Resistência bacteriana

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Antibacterianos 
Resistência bacteriana
O resistoma bacteriano é o conjunto de genes 
envolvidos na resistência a antibióticos. Muitos 
desses genes de resistência localizam-se nos 
elementos móveis do DNA, e a transferência entre 
organismos ocorre por transferência horizontal de 
genes (em oposição à transferência vertical de 
genes, que ocorre durante a reprodução). 
Disseminação da resistência 
A resistência aos antibióticos pode ser inata – 
preexistente em uma cepa particular – ou adquirida 
de alguma forma a partir de outras células 
bacterianas. Em qualquer caso, a seleção natural 
trabalha no sentido de favorecer cepas resistentes 
quando o antibiótico é prevalente no ambiente. O 
fundamental de toda a questão é a forma como os 
genes de resistência bacteriana se movem entre o 
DNA cromossômico e elementos móveis tanto 
dentro como entre bactérias. Foram identificados 
vários mecanismos básicos: 
• Por transferência de genes de resistência 
entre elementos genéticos dentro da 
bactéria, em transpósons 
• Por transferência de genes entre bactérias, 
por intermédio de elementos móveis (como 
plasmídios) 
• Por transferência de bactérias resistentes 
entre pessoas ou animais. 
Movimento da informação genética 
Transpósons 
Alguns segmentos de DNA são rapidamente 
transferidos (transpostos) de um plasmídio para 
outro e de plasmídio para cromossomo ou vice-
versa. Isso acontece porque a integração desses 
segmentos de DNA, que são chamados 
transpósons, para o DNA receptor pode ocorrer 
independentemente do mecanismo normal de 
recombinação genética homóloga. Ao contrário 
dos plasmídios, os transpósons não são capazes de 
se replicar de modo independente, embora alguns 
possam replicar-se durante o processo de 
integração, resultando em uma cópia em ambas as 
moléculas de DNA doador e receptador. Os 
transpósons podem transportar um ou mais genes 
de resistência e podem ser transportados de 
“carona” de um plasmídio para uma nova espécie 
de bactéria. Mesmo se o plasmídio for incapaz de 
se replicar no novo hospedeiro, o transpóson pode 
integrar-se no seu cromossomo ou nos seus 
plasmídios nativos. Isso provavelmente explica a 
extensa distribuição de certos genes de resistência 
em plasmídios R diferentes e entre bactérias não 
relacionadas. 
 
Plasmídeos 
Os plasmídeos são elementos genéticos 
extracromossômicos livres no citoplasma com a 
capacidade de se replicar independente. 
Estruturalmente, eles são alças fechadas de DNA 
Farmacologia 2 
ANA CLARA MELO 
que podem compreender um único gene ou até 
mesmo 500, ou ainda mais. Podem existir apenas 
algumas cópias de plasmídios na célula, mas 
muitas vezes estão presentes múltiplas cópias, e 
também pode haver mais do que um tipo de 
plasmídio em cada célula bacteriana. Os plasmídios 
que têm genes para resistência a antibióticos (genes 
r) são referidos como plasmídios R. 
Cassetes 
Cassete de genes são genes de resistência ligado a 
um pequeno local de reconhecimento. Vários 
cassetes podem ser acondicionados juntos em um 
conjunto multicassete, que pode, por sua vez, ser 
integrado em uma unidade móvel de DNA maior 
chamada íntegron. O íntegron (que pode estar 
localizado em um transpóson) contém um gene 
para uma enzima, a integrase (recombinase), que 
insere o(s) cassete(s) em locais únicos no DNA do 
hospedeiro. Este sistema – transpóson/ 
íntegron/conjunto cassete multirresistente – 
permite uma transferência particularmente rápida e 
eficiente de resistência multifarmacológica entre 
elementos genéticos tanto dentro das bactérias 
quanto entre elas. 
Transferência de genes de resistência 
entre bactérias 
O mecanismo principal pelo qual a resistência 
bacteriana se propaga é a transferência horizontal. 
Conjugação 
A conjugação envolve contato célula-célula 
durante o qual o DNA cromossômico ou 
extracromossômico é transferido de uma bactéria 
para outra, sendo o principal mecanismo de 
propagação de resistência. A capacidade de 
conjugar é codificada nos plasmídios de 
conjugação: estes são plasmídios que contêm genes 
de transferência que codificam a produção de 
mecanismos importantes como os pili sexuais que 
conectam as duas células. O plasmídio de 
conjugação passa, então, através de uma parede 
celular para a outra (geralmente da mesma espécie). 
