Linfoma de Hodgkin: Epidemiologia, Etiologia e Patogênese

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LINFOMAS
Linfoma: Os linfomas constituem um grupo de neoplasias originárias do tecido linfoide (ou linfático), representado principalmente pelos linfonodos (ou gânglios linfáticos). 
· Ao contrário das leucemias linfocíticas, os linfomas “nascem” no tecido linfoide e, eventualmente, infiltram a medula óssea e outros tecidos, enquanto as leucemias linfocíticas fazem a rota inversa, ou seja, originam-se na medula óssea e podem acometer os linfonodos secundariamente. 
· O tecido linfoide é o local onde habitam as células imunológicas (linfócitos B, linfócitos T e as células NK), responsáveis pela resposta imune. Apesar de a maior parte do tecido linfático se encontrar nos linfonodos, as amígdalas, o timo e o baço também apresentam esse tecido. 
A mucosa dos tratos gastrointestinal, respiratório e urinário pode eventualmente conter pequenas “ilhas” de tecido linfoide, sob a forma de nódulos ou folículos linfáticos; por se encontrar nas mucosas, esse tecido recebe a denominação MALT. 
 
1- Entender o linfoma Hodking: 
- O linfoma de Hodking é uma neoplasia curável. 
1.1- Epidemiologia:
· Curva de idade- incidência do linfoma de Hodking nos países desenvolvidos: apresenta um padrão bimodal caracterizado por baixa incidência na infância, rápida elevação com um primeiro pico em torno dos 20 anos, um platô de baixa incidência ao longo da meia-idade e um aumento progressivo da incidência a partir dos 55 anos. 
- O primeiro pico é formado, em sua ampla maioria, por casos de esclerose nodular. 
· Curva de idade- incidência do linfoma de Hodking nos países pobres, com economias agrícolas: não se verifica o padrão bimodal: há uma incidência um pouco maior na primeira infância, não há pico em jovens, e ocorre um aumento contínuo a partir dos 40 anos. 
- Nesses países o tipo histológico predominante é a celularidade mista. 
· A doença distribui-se com um leve predomínio do sexo masculino (1,3:1), mas o seu principal tipo histológico (esclerose nodular) tem preferencia por mulheres jovens. 
1.2- Etiologia:
· Célula de Reed- Strenberg: célula gigante característica da doença, que corresponde a um clone neoplásico da doença e que é derivado de linfócitos B do centro germinativo do linfonodo, embora seus marcadores de imunofenotipagem não sejam marcadores linfocíticos. 
· O fator etiológico mais estudado e mais provavelmente implicado na etiologia do linfoma de Hodking é o vírus Epstein-Barr (EBV). 
· Dados epidemiológicos e sorológicos sugerem que o EBV desempenha um papel na patogenia do linfoma de Hodgkin: o antecedente de mononucleose infecciosa, confirmado através de sorologia, confere um risco 3 vezes maior de linfoma de Hodking, e esse linfoma ocorre nos mesmos grupos socioeconômicos que apresentam um risco elevado de mononucleose. 
· Parece haver também um componente genético na etiologia do linfoma de Hodking, indicado pela ocorrência duas a três vezes mais elevada em judeus. Porém, tendo em vista a baixa incidência do linfoma de Hodgkin, a agregação familiar observada representa um risco muito baixo de que um familiar de um paciente com linfoma de Hodgkin venha a desenvolver a doença. 
1.3- Patogênese:
· Histopatologia e Marcadores: 
A célula de Reed-Stenberg é uma célula grande, de citoplasma abundante e com um núcleo bilobulado, e proeminentes nucléolos eosinofílicos. Em volta dela, acumulam-se diversas outras células, especialmente os linfócitos T, mas também eosinófilos, plasmócitos, histiócitos, neutrófilos, compondo uma espécie de “pano de fundo”. 
Para o diagnóstico do LH, o patologista precisa encontrar as células de Reed-Stenberg num adequado “pano de fundo” formado por linfócitos, plasmócitos e eosinófilos. 
OBS.: A célula de Reed-Stenberg não é necessariamente patognomônica do LH, visto que pode ser encontrada nos linfonodos de pacientes com mononucleose infecciosa, carcinomas, sarcomas ou LNH. 
· A célula de Reed-Stenberg do LH clássico possui dois marcadores cuja presença confirma o diagnostico de Hodgkin: CD15 e CD30. 
· Pela classificação da OMS, o LH é divido em 2 tipos diferentes quanto a imunofenotipagem: 
 - LH clássico (LHC): com marcadores CD15 e CD30 positivos, subdivididos em 4 subtipos (esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos, depleção linfocitária). 
 - LH com predomínio linfocitário (LHPL): com marcadores de linfócitos B (CD20).
a) Tipo esclerose nodular:
· É o tipo mais comum (65%); 
· Manifesta-se geralmente com adenopatia cervical e/ou mediastinal assintomática em mulheres ou homens jovens; 
· É o tipo de segundo melhor prognóstico. 
b) Tipo celularidade mista: 
· É o segundo mais comum (25% dos casos), sendo típico em adultos do sexo masculino. 
· Os sintomas B (febre, perda ponderal e sudorese) são mais frequentes e o estágio ao diagnóstico costuma ser mais avançado em relação a esclerose nodular. 
· É comum o acometimento abdominal. 
