fica em volta do centro germinativo 
● E o sempre germinativo será composto por 2 regiões: 
- Zona Clara – composta por centrócitos (CT) 
- Zona Escura – composta por centroblastos (CB), que são 
as células que compõem o centro germinativo em sua 
maioria 
● Centroblastos – proliferam ativamente, e à medida que 
eles vão caminhando na zona escura, eles se diferenciam 
em células chamadas centrócitos 
● Centrócitos – são centroblastos diferenciados que migram 
e agora povoam a região clara, proliferam muito menos 
que os centroblastos 
● Na zona clara do centro germinativo encontram-se células 
dendríticas foliculares (FDC), que são importantes na 
seleção dos linfócitos B ativados de forma efetiva, e para 
essa região migram os linfócitos Thf (foliculares) induzidos 
na interação do foco extrafolicular entre LB e LT 
● Linfócitos Thf – linfócitos TCD4+ ativados, que após seu 
contato com o LT é caracterizado por expressar grandes 
quantidades de receptor CXCR5+ na sua superfície, que é 
atraído por quimiocinas produzidas no folículo linfoide 
● Eventos que ocorrem no centro germinativo: 
- Ocorre a interação do LB com o LT auxiliar efetor 
- Essa interação ativa a célula B e induz sua migração para 
dentro do folículo para formar o centro germinativo 
 
Resumo da Malu – 2020.2 
- Na região escura, ocorre a proliferação intensa dos LB e 
a hipermutação somática → com a proliferação intensa 
e ausência de mecanismos de reparo, ocorre a ação da 
enzima AID e uma mutação mil vezes mais elevada do que 
a mutação que ocorre espontaneamente durante uma 
proliferação celular 
- Uma vez ocorrendo a hipermutação somática, e outros 
eventos como a troca de classe das Igs, essas células B 
serão selecionadas 
- Serão selecionadas apenas as células B que possuem alta 
afinidade pelo antígeno, e que trocaram de classe 
- A seleção é dependente da interação da célula B com a 
célula dendrítica folicular, e com a célula T folicular 
- Uma vez ocorrendo essas interações, a célula B secretora 
de anticorpos é secretada, e ela então se diferencia uma 
parte em plasmócitos de vida longa, que secretam 
anticorpo, e outra parte em células B de memória, que 
preserva na sua superfície os receptores que mudaram 
de classe selecionados pela maturação de afinidade 
 
 
 
→ Hipermutação Somática: 
• Alterações sofridas principalmente pela região variável da 
imunoglobulina (receptor da célula B) 
• Essas alterações são induzidas pela enzima AID, que atua 
nas regiões hipervariáveis 
• O CDR é localizado nas regiões de contato físico do Ag com 
a região variável como um todo, então, a alteração 
direcionada pela enzima AID se concentra nessas regiões 
de CDR do receptor de imunoglobulina 
• As mutações somáticas nos genes IgV promove a seleção 
de células B se alta afinidade 
• Isso ocorre, pois quando elas induzem a mutação nas 
regiões variáveis, elas podem mutar essas regiões de CDR 
para piorar ou melhorar a afinidade 
 
 
 
• Essa seleção só é vista mais adiante, pois essa seleção 
chamada de maturação de afinidade, envolve a 
participação principalmente da DC folicular 
• Logo, a célula B com os genes da IgV mutados que possuem 
Igs com atividade variando para mais ou para menos, 
quando ela interage com as DC foliculares, vão reconhecer 
o antígeno que essa DC folicular está expondo na sua 
superfície 
• Essa exposição de antígeno pela DC folicular, se dá devido 
à fagocitose que ela fez anteriormente do complexo 
antígeno-anticorpo formado pelo plasmócito de vida curta 
• Isso ocorre, devido a DC folicular possuir receptor para 
complemento e receptor para Fc presente no anticorpo, 
logo, aquela IgM produzida pelo foco extrafolicular que 
formou um complexo com o antígeno, pode ser capturada 
por esses receptores presentes nos dendritos da DC 
- Mesmo que ela tenha fixado o complemento, ela também 
se liga através do complemento 
• Logo, o papel da DC folicular é interagir com a célula B que 
possui receptores (Igs) com atividade variável 
• Apenas as células B que possuem alta afinidade pelo 
antígeno exposto pela DC, é que vão roubar esse antígeno 
da dela, recebendo o sinal de sobrevivência pois vão 
apresentar o antígeno para a célula T folicular (Tfh) 
• As células B que mutaram a região variável parauma 
ligação de menor afinidade, morrem por ausência de sinal 
• Papel da DC folicular: 
- Reter os complexos antígeno-anticorpo através do 
receptor para complemento e receptor para Fc presentes 
nos seus dendritos 
- Encontrar com o LB na zona clara para que os LB de maior 
afinidade possam roubar o antígeno dele, apresentando 
para o LT folicular, para receber então o sinal de 
sobrevivência 
- Encontrar com LB de pouca afinidade, para que eles 
morram por ausência de sinal 
 
Resumo da Malu – 2020.2 
 
 
→ Geração dos Linfócitos Th foliculares (Tfh): 
● A célula dendrítica quando apresenta o peptídeo para a 
LTCD4 naive, se essa interação for muito forte, ela vai 
expressar uma quantidade maior de CXCR5 e ICOS 
● Logo, ao invés da célula TCD4 ativada sair do linfonodo, 
ela vai em direção ao folículo do linfonodo 
● A célula B ao ser ativada pelo antígeno, tem sua expressão 
de CXCR5 diminuída e passa a expressar CCR7, que faz com 
que ela migre em direção à região paracortical, e ICOS-L 
● Dessa forma, elas se encontram e sua interação se dá 
através do co-estimulador ICOS (co-estimulador induzido) 
expresso pela célula Tfh que se liga ao ICOS-L (ligante de 
ICOS) presente na célula B ativada 
● Então essa interação se dá através do CD40 e CD40-L e 
ICOS e ICOS-L 
● E essa interação ICOS X ICOS-L garante que a célula T 
ativada vai se diferenciar em uma célula T auxiliar folicular 
● A interação do ICOS com o ICOS-L induz a expressão 
molécula de sinalização SAP (pertence à família SLAM) que 
é fundamental para a diferenciação em Tfh 
● O linfócito TCD4 efetor expressa Bcl-6 e ICOS 
● Bcl-6 – fator inibidor da transcrição, expressa em pouca 
quantidade quando ocorre a ativação do LB efetor, e ela 
inibe a transcrição de vários genes permitindo que a LT 
não se diferencia em outros LT efetores, possibilitando sua 
migração para o folículo 
● A célula Tfh por expressar Bcl-6 e CXCR5 vão migrar para 
o folículo para ativar células B no centro germinativo 
● No folículo, a célula Tfh aumenta muito a sua quantidade 
de Bcl-6 fazendo com que ela mantenha o seu fenótipo sem 
muita proliferação, visto que ela é um fator inibidor da 
transcrição de genes 
● Então, essa célula fica apenas com a função de produção 
de citocinas, principalmente a IL-21, que induz ainda mais 
a proliferação e diferenciação dos linfócitos B que estão 
interagindo com ela, mas também, IL-4 e IFN-gama, que 
tem relação com o antígeno que levou a sua ativação 
inicial 
- Quando ativada por Ag inflamatório – libera TFN-gama 
- Quando ativada por helminto – libera IL-4 
 
 
 
→ Maturação de Afinidade: 
● No centro germinativo ocorre a seleção da célula que vai 
continuar a sua diferenciação 
● Essa seleção é a chamada maturação de afinidade 
● Quando a célula B se transforma em centrócitos e segue 
para a zona clara, ali ela vai interagir com a DC folicular 
● As células B que possuem maior afinidade pelo antígeno e 
conseguem roubar o antígeno da DC folicular, e apresenta 
o antígeno para o LT folicular através do complexo 
peptídeo-MHC e CD40 X CD40L, recebendo o sinal de 
sobrevivência 
● O linfócito T folicular secreta muita IL-21, que aumenta a 
proliferação da célula B que se diferencia em plasmócito e 
célula B de memória 
 
→ Troca de Classe de Ig: 
● Dependendo da citocina que a célula B está entrando em 
contato, os receptores da célula B ativada vão passar por 
um processo de troca de classe 
● Essa troca de classes favorece a produção de anticorpos 
com atividades biológicas diferentes 
● A importância dessa diversidade se dá para responder à 
diferentes organismos 
● IgM: 
- Originada pelo foco primário extrafolicular 
- Ativam complemento 
● IgG1 e IgG3: 
- IGN-𝛾 é o responsável pela mudança de classe para IgG 
- Eliminação rápida do patógeno 
- Atravessam a placenta imunizando o feto 
- Promovem opsonização 
- Ativam complemento 
● IgE e IgG4: 
- Estimulada pela IL-4 
- Responsável pela imunidade contra helmintos 
- Promovem degranulação de mastócitos 
● IgA: 
- Estimulada por TGF-beta (principal), APRIL, BAFF, etc 
- Responsável pela imunidade da mucosa 
 
Resumo da Malu – 2020.2 
 
 
● Dependendo do auxílio da célula T folicular atarves da 
interação CD40 X CD40L, se tem a formação do centro 
germinativo, induzindo a hipermutação somática devido a 
ativação da enzima AID 
● A enzima AID é também responsável pela produção das 
citocinas que vão determinar a troca de classe 
● Essas citocinas determinam qual região constante da 
cadeia pesada da Ig que será transcrita 
● A cadeia pesada que passa por troca, pois ela é quem 
decide a classe do anticorpo 
● A região VDJ é onde sofre a hipermutação somática 
● No caso da troca de classe, seria necessário trocar a 
região constante (M) por qualquer uma das outras regiões 
constantes (gama, épsilon ou alfa) 
● Quem vai determinar em que região de troca a enzima AID 
vai agir será a citocina que é secretada pelo LT folicular 
● As citocinas ativam fatores de transcrição, que migram 
para a região promotora (I), onde começa a abertura, 
leitura e complementariedade entre as hastes de DNA 
● A enzima AID tem predileção pelos motivos CG atuando 
nesse local, promovendo a troca da citosina pela uracila 
● E as regiões de troca (S) são ricas em CG, e a enzima AID 
vai atuar exatamente nessa região 
● Com a abertura das hélices do DNA e a troca de classe, vai 
ocorrer fratura do DNA, e esse local onde houve a fratura 
denominado região de troca (S), vai ficar acessível à 
enzima AID, que vai atuar nessa região trocando as 
citosinas por uracilas, processo chamado de De-aminação 
do DNA 
● Existe uma outra enzima chamada uracil N-glicosilase que 
remove os resíduos de uracil transformando em sítios sem 
base nitrogenada 
● Logo, a haste complementar será toda fragmentada pela 
enzima Ape I que é uma endonuclease que cliva os sítios 
sem base (abásicos) 
 
 
● Dessa forma, o DNA na sua linhagem germinativa terá uma 
região VDJ que sofrerá hipermutação somática 
● Dependendo da citocina secretada pelo LT folicular terá a 
clivagem dos sítios abásicos promovendo a junção da 
região VDJ com a região constante 
● Isso levará a transcrição de um RNA mensageiro, com a 
região VDJ mutada e a região constante, determinando a 
classe da imunoglobulina, que após secretada será um 
anticorpo daquela determinada classe 
 
 
 
Resumo da Malu – 2020.2 
→ Diferenciação em plasmócito secretor de diferentes isotipos: 
● A célula B ativada sobre a ação de IL-2, IL-4 e IL-5 
liberadas pela célula T, que promove a proliferação dessa 
célula B 
● Se a célula T secretar: 
- IFN-gama – produzido pelas células Th1 e muda o isotipo 
do receptor para IgG1 ou IgG3 
- TGF-beta – produzido pelas células Th3 nas mucosas e 
muda o isotipo do receptor para IgA 
- IL-4 – produzido pelas células Th2 e muda o isotipo do 
receptor para IgE 
- IL-1 ou IL-6 – muda o isotipo do receptor para IgG2 
 
 
 
→ Destino dos Plasmócitos: 
● Plasmócitos de vida curta: 
- Formados na polpa vermelha e nos cordoes medulares 
(região de interface) 
● Plasmócitos de vida longa: 
- Formados principalmente dos folículos dos linfonodos 
mesentéricos e periféricos, Placas de Peyer e baço 
- Localizados na lâmina própria intestinal e medula óssea 
- Produz anticorpos continuamente em baixos níveis 
- Alteram a expressão das suas proteínas de superfície 
- Não proliferam 
- Possuem vida longa 
 
→ Células B de memória: 
● Expressam imunoglobulinas de membrana (mIg) com alta 
afinidade e de outros isotipos 
● Sai do órgão linfoide periférico com os receptores de alta 
afinidade mutados, com a cadeia pesada trocada estando 
pronta para responder com anticorpo de alta afinidade e 
com atividade biológica importante para aquele antígeno 
que induziu a sua formação 
● Possui elevada expressão de integrinas,TLR, B7 e MHC-II 
● Estando prontas para responder imediatamente se 
diferenciando em plasmócitos secretores de anticorpo e 
em mais células B de memória, de forma mais rápida 
● Parte dessas células permanece nos tecidos linfoides e 
outra parte recircula 
● Quando ocorre um novo contato com o antígeno, há uma 
rápida produção de anticorpos de alta afinidade 
 
 
 
Linfócitos B com Função Efetora e 
Função Regulatória 
 
→ Linfócitos B reg: 
● Regula negativamente as respostas inflamatórias 
● Possuem marcadores de superfície (fenotípicos): 
- CD38, CD27, CD24 e CD5 
● Mecanismos de supressão: 
- Atuam produzindo grandes quantidades de IL-10 
- Inibe a proliferação de LTCD4 – o LT precisa de IL-2 para 
proliferar, e para produzir IL-2 é preciso ser ativado por 
citocinas inflamatórias que as DC secretam quando 
reconhecem antígenos via receptores PRRs inflamatórios 
→ se há muita IL-10, não há citocinas inflamatórias, não 
havendo proliferação de LTCD4 
- Não ocorre diferenciação de Th1 – pela mesma forma que 
não ocorre proliferação de linfócito TCD4 
- Indução de linfócito T regulatório (T reg1) – em presença 
de IL-10, o LT nos tecidos periféricos será induzido a se 
diferenciar em linfócito T regulador do tipo 1, que produz 
mais IL-10, inibindo Th1 
- Inibição da ativação de macrófagos/monócitos (M1) – 
são os inflamatórios 
● Esses estudos feitos em camundongos, mas já foram 
detectadas células semelhantes na espécie humana 
 
 
Resumo da Malu – 2020.2 
 
 
DAQUI PRA BAIXO CONFERIR AS INFORMAÇÕES PRA 
ACRESCENTAR EM CIMA 
 
→ Sequência de Eventos: 
● A interação entre T auxiliar e B é iniciada pelo 
reconhecimento do mesmo antígeno proteico 
● As células TCD4+ são ativadas por antígeno via 
apresentação por célula dendrítica 
● As células B são ativadas pelo mesmo antígeno em sua 
conformação nativa 
● Os linfócitos T auxiliares e as células B ativadas migram em 
direção uma a outra e interagem nas bordas do folículo, 
onde a resposta inicial de anticorpo se desenvolve 
● Algumas das células migram de volta para o folículo para 
formar centros germinativos, onde a resposta de 
anticorpos fica mais especializada 
 
→ Ativação inicial e Migração: 
● Células T auxiliares: 
- Regulam negativamente o receptor CCR7 
- Aumentam a expressão de CXCR5 
- Deixam a zona T em direção ao folículo 
● Células B: 
- Respondem aos antígenos reduzindo a expressão de 
CXCR5 e aumentando a de CCR 7 
- Assim, migram do folículo em direção à Zona T 
- O resultado final é a atração mútua dos linfócitos B e T 
ativados 
 
→ Interação do CD40L: 
● Na ativação as células T auxiliares expressam o ligante 
CD40L, que se acopla ao receptor CD40 em células B 
estimuladas pelo antígeno e induz a proliferação e 
diferenciação de B, em focos extrafoliculares e em centros 
germinativos 
● Quando as células T auxiliares ativadas interagem 
fisicamente com as células B, o CD40L reconhece o CD40 
sobre a superfície de B 
● A ligação produz alteração conformacional, induzindo a 
associação de proteínas TRAFs com o domínio CD40 
● Os TRAFs recrutados iniciam a cascata enzimática que 
ativa os fatores de transcrição NK𝜅B e AP1 → estimulam 
a proliferação de B e aumento da síntese e secreção de 
imunoglobulina 
● Também ocorre a secreção de citocinas pelas células T que 
contribuem para a troca de isotipo 
● Após essa interação inicial, a ativação subsequente das 
células B pelas células T pode ocorrer em outros locais, 
sendo em extrafolicular e o outro nos centros germinativos 
foliculares 
 
→ Ativação de células B extrafoliculares: 
● Fornece uma resposta precoce de anticorpos a antígenos 
proteicos e ajusta-se à formação da resposta do centro 
germinativo, que é mais lenta 
● Ocorre produção de IgM pouco específicos, por 
plasmócitos de vida curta, que limitam a propagação de 
uma infecção 
● Auxilia na geração de células T auxiliares foliculares que 
migram para o folículo e são necessárias para a formação 
do centro germinativo 
● Algumas células B ativadas no foco extrafolicular também 
retornam ao folículo para participarem do centro 
germinativo e sofrerem alterações que resultam em uma 
resposta humoral mais potente e durável 
 
→ Reação do Centro germinativo: 
● Formado a partir de células B extrafoliculares que 
migraram de volta ao folículo e começaram a proliferar 
rapidamente 
● Cada centro formado contém células derivadas de um 
único clone ou de poucos 
● A zona escura é povoada com células B que se proliferam 
rapidamente (centroblastos) 
● A prole é constituída de células menores (centrócitos) que 
sofrem diferenciação e seleção na zona clara 
● As células dendríticas foliculares: 
- São encontradas apenas em folículos linfóides 
- Expressam receptores de complemento (Fc) 
- Não expressam MHC de classe 2 
- Estão envolvidas na apresentação de antígenos para a 
seleção de células B nos centros germinativos 
● As células B em proliferação se acumulam na zona escura, 
onde não há FDC ou células T 
● A prole que não está em divisão migra para a zona clara, 
onde entra em contato com FDC e células Tfh 
● A formação do centro germinativo é dependente de CD40L 
nas Tfh 
 
→ Indução de células T auxiliares: 
● Inicialmente deve ocorrer forte interação entre o MHC-2 
e o linfócito TCD4+ → induzindo a expressão de Bcl-6, 
baixos níveis do receptor IL-12 
● Tais expressões inibem a diferenciação em Th1, Th2 e Th17 
 
Resumo da Malu – 2020.2 
● A diferenciação só se completa após a ativação de células 
Tfh por células B ativadas 
● O coestimulador ICO5 expresso em Tfh é essencial para a 
reação do centro germinativo 
● A interação com o ligante de ICO5 presentes nas células B 
ativadas promove a diferenciação de T em Tfh 
● As interações são mediadas por integrinas e por 
coestimuladores SLAM 
● A molécula de sinalização SAP se associa ao SLAM e 
estabiliza a expressão de reguladores transcricionais, 
como o Bcl-6 
● A citocina que define a diferenciação em Tfh é a IL-21, 
necessária para o desenvolvimento do centro germinativo 
e geração de plasmócitos 
 
→ Troca de isotipo da cadeia pesada: 
● Em respostas T-dependentes algumas células da prole de b 
ativadas que expressam IgM e IgD sofrem troca de classe 
da cadeia pesada e produzem anticorpos de diferentes 
tipos 
● A troca de isotipo proporciona plasticidade nas respostas 
humorais por meio da geração de anticorpos que 
produzem respostas distintas 
● Os sinais de CD40 em conjunto com as citocinas promovem 
a troca de isotipo 
● A ligação do CD40 induz a enzima deaminase induzida por 
ativação (AiD) que promove troca de isotipo e maturação 
da afinidade 
● O mecanismo molecular é chamado de recombinação de 
troca → na qual o DNA da cadeia pesada de Ig é cortado 
e recombinado de modo que um éxon VDY previamente 
formado, que codifica o domínio V, fique adjacente à C e o 
DNA intercalado entre eles seja descartado 
● Os sinais das citocinas e do CD40 induzem a transcrição de 
uma região promotora, formando um transcrito 
germinativo que facilita a quebra do DNA de fita dupla 
● Como resultado, o éxon VDY rearranjado mais próximo à 
porção inicial de troca na célula B produtora de IgM é 
reconhecido com o gene da cadeia de Ig posterior 
● O transcrito germinativo forma um híbrido de DNA e RNA 
deixando uma fita de DNA rica em bases C, livre, a alça R 
● A enzima AiD promove a desaminação desses resíduos de 
citocina, transformando-os em uracila 
● A enzima UNG remove os resíduos de uracila, deixando 
locais abásicos 
● A endonuclease APE1 cliva os locais sem base, gerando um 
corte em cada região 
● As quebras são unidas a partir do reparo não homólogo de 
DNA 
● Assim, o DNA entre as duas regiões de troca é eliminado e 
resulta na região V rearranjada à nova região constante 
 
→ Hipermutação somática e maturação de afinidade: 
● São processos que levamao aumento da afinidade do 
anticorpo a um determinado antígeno, resultantes de 
mutação somática e sobrevivência seletiva das células B 
● Em células B da zona escura do centro germinativo 
(centroblastos) os genes V de Ig sofrem mutações pontuais 
● A enzima AiD participa ativamente desse processo 
● Entretanto, muitas mutações geram diminuição ou perda 
de afinidade pelo antígeno 
● As células B que sofreram mutação vão para a zona clara 
do centro germinativo → rico em células dendríticas 
foliculares 
● Esse tipo celular apresenta receptores de porção Fc de 
anticorpo e para ativação de complemento, que se ligam 
e expõem antígenos complexados 
● As células B que aumentaram sua afinidade “roubam” o 
antígeno da célula dendrítica folicular e recebe sinais de 
sobrevivência 
● Inicialmente expressa proteína anti-apoptótica Bcl-2 
● Depois de processar o antígeno e interagir com a célula 
Tfh, recebe sinais de sobrevivência da CD40L e inativam o 
fator de morte FAS 
● Enquanto as que não receberam sinal morrem por 
apoptose 
 
Plasmócitos 
 
● São células B diferenciadas 
● São comprometidas com a produção abundante de anticorpo 
● Plasmócitos de vida curta são gerados em respostas T-
independente e no início da T-dependente 
● Plasmócitos de vida longa recebem sinais da IL-21 e se 
encaminham para a medula 
 
Vacina Conjugada 
 
● Os peptídeos apresentados pela célula B para a T são os 
mesmos que o ativaram inicialmente via MHC-1 
● Um epítopo na superfície da proteína nativa é reconhecido 
com alta especificidade por B 
● Um epítopo de peptídeo linear interno é exposto via MHC-2 
● O hapteno carreador é formado por um hapteno não 
imunógeno + proteína carreadora 
● Para ocorrer resposta imune contra essa molécula, devem 
existir simultaneamente: 
- Células T auxiliares específicas para a proteína 
- Células B específicas para o hapteno 
● Para estimular resposta, as porções devem estar fisicamente 
ligadas 
 
Resumo da Malu – 2020.2 
● Além disso, a interação só ocorre em MHC → células T 
auxiliares só interagem com células B que expressam MHC 
idêntico ao que o ativou inicialmente 
● As células B específicas para o hapteno ligam-se ao antígeno 
através do determinante do hapteno, endocitam o conjugado 
e apresentam o processado para T 
● O hapteno é responsável pela internalização do complexo por 
célula B, motivo pelo qual precisa haver ligação entre 
hapteno-proteína 
● Com a interação T-B, a resposta humoral fica mais específica 
e gera memória