Muitas bactérias gram-negativas e algumas gram-
positivas podem conjugar-se. Alguns plasmídios 
promíscuos podem atravessar a barreira das 
espécies, adotando um hospedeiro tão prontamente 
quanto outro. Muitos plasmídios R são 
conjugativos. Os plasmídios não conjugativos, se 
coexistirem em uma célula “doadora” com 
plasmídios de conjugação, podem ir de carona de 
uma bactéria para a outra com os plasmídios de 
conjugação. 
Transdução 
A transdução é um processo pelo qual o DNA do 
plasmídio é encerrado em um vírus que afeta 
bactérias (chamado fago) e transferido para outra 
bactéria da mesma espécie. É uma forma 
relativamente ineficaz de transferência de material 
genético, mas é clinicamente importante na 
transmissão de genes de resistência entre cepas de 
estafilococos e estreptococos. 
Transformação 
Poucas espécies de bactérias podem, em condições 
naturais, sofrer transformação por meio da 
captação de DNA do ambiente e incorporá-lo no 
genoma por recombinação homóloga normal. Tem 
pouca importância clinicamente. 
Mutações cromossômicas 
A taxa de mutação espontânea nas populações 
bacterianas para qualquer gene particular é muito 
baixa, e a probabilidade é de que aproximadamente 
apenas uma célula em 10 milhões irá, em sua 
divisão, originar uma célulafilha contendo uma 
mutação nesse gene. No entanto, como é provável 
que existam muito mais células do que isso no 
curso de uma infecção, a chance de surgir uma 
mutação causadora de alteração de sensibilidade 
para resistência farmacológica pode ser muito 
elevada. Felizmente, a presença de alguns mutantes 
não é normalmente suficiente para produzir 
resistência: apesar da vantagem seletiva 
apresentada pelos mutantes resistentes, a redução 
drástica da população pelo antibiótico geralmente 
ativa as defesas naturais do hospedeiro para resistir 
pelo menos às infecções agudas, senão também às 
crônicas. No entanto, o desfecho pode não ser tão 
feliz se a infecção primária for causada por uma 
cepa resistente a fármacos. 
Amplificação de genes 
A duplicação e amplificação de genes são 
mecanismos importantes para a resistência em 
alguns organismos. De acordo com essa ideia, o 
tratamento com antibióticos pode induzir um 
número aumentado de cópias de genes de 
resistência preexistentes, como enzimas 
destruidoras de antibiótico e bombas de efluxo. 
Mecanismos bioquímicos de 
resistência a antibióticos 
Os genes de resistência são traduzidos em proteínas 
que subvertem a ação dos antibióticos de várias 
formas. 
Produção de enzimas que inativam 
fármacos 
Betalactâmicos 
As enzimas em questão são as betalactamases, que 
clivam o anel betalactâmico das penicilinas e 
cefalosporinas. A resistência cruzada entre as duas 
classes de antibióticos não é completa, porque 
algumas betalactamases têm preferência por 
penicilinas e algumas por cefalosporinas. 
Os estafilococos são a principal espécie de 
bactérias produtora de betalactamases, e os genes 
que codificam as enzimas estão em plasmídiosque 
podem ser transferidos por transdução. Nos 
estafilococos, a enzima é induzível (i. e., não é 
expressa na ausência de fármaco), e concentrações 
mínimas, subinibitórias, de antibióticos diminuem 
a repressão do gene e resultam em um aumento de 
50 a 80 vezes na expressão. A enzima passa através 
do invólucro bacteriano e inativa as moléculas de 
antibiótico no meio circundante. O grande 
problema clínico apresentado pelos estafilococos 
secretores de betalactamases foi abordado por meio 
do desenvolvimento de penicilinas semissintéticas 
(como a meticilina)e novos antibióticos 
betalactâmicos (os monobactâmicos e 
carbapenêmicos), e cefalosporinas (como o 
cefamandol), que são menos suscetíveis à 
inativação. 
Os organismos gram-negativos também podem 
produzir betalactamases, e isso é um fator 
significativo na sua resistência aos antibióticos 
betalactâmicos de amplo espectro semissintéticos. 
Nesses organismos, as enzimas podem ser 
codificadas por genes cromossômicos ou dos 
plasmídios. No primeiro caso, as enzimas podem 
ser induzíveis, mas no último elas são produzidas 
constitutivamente. Quando isso ocorre, a enzima 
não inativa o fármaco no meio circundante, mas, 
em vez disso, permanece ligada à parede celular, 
impedindo o acesso do fármaco a locais-alvo 
associados à membrana. Muitas dessas 
betalactamases são codificadas por transpósons, 
alguns dos quais também podem transportar 
determinantes de resistência para vários outros 
antibióticos. 
