Resistência Bacteriana

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MICROBIOLOGIA 
AULA 5 
Resistência Bacteriana 
 CONCEITOS 
• Bactéria Resistente: Aquela que é capaz de crescer 
“in vitro” em presença da concentração média 
que a droga atinge no sangue, durante o tratamento. 
Em alguns locais, como nas meninges e no globo 
ocular, o antimicrobiano não chega na concentração 
em que está no sangue. Com isso, o antimicrobiano 
tem ação contra o microrganismo, mas não está na 
concentração adequada para agir. 
• Resistência Natural ou Intrínseca: A bactéria está 
fora do espectro de ação da droga. Facilmente 
contornada. 
→ Penicilina G: Apenas agem contra bactérias gram 
positivas. Então, as bactérias gram negativas têm 
resistência natural a Penicilina G. 
→ Penicilinas: Os micoplasmas são bactérias que 
não possuem parede celular, dessa forma, 
possuem resistência natural a penicilinas e a 
qualquer droga que afete a parede celular. 
• Resistência Adquirida ou Infecciosa: Ocorre 
devido a mecanismos genéticos diversos, surgindo 
em uma população bacteriana amostras que não 
sofrem mais a ação da droga. É difícil de ser 
detectada e contornada, ela é instável e dinâmica, 
evoluindo na população bacteriana. Pode ocorrer 
por mutação ou transferência de genes 
extracromossomiais (plasmídeos). 
• Resistência Simples: Bactéria resistente a uma só 
droga. 
• Resistência Múltipla (Multirresistentes): Bactéria 
resistente a 2 ou mais drogas, apresentando 
resistência simultânea a diversas drogas. 
• Resistência Cruzada: O mecanismo bioquímico de 
resistência a uma droga atinge a outras. 
 
 MODOS DE AQUISIÇÃO DA RESISTÊNCIA 
• Mutação: Agente de origem cromossomial e na 
hora da replicação ocorre uma mutação espontânea. 
• Extra-Cromossômica: Transferidos de uma bactéria 
para outra. 
→ Conjugação; 
→ Transformação; 
→ Transdução. 
 
TRANSFORMAÇÃO 
O primeiro modo extra-cromossômico de 
transferência de genes a ser descoberto. Na 
transformação, as bactérias são capazes de incorporar 
DNA livre no meio, oriundos de bactérias que já 
morreram. 
Elas devem estar em estado de competência 
(momento da divisão celular) para serem capazes de 
reconhecer o DNA livre. Esse DNA incorporado pode ser 
integrado ao cromossomo ou ficar na forma de 
plasmídeo. 
 
 
 
CONJUGAÇÃO 
A conjugação é um modo extra-cromossômico, 
onde temos a transferência de genes pelo contato 
físico direto entre células viáveis, uma passa os genes 
para outra. 
Em bactérias gram negativas o contato é 
mediado pela pili sexual (pili F). Dessa forma, a bactéria 
pili F+ transfere uma hélice do seu DNA plasmidial para 
a bactéria pili F-. Após o processo a hélice única se 
duplica formando o DNA dupla hélice característico do 
plasmídeo. 
Já nas bactérias gram positivas, o contato é 
mediado por substâncias químicas, os feromônios. 
 
TRANSDUÇÃO 
A transferência de material genético de uma 
bactéria para outra, mediada por um vírus, o 
bacteriófago ou fago. 
O vírus infecta a bactéria e injeta seu material 
genético, essa passa a replicar o material genético viral. 
Dessa forma, ela passa a produzir os componentes da 
partícula viral (envoltório e material genético). Após 
isso, temos uma fase de maturação, na qual os 
componentes são reunidos formando as partículas 
virais. 
No momento de maturação pode ocorrer um erro 
e o envoltório do vírus acabar englobando o material 
genético bacteriano. Quando o vírus defeituoso entra 
em contato com outra bactéria ele injeta o material 
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genético bacteriano da bactéria em que foi produzido. 
Assim, o bacteriófago transporta o material genético de 
uma bactéria para a outra. 
Esse material genético pode ser incorporado ao 
cromossomo da bactéria através da troca dele locus 
cromossomial ou permanecer na forma de plasmídeo. 
 