· A histopatologia revela numerosas células de Reed-Sternberg entremeadas a diversos histiócitos reativos, eosinófilos, plasmócitos e pequenos linfócitos, além de pequenos focos de necrose. 
· O LH celularidade mista está associado ao vírus Epstein-Barr (em cerca de 70% o genoma desse vírus é detectado nas células de RS). 
· Corresponde ao subtipo mais comum no LH em pacientes HIV positivos com AIDS. 
c) Tipo rico em linfócitos:
· Está presente em uma minoria de pacientes (5%), sendo, contudo, o tipo histológico de melhor prognóstico. 
· Neste tipo histológico observa-se, a microscopia, acometimento nodular ou difuso, composto por inúmeros linfócitos de tamanho pequeno, com fibrose mínima e raras células de Reed-Sternberg. 
d) Tipo depleção linfocitária: 
· É o menos comum (<5%) e de pior prognóstico (mais agressivo). 
· Esta variedade inclui duas principais histologias: fibrose difusa e reticular, ambas caracterizadas por depleção de linfócitos e, frequentemente, necrose focal, com numerosas células de Reed-Sternberg. 
· Encontra-se associada a um mau prognóstico, com doença agressiva, rapidamente fatal, apresentando febre, pancitopenia, linfocitopenia e anormalidades nas provas de função hepática, muitas vezes sem linfadenopatia. 
· A doença é predominantemente subdiafragmática com acometimento hepático, esplênico retroperitoneal e da medula óssea. 
· Esse é o tipo mais comum em idosos ou em pacientes HIV positivos com AIDS e também está associado ao vírus Epstein-Barr. 
1.4- Quadro clínico:
· A apresentação mais comum do linfoma de Hodgkin é o aparecimento de uma tumoração cervical indolor, com consistência de borracha, causada pelo aumento de um gânglio ou de um grupo de gânglios linfáticos. 
· A tumoração pode ter sido observada recentemente ou estar presente há vários meses, e seu tamanho pode flutuar de forma traiçoeira. 
· Em 3/4 dos casos, o primeiro gânglio é percebido na região cervical; no quarto restante, o gânglio é axilar ou inguinal.
· Ocasionalmente, o gânglio é levemente doloroso a palpação, ou torna-se dolorido com a ingestão de álcool, uma queixa incomum, mas muito sugestiva de linfoma de Hodgkin. 
· A maioria dos pacientes que se apresentam sem linfadenomegalia periférica tem uma massa mediastinal revelada em RX de tórax solicitado devido a sintomas respiratórios, ou raramente um prurido intenso e disseminado. Outra apresentação menos comum é o envolvimento dos gânglios abdominais ou retroperitoneais de um paciente que apresenta inicialmente febre sem linfadenomegalia periférica. 
· Aproximadamente um terço dos pacientes apresenta sintomas sistêmicos por ocasião do diagnóstico: emagrecimento, sudorese noturna e febre estão presentes em um quarto dos pacientes, e prurido em um oitavo. 
· Os sintomas B: febre, sudorese noturna, perda ponderal maior que 10% do peso. O aparecimento desses sintomas pode ser explicado pela liberação de mediadores inflamatórios, tanto pelas células neoplásicas como pelo sistema imunológico do paciente, por uma reação a neoplasia. A liberação de IL-1 pode ser responsável pela febre, e a liberação de TNF-alfa (caquexia) pode provocara perda de peso. 
· A febre é a manifestação característica do linfoma de Hoddkin e se desenvolve a maioria dos pacientes que não são curados. Inicialmente é baixa, vespertina, e pode passar desapercebida, mas progride para uma febre alta e debilitante quando o linfoma não é controlado. Seu padrão pode ser constante ou remitente. A defervescência da febre, durante a noite, é acompanhada de sudorese profusa, que pode encharcar as roupas de cama. 
OBS.: Raramente vista hoje é a clássica “febre de Pel- Ebstein”, caracterizada por períodos de uma a duas semanas de febre alta, separados por intervalos afebris da mesma duração. 
· O envolvimento mediastinal ocorre em dois terços dos casos. Inicialmente, o linfoma de Hodgkin torácico envolve o mediastino anterior e os gânglios paratraqueais e traqueobrônquicos. Com a progressão, os hilos pulmonares e a parede torácica podem ser acometidos. 
Esses linfonodos podem atingir grandes dimensões e provocar colapso de lobos do pulmão (atelectasia compressiva). Ao contrário dos linfomas não Hodgkin, a distribuição do acometimento linfonodal se faz demaneira centrípeta, portanto raramente observamos aumento de linfonodos epitrocleares. 
OBS.: Um dado importante que diferencia o LH de outros linfomas é o padrão de disseminação, o qual se faz por contiguidade em mais de 90% dos casos, isto é, os linfonodos são acometidos a partir de cadeias adjacentes, com a seguinte evolução de disseminação: cervicais-supraclaviculares- mediastinais/hilares-abdominais superiores/baço- abdominais inferiores- inguinais- hematogênica (fígado-medula óssea). 
Sintomas que podem indicar a presença de uma massa expansiva intratorácica: tosse seca, rouquidão, penumonite obstrutiva e síndrome da veia cava superior. Porém, o envolvimento mediastinal pode ser assintomático. 
· O baço, envolvido em um terço dos pacientes, é a estrutura intra-abdominal mais comumente acometida pelo linfoma de Hodgkin. 
A esplenomegalia está presente em cerca de 10-15% dos casos ao diagnóstico, entretanto, não há uma correlação direta entre aumento do baço e seu comprometimento. Ademais, pode haver o acometimento esplênico na ausência de esplenomegalia em até 36% dos casos. 
O acometimento esplênico é mais comum em pacientes com adenomegalias subdiafragmáticas, pacientes com sintomas B e nos com subtipo celularidade mista. 
· O envolvimento da medula óssea ocorre em 3_15% dos pacientes. A maioria desses pacientes apresenta sintomas constitucionais. A disseminação para os ossos também ocorre em 5_15% dos pacientes, mas não tem a mesma gravidade do envolvimento da medula óssea. 
Caracteriza-se por: dor óssea e pelo aspecto radiográfico, que pode ser lítico, blástico ou misto. Os ossos mais acometidos são a coluna vertebral, a pelve, arcos costais, fêmur e esterno. 
· Áreas extralinfáticas raramente envolvidas no linfoma de Hodgkin incluem a pele, o trato gastrointestinal e o sistema nervoso central. Essas áreas são mais comumente envolvidas em linfomas não Hodgkin e em pacientes com linfoma de Hodgkin associado a infecção pelo HIV. 
A compressão medular é a principal forma de envolvimento do sistema nervoso, e embora tenha se tornado rara, requer menção pela gravidade e pela necessidade de intervenção terapêutica imediata. A coluna torácica é a mais comumente acometida, e a dor é o primeiro sintoma. Fraqueza muscular, alterações sensoriais e disfunção esfincteriana são sinais indicativos de compressão medular grave. 
· Sintomas clássicos da doença, mas sem relação com o prognóstico: prurido (que pode preceder a adenopatia) e a dor nos linfonodos desencadeada pela ingestão de bebidas alcóolicas (característica da doença). 
· Alterações hematológicas:
· Anemia de doença crônica (normocítica e normocromica), de moderada intensidade, pode ser encontrada em pacientes com doença avançada e sintomas constitucionais. Ocasionalmente, alguns pacientes apresentam anemia grave, que pode estar relacionada a infiltração extensa da medula óssea, a fibrose medular, ao hiperesplenismo ou, raramente, a uma anemia hemolítica coombs-positiva. 
· A velocidade de hemossedimentação (VHS) correlaciona-se com diversos indicadores de progressão da doença: o número de áreas linfoides envolvidas, a presença de sintomas sistêmicos e a presença de grande massa. A persistência de VHS elevada após o tratamento pode ser evidência de doença residual. 
· Pacientes com linfoma em atividade também podem apresentar leucocitose neutrofilica, eosinofilia e trombocitose. A eosinofilia é usualmente discreta, mas pode ser acentuada, sobretudo em pacientes com prurido. 
· Outras manifestações raras incluem: neutropenia autoimune, síndrome hemafogocítica e púrpura trombocitopênica trombótica. 
1.5- Diagnóstico:
· O diagnóstico do linfoma de Hodgkin é feito por meio da avaliação histopatológica de tecido acometido pela doença, obtido por biopsia. 
Sempre que possível, um gânglio linfático inteiro deve ser retirado para avaliação. O tecido a ser biopsiado deve ser escolhido pelo clínico e pelo cirurgião. Em geral, o maior gânglio palpável deve ser o escolhido para a biópsia, e sempre que possível deve ser tentada a excisão completa do gânglio. 
OBS.: Deve-se evitar a biópsia de gânglios inguinais se houver outras cadeias periféricas acometidas. 
· O encontro das células de Reed-Stenberg, cercadas por um “pano de fundo” de linfócitos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos confirma o diagnóstico da doença. Nos casos duvidosos, procede-se a imuno-histoquimica, que irá revelar o padrão CD15 e CD30. 
· Se houver somente envolvimento de órgãos ou gânglios linfáticos profundos, recomenda-se abordá-los por toracoscopia ou laparoscopia, se possível. Outra opção é a core-needle biopsy guiada por imagem. Uma vantagem desse procedimento é que pode ser feito com anestesia local e em regime ambulatorial. Porem, o método tem como desvantagem principal a obtenção, por vezes, de material pouco representativo. 
1.6- Fatores prognósticos no linfoma de Hodgkin:
· Fatores prognósticos na doença localizada: 
Fatores clínicos estão associados ao prognóstico nos pacientes com doença localizada, entre eles a presença de sintomas B, VHS elevada, número de áreas linfonodais acometidas, idade e grande massa de mediastino. 
· Fatores prognósticos na doença avançada:
Fatores relacionados a uma menor sobrevida livre de falha: sexo masculino, idade superior a 45 anos, estádio IV, albumina sérica inferior a 4 g/dl, hemoglobina interior a 10,5 g/dl, contagem de leucócitos acima de 15000/ microL e contagem de linfócitos inferior a 600/ MicroL ou inferior a 8% do total de leucócitos. 
Foi possível estabelecer um índice prognóstico com base nesses sete fatores: cada fator diminui a sobrevida livre de falha em aproximadamente 8%. 
1.7- Tratamento do linfoma de Hodigkin:
· A maioria dos pacientes com LH é diagnosticado no estágio II (quase metade dos casos), principalmente IIA (assintomáticos). Isto vale mais para o LH esclerose nodular (o subtipo mais comum, típico dos jovens com LH). Estes pacientes descobrem a doença ao perceberem o cresimento de um “caroço” cervical ou pelo achado de aumento do mediastino no RX de tórax. A chance de cura destes pacientes é de 80_90%. 
· O tratamento é feito apenas com quimioterapia ou pela combinação de quimioterapia com radioterapia. A escolha depende primariamente do estágio, da divisão clinica em A e B e dos fatores prognósticos. 
A) Indução a radioterapia no linfoma de Hodking:
· O linfoma de Hodgkin é muito sensível a radiação ionizante a diversas drogas citostáticas. Todos os pacientes, qualquer que seja a sua idade ou o estádio de apresentação do linfoma, devem ser tratados com intenção curativa. 
· Para ser eficaz, a radioterapia deveria englobar todas as áreas clinicamente envolvidas e todas as regiões ganglionares e extraganglionares em risco de envolvimento subclínico. Campos para o tratamento radioterápico do linfoma de Hodgkin foram padronizados para atender a essa necessidade. Para evitar toxicidadeexcessiva, esses campos de irradiação são tratados sequencialmente, e a dose total é fracionada em pequenas doses diárias. As áreas limítrofes entre os campos requerem um cuidado adicional, para evitar superposições. 
· Efeitos adversos: 
Os efeitos adversos imediatos da radioterapia são: boca seca, alteração do paladar, faringite, náusea, tosse seca, dermatite. Eles tendem a desaparecer rapidamente. 
Os efeitos que aparecem 1-3 meses após são: sinal de Lhermitte (o mais comum, aparecendo em 15% dos casos), caracterizado por uma sensação de choque irradiando pelas costas e membros inferiores após a flexão da cabeça, pneumonite e pericardite. O sinal de Lhermitte costuma desaparecer em poucos meses e os efeitos tardios são: hipotireoidismo, infertilidade (irradiação pélvica) e as neoplasias secundárias. 
· Campos de tratamento radioterápico:
· Manto: Campo que se estende da base da mandíbula até o diafragma, cobrindo as cadeias ganglionares cervicais, submandibulares, supraclaviculares, infraclaviculares, axilares, mediastinais e hilares. Blocos individualmente dimensionados protegem os pulmões e o ápex cardíaco. 
· Campo para-aórtico: Inclui todos os gânglios para-aórticos entre a bifurcação da aorta e a margem inferior do mando, e inclui usualmente o baço e os gânglios do hilo esplênico. 
· Campo pélvico: Cobre os gânglios ilíacos, inguinais e femorais. Sua margem superior fica no nível da vértebra L5. Blocos sob medida são posicionados para proteger a bexiga, o reto, os testículos, os ovários e a medula óssea. 
· Campo em Y invertido: Combina os campos para-aórtico e pélvico. 
· Irradiação linfoide total: refere-se ao tratamento dos campos manto e Y invertido. 
· Irradiação linfoide subtotal: denota o tratamento apenas dos campos manto e para-aórtico.
· Irradiação do campo envolvido: é limitada ao grupo de linfonodos clinicamente envolvidos pela doença. Os campos envolvidos mais comumente tratados são: pescoço (cervical unilateral e supraclavicular unilateral), mediastino (incluindo ambas as regiões hilares e supraclaviculares), a axila (incluindo os linfonodos supraclaviculares e infraclaviculares), linfonodos para-aórticos, e campo inguinal (incluindo os linfonodos femorais e ilíacos). 
B) Introdução a quimioterapia no linfoma de Hodgkin:
· A partir da combinação de drogas MOPP, foram introduzidos alguns princípios essenciais do tratamento quimioterápico, a saber:
 - Utilização simultânea de diversas drogas com diferentes mecanismos de ação; 
 - Seleção de drogas sem superposição de efeitos tóxicos; 
 - Administração do tratamento em ciclos, compostos por períodos de tratamento seguidos de períodos de repouso, de 
 modo a permitir a recuperação dos tecidos normais; 
 - Padronização de uma escala de redução de doses em função da toxicidade observada. 
· Para o tratamento de pacientes com falha ao tratamento MOPP, foi testado com sucesso o ABVD (adriblastina, bleomicina, vimblastina, decarbazina), uma combinação de drogas sem resistência cruzada com o MOPP. 
· Atualmente, o ABVD é o padrão atual de escolha para o tratamento do linfoma de Hodgkin. Este esquema é pouco mielotóxico, pois usa doses baixas de antraciclina, e, além disso, não costuma trazer maiores sequelas tardias e não é leucemogênico. 
· Doença em estágios iniciais:
O prognóstico para a doença em estágios iniciais (I-1 e II-A) é excelente e um importante cuidado é evitar um tratamento excessivo com risco de complicações futuras. 
Duas opções amplas são: somente quimioterapia ou combinação de quimioterapia com radioterapia. A combinação alcança melhor controle da doença a curto prazo, porém, a longo prazo, não leva a aumento significativo da sobrevida. 
Casos de prognóstico favorável (esses pacientes tem idade < 50 anos, esclerose nodular, ausência de sintomas B, 3 ou menos cadeias linfoides acometidas, ausência de doença volumosa, VHS< 50 mm/h para ser considerado como prognostico favorável, o paciente deve apresentar todos esses aspectos): podem ser tratados com 2 cursos de quimioterapia ABVD seguidos de 20 Gy de radioterapia. Se as linfonodopatias não foram volumosas, a radioterapia pode ser omitida, porém, nesse caso, deverão ser feitos 3 cursos de ABVD. 
A doença mais desfavorável (é necessário pelo menos 1 dos seguintes para classifica-lo como desfavorável: idade> 50 anos, celularidade mista, sintomas B, > 3 cadeias acometidas, doença volumosa, VHS > 50 mm/h ou VHS > 30 mm/h na vigência de sintomas B): (I-B ou II-B) pode ser tratada com 4_6 cursos de ABVD seguidos de 30 Gy de radioterapia para massas volumosas. 
· Doença em estágio avançado:
Usa-se quimioterapia cíclica para estágios III e IV. 
A mais usada consiste em 6 a 8 cursos de ABVD. 
Seis cursos de BEACOPP (Bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclosfofamida, vincristina, oncovin, procarbazina, predinisolona) podem ser feitos para tingir proporções mais altas de remissão completa, mas a expensas de maior toxicidade. 
Se persistirem linfonodos residuais > 1,5 cm de diâmetro, ou menores, mas se mantiverem TEP positivos, faz-se radioterapia subsequente ou são irradiados sítios originalmente de doença volumosa. 
1.8- Avaliação da resposta ao tratamento e acompanhamento a longo prazo:
· Os pacientes que alcançam remissão completam ao fim do tratamento devem ser acompanhados com consultas a cada dois_quatro meses nos primeiros dois anos, e a cada quatro a seis meses entre 3 e 5 anos. 
· Após o fim do tto, um PET negativo é fortemente preditivo de ausência de linfoma em atividade. Já um PET positivo deve ser cuidadosamente avaliado, devido a frequência maior de resultados falso-positivos. 
· Monitorização e diagnóstico precoce das complicações tardias do tratamento: Com as altas taxas de cura hoje alcançadas, os sobreviventes do LH podem viver por décadas. Porem, esses indivíduos tem um risco aumentado de complicações tardias, que incluem segundas neoplasias, doença cardíaca, infertilidade e alterações hormonais. 
· Neoplasias secundárias: O regime ABVD não está associado com um risco aumentado de leucemia aguda ou mielodisplasia. As drogas mais associadas a esse risco são o etoposide e os alquilantes, sobretudo quando associados a radioterapia. 
Os tumores sólidos são a principal causa de morbidade e mortalidade a longo prazo nos sobreviventes de LH, e se desenvolvem em aproximadamente 1% dos sobreviventes por ano. A maioria dos tumores sólidos aparece após uma latência de 5-10 anos, e o risco é maior nos pacientes irradiados. Os tumores mais comuns acometem a mama, o pulmão e a tireoide, além de sarcomas de partes moles e ossos. 
· Doença cardiovascular: A doença cardiovascular é a segunda causa mais frequente de morbidade e mortalidade em pacientes com LH tratados com radioterapia, associada ou não a quimioterapia. Há um risco de 3_5 vezes aumentado de doença cardiovascular, que inclui alterações valvulares, angina pectoris, infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva. 
· Hipotireoidismo: O hipotireoidismo acomete até 50% dos pacientes irradiados no pescoço, embora seja subclinico na maioria dos pacientes. A monitorização anual dos níveis de TSH deve ter inicio ao final do primeiro ano pós-tratamento. Se houver elevação do TSH, dosagens de T3 e T4 devem ser obtidas. 
· Complicações pulmonares: Pacientes tratados com Bleomicina ou radioterapia mediastinal podem apresentar infiltrados pulmonares persistentes, que podem ou não ter significado clínico. Uma avaliação da função pulmonar deve ser obtida seis meses após o término do tratamento e repetida caso o paciente venha a apresentar dispneia, tosse persistente ou pneumonias de repetição. 
· Fadiga: Aproximadamente um terço dos sobreviventes queixa-se de fadiga. A natureza desse sintoma por vezes é obscura, embora seja apropriado avaliar se há concomitância de anemia, hipotireoidismo ou depressão. Na ausência desses fatores, recomenda-se atividade física aeróbica regular. 
2- Compreender as características gerais do linfoma não-Hodking e diferenciardo Hodking: 
2.1- Introdução:
· Este tipo de linfoma corresponde a um grande grupo de tumores linfonodais clonais, cerca de 85% originados de células B e 15% de células T ou NK. 
· Caracterizam-se por um padrão de disseminação irregular, com significativa proporção de pacientes desenvolvendo doença extranodal. 
· Atualmente, eles representam a quinta neoplasia mais comum em vários países desenvolvidos. 
2.2- Epidemiologia:
· Os LNH possuem um pico de incidência entre 50_60 anos, mas podem aparecer em qualquer faixa etária, inclusive crianças, quando só perdem em frequência para a LLA e para as neoplasias neurais. A frequência aumenta em progressão geométrica com a idade. 
· Os LNH tem uma ligeira preferência pelo sexo masculino (1,7:1) e pela raça branca, predominando em países da Europa, nos EUA e na Austrália. 
2.2- Classificação:
· Os linfomas são classificados dentro de um grupo de neoplasias de células B e de células T maduras, que também incluem algumas leucemias crônicas e mieloma. 
· A classificação da OMS também reconhece a idade (pediátricos ou idosos) e o local de envolvimento (ex.: pele, SNC, intestino, baço, mediastino), bem como a histologia, o imunofenótipo e o genótipo como itens importantes para a classificação. 
· Célula de origem:
Os linfomas B tendem a mimetizar as células B em diferentes estágios de desenvolvimento. 
Isso se nota no padrão dos fenótipos em imuno-histologia ou em citometria em fluxo. Eles podem ser divididos entre os que se assemelham a precursores de células B encontrados na medula óssea, e os que se assemelham a células dos centros germinativos (CG) e as células pós-CG nos linfonodos. 
As células dos linfomas T assemelham-se a precursores de células T da medula óssea ou do timo, ou a células T periféricas maduras. 
2.3- Linfomas não Hodgkin de baixo e alto graus:
· Os linfomas não Hodgkin (LNH) constituem um grupo diverso de doenças, variando de tumores altamente proliferativos e rapidamente fatais até alguns dos tumores malignos mais indolentes e bem tolerados. 
 - Linfomas de baixo grau: são indolentes, respondem bem a quimioterapia, porém são muito difíceis de curar. 
 - Linfomas de alto grau: são agressivos e necessitam de tratamento imediato, mas muitas vezes são potencialmente curáveis. 
· Leucemias x Linfomas: 
- Linfomas: os linfonodos, baço ou outros órgãos sólidos estão envolvidos. 
- Leucemias: com predominância de células tumorais na medula óssea e no sangue circulante, pode ser imprecisa. 
- Leucemia linfocítica crônica: linfoma linfocítico de células pequenas são distúrbios linfoproliferativos idênticos, porém mostram distribuição leucêmica ou linfonodal, respectivamente. 
- Leucemia linfoblástica aguda e linfoma linfoblástico também são similares e tem regimes de tratamento similares. 
OBS.: Células linfomatosas em pequeno número podem circular no sangue em vários tipos e linfoma. 
2.4- Patogênese:
· Pode ser derivado de agentes infecciosos importantes. 
· Há, também, considerável variação geográfica.
· Anormalidades citogenéticas também são frequentes, muitas vezes envolvendo os genes de imunoglobulina nas neoplasias de origem B. 
· As translocações de oncogenes para esses loci nos cromossomos 2, 14 e 22 podem resultar em superxpreção do gene, ocasionaldo alteração no ciclo celular, falha na apoptose ou expressão aberrante. Vias especificas de sinalização podem ser afetadas, e o sequenciamento da geração subsequente tem mostrado mutações pontuais em genes envolvidos. 
· Até 80 mutações somáticas podem estar presentes em linfomas ao diagnostico e novas mutações podem surgir com a evolução da doença. 
2.5- Aspectos clínicos dos linfomass não Hodgkin: 
· Linfonodopatia superficial: A maioria dos pacientes apresenta aumento assimétrico e indolor de linfonodos em uma ou mais regiões de linfonodos periféricos. 
· Sintomas sistêmicos: Febre, sudorese noturna e perda de peso são menos frequentes do que no linfoma de Hodkin. Sua presença, em geral, está associada com doença disseminada.
· Envolvimento orofaríngeo: Em 5_10% dos pacientes há envolvimento das estruturas linfoides da orofaringe (anel de Waldeyer), o que pode causar queixas de dor de garganta ou de respiração ruidosa ou obstruída. 
· Manifestações das citopenias: Sinais e sintomas de anemia, infecções devidas a neutropenia ou púrpura com trombocitopenia podem estar presentes a apresentação em pacientes com acometimento difuso da medula óssea. As citopenias também podem ser autoimunes ou decorrentes de sequestração esplênica. 
· Doença abdominal: O fígado e o baço estão frequentemente aumentados, e o envolvimento de linfonodos retroperitoneais e mesentéricos é comum. O trato gastrointestinal é o sítio extranodal mais envolvido depois da medula óssea, e os pacientes podem apresentar-se com sintomas abdominais agudos. 
· Outros órgãos: Acometimento da pele, cérebro, dos testículos e da tireoide não são incomuns. A pele está primariamente envolvida em dois linfomas de células T com relação estreita: micose fungoide e síndrome de Sézary. 
2.6- Investigações:
A) Achados laboratoriais:
· Na doença avançada com envolvimento da medula óssea pode haver anemia, neutropenia ou trombocitopenia. 
· Células linfomatosas (ex.: células da zona do manto, de “linfoma folicular clivado” ou “blastos”) podem ser encontradas no sangue periférico de alguns pacientes; 
· A biópsia da medula óssea é valiosa;
· A desidrogenase láctica (LDH) sérica eleva-se em doença extensa e de proliferação rápida e é usada como marcador prognóstico. Pode haver hiperuricemia.
· O proteinograma sérico pode mostrar pico de paraproteína; 
· Deve ser feita pesquisa de anticorpos anti-HIV. 
B) Citogenética e análise genética:
· Os vários subtipos de LNH estão associados a translocações cromossômicas e a mutações genéticas características que tem valor diagnóstico e prognóstico. 
· Translocações particularmente características são t(14;18) no linfoma folicular, t(11;14) no linfoma de células do manto, t(8;14) no linfoma de Burkitt e t(2;5) no linfoma anaplástico de células grandes. 
· A análise genética revela mutação de MYD88 em praticamente todos os casos de linfoma linfoplasmocítico. 
C) Estadiamento:
· O sistema de estadiamento é o mesmo descrito para o linfoma de Hodgkin, porém não se relaciona tão claramente com o prognóstico como o tipo histológico. 
· Os procedimentos usados no estadiamento, em geral, incluem radiografia de tórax e PET/TC. 
· Exames da medula óssea por aspiração e por biópsia devem ser feitos. 
2.7- Princípios gerais de tratamento dos linfomas não Hodgkin:
· Os anticorpos monoclonais anti-CD20 comprovaram-se de grande valor no tratamento dos linfomas de células B, que constituem cerca de 85% dos LNH. 
· O rituximabe foi o primeiro desses agentes e pode ser usado por via intravenosa ou subcutânea. 
· Ofatumumabe e obinutuzumabe também são anticorpos com especificidade anti-CD20. 
· Os anticorpos anti-CD30 são frequentemente usados no linfoma anaplástico de células grandes, como também no linfoma de Hodgkin. 
3- Estudar o estadiamento dos linfomas: 
· O estadiamento do linfoma de Hodgkin cumpre 4 objetivos: 
· Auxilia na seleção da abordagem terapêutica mais adequada; 
· Tem valor prognóstico; 
· Assegura a identificação de todas as áreas acometidas, que deverão ser reavaliadas ao final do tratamento para a comprovação da remissão completa; 
· Permite a comparação dos resultados entre diferentes instituições e entre diferentes tratamentos. 
· O estadiamento baseia-se na história e exames clínicos, na biopsia linfonodal, nos exames de imagem e na biópsia de medula óssea bilateral. 
· A história natural do linfoma de Hodgkin sugere que ele surge em uma única área linfoide e dissemina-se de forma ordenada e razoavelmente previsível para as áreas linfoides contíguas e também para estruturas não linfoides contíguas. 
· Pacientes com estádio IIIA, IIIB, IVA e IVB eram tradicionalmente denominados como “estádios avançados”, mas atualmentehá forte tendência a incluir também o estádio IIIB nessa categoria. 
A) Biópsia de medula óssea no estadiamento do linfoma de Hodgkin:
· A biópsia da medula óssea (BMO) é o procedimento-padrão para avaliar o envolvimento da medula óssea no linfoma de Hodgkin. Como esse envolvimento não é difuso, mas sim multifocal, a recomendação por muitos anos foi de biopsia bilateral, que aumenta em aproximadamente 10_20% a sensibilidade do exame. 
Porém, devido a dor associada ao procedimento, muitos preferem realizar apenas a biopsia unilateral. Ademais, foram identificados subgrupos de pacientes nos quais a probabilidade de acometimento medular é baixa. Isso faz com que a recomendação desta biopsia seja obtida somente quando há febre ou citopenias ao diagnóstico (leucócitos < 4000 microL, hemoglobina < 12g/dl para mulheres e < 13 g/dl para homens, ou contagem de plaquetas <125000/microL). 
· A recente introdução do PET/TC no manejo de pacientes com LH vem propiciando um reexame do papel da NMO. O envolvimento difusamente homogêneo do esqueleto não é considerado evidência de LH, pois a biópsia nesses pacientes é consistentemente negativa. Em contrapartida, o envolvimento multifocal é altamente preditivo de infiltração pela doença. Esses pacientes apresentam sobrevida livre de progressão semelhante a dos pacientes com BMO positiva, e a captação no esqueleto desaparece após o tratamento. 
· Atualmente formula-se duas recomendações sobre a realização de BMO no LH: em pacientes cujo estadiamento não inclui um PET/TC, a BMO está indicada quando há sintomas B ou citopenia. Se o PET/TC fizer parte dos exames de estadiamento, a BMO pode ser dispensada. 
B) Métodos de imagem no estadiamento do linfoma de Hodgkin:
· A TC é hoje o procedimento radiológico padrão. 
· Deve-se solicitar TC de tórax, abdome e pelve.
· A TC de pescoço, embora não seja imprescindível, vem sendo solicitada com mais frequência. A administração intravenosa de contraste permite melhor distinção entre gânglios linfáticos e vasos. 
· Ocasionalemnte, a TC de abdome apresenta achados duvidosos no fígado e baço. O aumento desses órgãos não implica necessariamente o envolvimento pelo linfoma. Por vezes é necessário complementar a avaliação com US, para descartar a presença de lesões sólidas, ou com RM, que pode caracterizar melhor as anormalidades hepáticas quando há imagens ambíguas na TC. 
· Uma limitação da TC é não prover informação funcional, o que impede a identificação de doença quando não há aumento de volume nas estruturas acometidas. A PET supera essa limitação. 
· Recomenda-se, sempre que possível, a solicitação do PET/TC para o estadiamento. Com o PET/TC é possível identificar mais lesões que com outros exames de imagem e verifica-se progressão do estádio em aproximadamente 25% dos casos. Ademais, a obtenção de um PET/TC antes do tratamento permite uma melhor interpretação dos achados posteriores. 
4- Elucidar as reações adversas e complicações da quimio e da radioterapia:
4.1- Quimioterapia:
· O que é? 
É um tipo de tratamento em que se utilizam medicamentos para combater o câncer. 
Os medicamentos, em sua maioria, são aplicados na veia, podendo também ser dados por via oral, intramuscular subcutânea, tópica e intratecal. 
Estes medicamentos se misturam com o sangue e são levados a todas as partes do corpo, destruindo as células doentes que estão formando o tumor e impedindo, também, que se espalhem pelo corpo. 
· Efeitos colaterais:
1- Queda do cabelo: 
A queda do cabelo pode ser total ou parcial e leva geralmente de 14 a 21 dias. 
Este efeito é temporário e reversível e o cabelo voltará a crescer após o termino da quimioterapia. 
2- Prisão de ventre:
Ocorre quando há dificuldade de evacuar e/ou quando há retenção de fezes por vários dias. 
Recomenda-se: 
 . Optar por alimentos ricos em fibras como laranja, mamão, ameixa, uva, vegetais e cereais integrais; 
 . Beber mais líquidos; 
 . Realizar alguns exercícios físicos leves como caminhar; 
 . Estabelecer um horário regular para evacuar. 
3- Diarréia: 
Ocorre quando há alterações no volume, frequência e consistência das fezes. Alguns remédios podem causar diarreia em maior ou menor intensidade. 
4- Feridas na boca:
A quimioterapia pode provocar o aparecimento de feridas parecidas com aftas na boca, estômago e intestino. 
Recomenda-se: 
 . Inspecionar diariamente a boca; 
 . Manter a boca sempre limpa, principalmente após as refeições, utilizando escova de dentes com cerdas macias ou de
 espuma ou algodão com o dedo ou espátula; 
 . Evitar alimentos ácidos, condimentados, de consistência dura e quentes; 
 . Dar preferencia aos alimentos gelados, líquidos e pastosos. 
5- Náuseas e vômitos: 
Alguns remédios utilizados produzem uma irritação nas paredes do estômago e intestino, causando enjôo e/ou vômitos. 
Recomenda-se: 
 . Tomar os remédios contra náusea e vômitos conforme orientação medica, e não somente quando apresentar os 
 sintomas; 
 . Evitar alimentos e carnes gordurosas e condimentados; 
 . Alimentos frios ou em temperatura ambiente e bebidas gasosas são bem tolerados; 
 . Procure se alimentar mais vezes por dia e em pequenas quantidades; 
 . Alimentar-se em ambiente calmo e tranquilo e livre de odores; 
 . Mastigar bem os alimentos; 
 . Não realizar esforços físicos após as refeições. 
6- Hiperpigmentação:
Alguns remédios utilizados no tto quimioterápico podem causar escurecimento da pele quando expostas aos raios solares, principalmente nas dobras das articulações, nas unhas e no trajeto das veias. 
7- Anemia, leucopenia e trombocitopenia:
Os remédios usados para combater as células doentes também destroem algumas células sadias do nosso organismo. 
 Algumas das células mais afetadas são as do sangue, como os glóbulos brancos, que defendem nosso organismo de infecções, os glóbulos vermelhos, que transportam oxigênio para todas as partes do nosso corpo, e as plaquetas, que atuam na coagulação do sangue.
Quando as taxas sanguíneas diminuem, podem aparecer sintomas como cansaço aos pequenos esforços, falta de ar, palidez, febre, pintas avermelhadas na pele, manchas roxas e vermelhas e sangramentos. 
8 – Infertilidade
A quimioterapia pode comprometer a fertilidade dos pacientes. A taxa de infertilidade varia muito em função da combinação de drogas e das doses empregadas. 
Em doenças que acometem jovens, e nas quais há boa expectativa de sobrevida em longo prazo, como por exemplo, o linfoma de Hodgkin, a infertilidade pode se tornar fonte de grande frustração no futuro. 
Em homens, deve-se propor, sempre que possível, a coleta e conservação de esperma do paciente antes do início do tratamento. Opção semelhante para mulheres concentra-se na preservação de óvulos ou tecido ovariano cujas experiências preliminares parecem ser bastante promissoras. A escolha do tratamento pode ser condicionada à importância atribuída à fertilidade de cada paciente.
9 - Flebites e reações locais
Diversos quimioterápicos podem produzir inflamação das veias, com dor, edema, e por vezes, trombose venosa.
4.2- Radioterapia:
· O que é? 
É um tratamento no qual se utilizam radiações para destruir um tumor ou impedir que suas células aumentem. 
· Efeitos adversos: 
A intensidade dos efeitos da radioterapia depende da dose do tratamento, da parte do corpo tratada, da extensão da área radiada, do tipo de radiação e do aparelho utilizado. 
Geralmente aparecem na terceira semana de aplicação e desaparecem poucas semanas depois de terminado o tratamento, podendo durar mais tempo. 
 Cansaço,
 Perda de apetite e dificuldade para ingerir alimentos, anorexia
 Reação da pele: a pele que recebe radiação poderá coçar, ficar vermelha, irritada, queimada ou bronzeada, tornando-se seca e escamosa.
 Alopecia no local de aplicação
Outros efeitos colaterais imediatos são pneumonite, pericardite, e a síndrome de Lhermitte, que consiste na sensação de choque elétrico nas pernas quando se faz a flexão da cabeça, que surge de 1-6 mesesapós a irradiação no campo do manto, possivelmente secundária à desmielinização. 
A síndrome de Lhermitte é autolimitada, e apresenta resolução espontânea após alguns meses.
Brunno Maciel Leite Alves