Clorafenicol 
O cloranfenicol é inativado pela cloranfenicol 
acetiltransferase, uma enzima produzida por cepas 
resistentes de organismos gram-positivos e gram-
negativos, sendo o gene de resistência transportado 
por plasmídio. Em bactérias gram-negativas, a 
enzima é produzida constitutivamente, resultando 
em níveis de resistência cinco vezes mais elevados 
do que nas bactérias gram-positivas, nas quais a 
enzima é induzível. 
Aminoglicosídeos 
Os aminoglicosídios são inativados por 
fosforilação, adenilação ou acetilação, e as enzimas 
necessárias são encontradas nos organismos gram-
negativos e gram-positivos. Os genes de resistência 
são transportados por plasmídios, e vários são 
encontrados nos transpósons. 
Alteração do local de ligação ao fármaco 
O local de ligação aos aminoglicosídios na 
subunidade 30S do ribossomo pode ser alterado por 
mutação cromossômica. Uma alteração mediada 
por plasmídio da proteína do local de ligação na 
subunidade 50S também contém resistência à 
eritromicina, e diminuição da ligação das 
fluoroquinolonas devido a uma mutação pontual na 
DNA girase A também foi descrita. Uma alteração 
de RNA polimerase dependente de DNA 
determinada por mutação cromossômica é a base 
para a resistência à rifampicina. 
Diminuição do acúmulo de fármacos pelas 
bactérias 
Um importante exemplo de diminuição do acúmulo 
de fármacos é a resistência mediada por plasmídio 
às tetraciclinas, encontrada tanto nas bactérias 
gram-positivas quanto nas gram-negativas. Neste 
caso, os genes de resistência do plasmídio 
codificam proteínas induzíveis na membrana 
bacteriana, que promovem o efluxo das 
tetraciclinas dependente de energia e, portanto, 
resistência. A resistência do S. aureus à 
eritromicina e aos outros macrolídios, e às 
fluoroquinolonas, também é conseguida por efluxo 
dependente de energia. Os inibidores dessas 
bombas podem ser adjuvantes úteis aos 
antibióticos. 
Há também evidência recente de inibição da síntese 
de porina determinada por plasmídios, o que 
poderia afetar os antibióticos hidrofílicos que 
entram na bactéria através dos canais cheios de 
água na membrana externa. A permeabilidade 
alterada como resultado de mutações 
cromossômicas envolvendo os componentes de 
polissacarídios na membrana externa de 
organismos gram-negativos pode conferir aumento 
da resistência à ampicilina. As mutações que 
envolvem os componentes do invólucro afetam o 
acúmulo de aminoglicosídios, betalactâmicos, 
cloranfenicol, antibióticos peptídicos e tetraciclina. 
Alteração da seletividade enzimática 
A resistência à trimetoprima é o resultado da 
síntese dirigida por plasmídios de uma di-
hidrofolato redutase com afinidade baixa ou zero 
afinidade pela trimetoprima. É transferida por 
transdução e pode ser disseminada por transpósons. 
A resistência a sulfonaminas em muitas bactérias é 
mediada por plasmídio e resulta da produção de 
uma forma de di-hidropteroato sintetase com uma 
baixa afinidade pelas sulfonamidas, mas sem 
alteração de afinidade pelo PABA. 
Cepas resistentes 
Klebsiella pneumoniae: carbapenêmicos; 
Escherichia coli: fluoroquinolonas; 
Neisseria gonorrhoeae: antibióticos 
cefalosporínicos; 
Staphylococcus aureus: Existe agora 
resistência disseminada aos fármacos de primeira 
linha, e os pacientes com Staphylococcus aureus 
meticilinorresistentes (MRSA) têm duas vezes 
mais probabilidade de morrer de infecção; 
Enterobacteriaceae spp.: colistina 
Mycobacterium tuberculosis: cepas 
multirresistentes (MDR-TB) e cepas 
extensivamente multirresistentes (XMDR-TB) 
estão aumentando. 
Alternativas 
Alguns autores defenderam abordar o problema no 
momento do diagnóstico e prescrição, sugerindo 
que os testes de suscetibilidade bacteriana 
deveriam ser mandatórios antes de o fármaco ser 
ministrado. Prescrição desnecessária (p. ex., para 
infecções virais), dosagem inadequada ou duração 
inapropriada do tratamento (que leva 
frequentemente à resistência) devem todos ser 
escrupulosamente evitados, e adesão mais rigorosa 
dos pacientes aos regimes antibióticos ajudaria. A 
terapia com uso de múltiplos antibióticos atuando 
por intermédio de diferentes mecanismos pode ser 
uma estratégia útil em alguns casos. As medidas de 
saúde pública como procedimentos de controle de 
infecção também têm um papel-chave.