 
 
 MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE RESISTÊNCIA 
INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA 
A droga entra na célula bacteriana e é inativada por 
uma enzima produzida pela bactéria. Um exemplo é a 
produção de enzimas do grupo das β-lactamases, 
responsáveis pela quebra do anel β-lactâmico. 
Outro exemplo são as enzimas modificadoras de 
aminoglicosídeos (EMAs), elas são importantes no 
grupo de bastonetes gram negativos, pois eles são os 
principais alvos dos aminoglicosídeos. 
• β-lactamases 
→ Penicilinases; 
→ Cefalosporinases; 
→ β-Lactamases de espectro extendido (ESBL): 
Descobertas em 1983 e agem contra penicilinas, 
cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª gerações, e 
aztreonan. 
→ Klebsiella pneumoniae Carbapenemases 
(KPC): Descobertas em 1996 e agem contra 
penicilinas, cefalosporinas e cabapenens, os três 
grupos mais importantes de β-lactâmicos. 
→ Nova Deli Metalo β-Lactamses (NDM-1): 
Detectada em 2009 em Escherichia coli e 
Klebsiella pneumoniae. Age contra todos os β-
lactâmicos, exceto o aztreonan. 
 
DIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE À DROGA 
Alguns antimicrobianos necessitam entrar na 
bactéria para exercer sua função. No entanto, as 
bactérias podem diminuir a expressão de proteínas 
da membrana externa de gram negativos, as quais 
participam do transporte para dentro da célula 
(porinas). 
Dessa forma, antimicrobianos como 
aminoglicosídeos, cloranfenicol e tetraciclina, por 
exemplo, podem ser impedidos de entrar na célula 
bacteriana. 
BOMBA DE EFLUXO 
Algumas bactérias deixam a droga entrar, mas 
possuem um mecanismo de bombeamento ativo, o 
qual expulsa o antimicrobinano para fora, um 
exemplo de droga afetada por essa ação é a 
tetraciclina. 
 
MODIFICAÇÃO DO RECEPTOR DA DROGA 
O sítio alvo de atuação do microbiano é 
modificado pelo mecanismo que adiquiriu resistência 
e, com isso, o antimicrobiano entra na célula, mas não 
consegue se ligar mais. 
→ Modificação do Ribossoma: Afeta drogas que 
atuam na inibição da síntese de proteínas. 
→ Modificação das PBPs (PBP 2a): As PBPs são 
enzimas, que fazem a transpeptidação, na qual os β-
lactâmicos se ligam impedindo a formação da 
parede celular. No entanto, quando modificadas não 
permitem a ligação dos β-lactâmicos. 
 
USO DE VIAS METABÓLICAS ALTERNATIVAS 
Por exemplo, as bactérias que sofrem ação das 
sulfas, tem a produção de ácido fólico impedida. Com 
isso, elas adquirem a habilidade de incorporar ácido 
fólico do meio. 
 
 PROBLEMAS TERAPÊUTICOS 
STAPHYLOCOCCUS AUREUS 
Foi com o S. aureus que o Alexander Fleming 
desenvolveu a Penicilina e em 1940 ela começou a ser 
usada. Já em 1950 foram encontradas S. aureus 
resistentes a penicilina através da produção de 
enzimas, as β-lactamases. 
Por esse motivo, foram criadas drogas resistentes 
a β-lactamases e em 1961 apareceram S. aureus 
resistentes à meticilina, oxacilina e derivados 
(MRSA), através da presença de PBPs de baixa 
afinidade. 
Como alternativa, foi usada a Vancomicina e logo 
em 1990 apareceram as S. aureus menos sensíveis à 
Vancomicina (VISA), possuindo uma resistência 
intermediária. Com isso, foi preciso elevar a 
concentração de Vancomicina. Como consequência, 
tivemos o surgimento em 2002 de uma amostra 
resistente à Vancomicina (VRSA). 
Atualmente, temos a Linezolida e a 
Estreptrogramina como alternativas terapêuticas para 
amostras VISA ou VRSA. Elas devem ser usadas apenas 
em situações necessárias, para evitar expor as bactérias 
a essas substâncias e gerarmos uma nova variante 
resistente. 
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ENTEROCOCOS 
Todos os enterococos apresentam resistência 
natural ou intrínseca por cefalosporinas, 
aminoglicosídeos e clindamicina. 
Além disso, eles podem adquirirresistência a 
vários outros grupos de drogas, à medida que recebem 
genes que codifiquem perfis de resistência, como PBPs 
de baixa afinidade, EMAs e produção de β-Lactamases. 
Recentemente, os enterococos se adquiriram 
resistência à vancomicina (VRE). Como alternativa 
terapêutica temos a Linezolida e a Tigeciclina, 
reservadas para uso em casos extremamente 
necessários. 
 
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS 
É uma bactéria que cria rapidamente métodos de 
resistência as drogas. 
Em 1882, foi descoberta a sua relação com a 
doença tuberculose pelo pesquisador Rovert Koch. A 
partir disso, houve diversos casos de falecimento por 
conta dessa doença. 
Em 1944 tivemos a criação da primeira droga anti-
tuberculose, a Estreptomicina, que rapidamente deixo 
de ser efetiva. Com isso, em 1952, foram desenvolvidas 
a Isoniazida e a Rifampicina, utilizadas em conjunto 
para o tratamento. 
Na década de 1980, surgiram amostras resistentes 
à Rifampicina e à Isoniazida, chamadas de multidrogas 
resistente (MDR). A partir disso, criamos drogas 
alternativas até que em 2006 apareceram as amostras 
extremamente droga resistente (XDR), resistentes a 3 
ou mais drogas alternativas. 
Em 2007, foram relatadas as primeiras amostras 
totalmente drogas resistentes (TDR), resistentes a 
todas as drogas disponíveis para o tratamento de 
tuberculose. 
 
BASTONETES GRAM NEGATIVOS 
(ENTEROBACTEREAS) 
Os mais conhecidos são os bastonetes gram 
negativos, os quais apresentam enzimas 
modificadoras de aminoglicosídeos (EMAs), 
tornando-os inativos e impedindo sua ação de inibição 
da síntese proteica. 
Outras amostras resistentes são as produtoras de 
enzimas β-lactamases de espectro extendido (ESBL), 
descobertas em 1983. Essas enzimas atuam contra 
penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração, e 
aztreonan. Como alternativas nesse caso fazemos uso dos 
carbapenêmicos. 
No entanto, em 1996 apareceram amostras produtoras 
da enzima Klebisella pneumoniae Carbapenemase (KPC), 
chamadas de ERC. Essa enzima age contra penicilinas, 
cefalosporinas e carbapenens. Com isso, usamos como 
alternativas terapêuticas a polimixina B, tigeciclina, 
ceftazidima +avibactam. 
Em 2009, surgiu uma nova amostra produtora de Nova 
Deli Metalo β-Lactamases (NDM-1), que inativam todos os 
β-lactâmicos, exceto axtreonan, dectectada em Escherichia 
coli e Klebsiella pneumoniae. 
 
BASTONETES GRAM NEGATIVOS NÃO 
FERMENTADORES 
• Pseudomonas aeruginosa: Multirresistente. 
→ β-lactâmicos: Produção de β-lactamases, 
alteração de PBPs e diminuição da 
permeabilidade. 
→ Aminoglicosídeos: Produção de EMAs e 
alteração no ribossoma. 
→ Quinolonas: Alteração do sítio alvo (DNA 
girasse) 
→ Alternativas terapêuticas: Ceftazidima, 
Cefepime, Piperacilina + Tazobactam. 
• Acinetobacter baumanii: Multidroga resistente 
(MDRAB). 
→ Alternativas terapêuticas: Polimixina B, 
Tigeciclina e Ampicilina + Sulbactam. 
 
 REDUZIR DESENVOLVIMENTO DE RESISTÊNCIA 
• Evitar o uso indiscriminado de antimicrobianos, em 
situações em que ele seja de pouco ou nenhum valor 
terapêutico. 
• Usar dose suficientemente alta para erradicar a 
infecção no menor tempo possível, sub-doses 
tendem a selecionar resistentes. 
→ A interrupção do tratamento antes do prescrito 
faz com que ocorra a possibilidade da recidiva da 
doença, na qual a população de bactérias 
CA-MRSA E HA-MRSA 
• CA-MRSA: Adquiridas na comunidade. 
• HA-MRSA: Adquiridas no hospital. 
A aparição de variantes CA-MRSA mostra que o 
aparecimento de populações resistentes não está 
restrito ao ambiente hospitalar, podendo ocorrer em 
meio a comunidade. 
 
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resistentes estará em grande quantidade, sendo 
difícil o tratamento. 
→ Tratamento da tuberculose: Uso de 4 
medicamentos por 6 meses dificilmente é 
cumprido pelos pacientes, tornando a cura mais 
difícil. 
• Usar associação de drogas para tratamento de 
infecções causadas por bactérias que rapidamente 
desenvolvem resistência. 
→ Tratamento da tuberculose: Rifampicina, 
Isoniazida, