HTLV: Vírus Oncogênico

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HTLV
O	vírus	linfotrópico	para	células	T	de	
humanos	 (HTLV)	 pertence	 a	 família	
Retroviridae	e	é	divido	em	4	tipos:	
• HTLV-1	
o Cosmopolita	
o Malanésia	
o Zaire	
• HTLV-2	
o HTLV-2a	ou	HTLV-2	Mo	
o HTLV-2b	ou	HTLV-2	NRA	
o HTLV-2c	
• HTLV-3	e	HTLV-4	→	não	 se	 sabe	
muito	a	respeito	desses	tipos	
O	 HTLV	 é	 um	 vírus	 envelopado,	 que	
possui	 2	 moléculas	 iguais	 de	 RNA	
associadas	 à	 enzima	 transcriptase	
reversa	 em	 seu	núcleo,	 ou	 seja,	 ele	 é	
um	retrovírus.	O	seu	envelope	possui	
uma	natureza	lipoproteica.	
	Além	disso,	o	HTLV	é	considerado	um	
vírus	oncogênico.	Isso	significa	que	ele	
estabelece	ima	associação	com	a	célula	
infectada	que,	em	vez	de	destruí-la,	ele	
cria	condições	para	manter	o	seu	ciclo	
replicativo	
BIOSSÍNTESE VIRAL 
Estudos	indicam	que	o	HTLV	consegue	
infectar	 a	 célula	 por	 meio	 de	 duas	
proteínas	na	sua	superfície:	
• NRP-1	(neuropilina	1)	
• GLUT-1	
A	 adsorção	 ocorre	 pela	 interação	 da	
proteína	 de	 superfície	 viral	 (gp46)	
com	 a	 NRP-1.	 Essa	 interação	 induz	
uma	 mudança	 conformacional	 da	
glicoproteína	viral	(gp),	aumentando	a	
sua	 afinidade	 com	 o	 GLUT-1.	 A	
formação	 do	 complexo	 gp–NRP-1–
GLUT-1	promove	a	fusão	do	envelope	
viral	com	a	membrana	celular.	
Após	a	liberação	do	material	genético	
viral	para	dentro	da	célula,	o	RNA	do	
vírus	é	transcrito	em	DNA	de	fita	dupla	
pela	 transcriptase	 reversa.	 Após	 a	
síntese	 do	 DNA,	 ele	 é	 transportado	
para	 o	 núcleo	 e	 inserido	 ao	 DNA	
celular	pela	IN	viral.	
PATOGÊNESE 
HTLV-1 
A	 principal	 forma	 de	 transmissão	 do	
HTLV-1	 é	 da	 mãe	 para	 o	 filho,	 via	
transplacentária	e	pelo	 leite	materno	
(principalmente),	 mas	 também	 pode	
ocorrer	 por	 transfusão	 sanguínea	 e	
contato	sexual.	
A	 infecção	 pelo	 vírus	 HTLV	 ocorre	
predominantemente	 nas	 células	
TCD4,	 mas	 as	 células	 TCD8,	 os	
linfócitos	 B,	 as	 células	 dendríticas	 e	
macrofágicas	 também	 podem	 ser	
infectadas.		
Esse	 vírus	 é	 capaz	 de	 gerar	 uma	
desorganização	 celular,	 fazendo	 com	
que	 as	 células	 TCD4	 entrem	 em	 um	
processo	de	proliferação	 espontânea,	
com	 uma	 perda	 progressiva	 da	
resposta	imune	por	conta	da	presença	
 
 
de	 uma	 proteína	 viral	 chamada	 Tax	
(transativadora	viral).	
A	proteína	Tax	é	de	suma	importância	
para	vírus,	visto	que	ela	está	associada	
ao	 aumento	 de	 proteínas	 pró-
inflamatórias.	 Além	 disso,	 a	 Tax	
promove	 a	 ativação	 do	 NF-kB,	 que	 é	
um	 fator	 celular	 o	 qual	 age	 no	
processo	 de	 ativação	 do	 linfócito	
TCD4.	Há	também	a	ativação	de	proto-
oncogenes	e	a	perda	dos	check	points	
do	 ciclo	 celular	 (célula	 sempre	na	na	
fase	 S).	 Todos	 esses	 eventos	 estão	
associados	 com	 um	 aumento	 da	
resistência	à	apoptose.	
	
	
	
	
	
A	incorporação	do	HTLV-1	no	genoma	
das	 células	 TCD4	 pode	 resultar	 em	
uma	infecção	silenciosa.	Isso	significa	
que	 apesar	 do	 genoma	 viral	 estar	
presente	 na	 célula	 hospedeira,	 os	
RNAm	virais	não	são	detectáveis,	logo	
a	 célula	 infectada	 é	 funcionalmente	
normal.	 A	 maior	 parte	 das	 infecções	
pelo	 HTLV-1	 são	 assintomáticas	 e	
apenas	 uma	 pequena	 parte	 dos	
indivíduos	 desenvolve	 a	
leucemia/linfoma	 de	 células	 T	 do	
adulto	(LLcTA),	paraparesia	espástica	
tropical/mielopatia	 associada	 ao	
HTLV-1	 (PET/MAH),	 uveíte	 e	
dermatite	infecciosa.			
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
 
 
HTLV-2 
Ao	 contrário	 do	 HTLV-1,	 o	 HTLV-2	
estimula	 a	 proliferação	 de	 linfócitos	
TCD8	in	vivo.		
O	seu	papel	como	causador	de	doença	
ainda	não	foi	definido.	
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T DO 
ADULTO 
Na	LLcTA,	o	vírus	não	está	associado	
com	a	oncogênese,	a	sua	desregulação	
celular	é	mediada	pela	proteína	Tax,	e	
é	 importante	 ressaltar	 que	 essa	
doença	está	associada	com	a	proteína	
HBZ.	
Os	seus	sintomas	podem	se	manifestar	
como	 mal-estar,	 febre,	
linfoadenopatia,	 hipercalcemia,	
Pessoas	 com	 HTLV	 sintomática	
possuem	 um	 número	
elevadíssimo	de	linfócitos	TCD4.	
Esse	 quadro,	 no	 entanto,	 não	
promove	 um	 aumento	 na	
resposta	 imunológica	 do	
indivíduo.	
O	corpo	gera	uma	resposta	imune	
ao	vírus	do	HTLV	por	meios	dos	
linfócitos	 TCD4	 e	 TCD8,	 células	
NK	 e	 células	 B,	 no	 entanto	 são	
ineficientes.	
Na	 PET/MAH,	 os	 linfócitos	
TCD4	infectados	com	o	HTLV-1	
migram	para	o	SNC,	infectando	
as	 células	 locais	 e	 ativando	
astrócitos	 e	 células	 da	
micróglia,	 o	 que	 desencadeia	
uma	 reação	 inflamatória.	 Em	
consequência	 disso,	 células	
inflamatórias	 migram	 para	 o	
SNC,	 causando	 uma	
desregulação	 da	 barreira	
hematocefálica,	lesão	da	bainha	
de	mielina	e	destruição	axonal.	
 
 
hepatoesplenomegalia,	 icterícia,	
perda	de	peso,	envolvimento	cutâneo,	
envolvimento	 da	 medula	 óssea	 e	
infiltrado	pulmonar.	
A	LLcTA	possui	4	formas	clínicas:	
• Indolente		
• Crônica	
• Linfomatosa	
• Aguda	
PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL 
A	 PET/MAH	 é	 uma	 doença	
desmielinizaste	 progressiva	 crônica	
que	 causa	 danos	 principalmente	 na	
medula	 espinal	 torácica,	 em	 que	 seu	
principal	 aspecto	 é	 a	 inflamação	
crônica	do	material	branco	e	cinza	da	
medula	 espinal.	 	 Seus	 sintomas	 são	
fraqueza	 e	 rigidez	 de	 MMII,	 dor	
lombar,	perda	sensorial,	hiperreflexia,	
distúrbios	da	marcha	e	 incontinência	
fecal	e	urinária.	Após	algum	tempo,	o	
paciente	 pode	 constar	 com	 paralisia	
unilateral.	
Os	 indivíduos	 com	 PET/MAH	
apresentam	uma	maior	carga	proviral,	
além	 de	 possuírem	 uma	 alta	
frequência	 de	 células	 TCD8	 anti	 Tax.	
No	liquor	dessas	pessoas	encontra-se	
grande	 número	 de	 citocinas	 pró-
inflamatórias	(IFN-g,	TNF-a,	 IL1	e	 IL-
6),	 além	 de	 grande	 quantidade	 de	
linfócitos	ativados	
 
 
 
 
UVEÍTE 
A	 uveíte	 é	 um	 processo	 inflamatório	
que	afeta	os	tecidos	intraoculares.	
DERMATITE INFECCIOSA 
A	dermatite	infecciosa	é	caracterizada	
por	 uma	 dermatite	 exsudativa	 grave,	
com	 crostas	 no	 couro	 cabeludo,	
pescoço,	orelhas,	axilas	e	virilha.	
 HTLV-2 
Evidências	 mostram	 a	 associação	 do	
HTLV-2	à	leucemia	atípica	de	células	T	
pilosas.	
 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO 
O	diagnostico	laboratorial	para	HTLV-
1	 e	 2	 geralmente	 é	 realizado	 pela	
pesquisa	 de	 anticorpos	 no	 soro	 do	
indivíduo	 por	 ensaio	
imunoenzimático	 (ELISA/EIA)	 ou	
ensaio	de	aglutinação	de	partículas	de	
látex	 ou	 gelatina	 e,	 em	 seguida,	 é	
confirmado	 por	 Western	 Blotting	
(WB).	 Além	 disso,	 métodos	
moleculares	como	a	reação	em	cadeia	
da	polimerase	(PCR)	são	empregados	
para	 a	 detecção	 do	DNA	 proviral	 em	
células	do	sangue	periférico.	
O	diagnóstico	é	feito	em	duas	etapas:	a	
triagem	 e	 a	 confirmação.	
Primeiramente,	 como	 triagem,	 o	
paciente	 deve	 fazer	 o	 ELISA.	 Em	
seguida,	caso	o	resultado	seja	positivo,	
deve	ser	feita	a	confirmação,	a	qual	é	
realizada	através	do	teste	de	WB.	Se	o	
teste	 der	 positivo	 de	 novo,	 é	 feito	 o	
PCR	 que	 é	 capaz	 de	 diferenciar	 o	
HTLV-1	 do	 HTLV-2.	 Em	 casos	 que	 o	
A	 mielina	 é	 mimetizada	 pela	
proteína	 Tax,	 assim	 as	 células	
TCD8	agem	destruindo	a	medula	
do	 indivíduo,	achando	que	estão	
combatendo	a	Tax.	
Embora	 o	 HTLV-2	 ainda	 não	
tenha	 sido	 ligado	 a	 nenhuma	
doença,	 estudos	 associam	 esse	
vírus	 a	 quadros	 de	 PET/MAH	
pneumonia,	bronquite	e	infecção	
no	sistema	urinário.	
 
 
WB	 tiver	 resultado	 inconclusivo,	 o	
PCR	deve	ser	feito.	
 
 
 
Para	 ser	diagnosticado	 com	LLcTA,	o	
exame	 laboratorial	 deve	 constatar	
com:	
• Anti-HTLV-1	→	por	ELISA	e	WB	
• Presença	 de	 células	 malignas	 de	
origem	 linfoide	 em	 sangue	
periférico	ou	linfonodo	
• Células	 malignas	 de	 linhagem	 T	
(CD2,	CD3,	CD4/CD25)	
• Integração	 do	 DNA	 proviral	 do	
HTLV-1	em	padrão	monoclonal	
	
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Caso	 o	 ELISA	 der	 negativo	 e	 o	
paciente	 apresentar	 os	 sintomas	
clínicos,	o	PCR	deve	ser	feito.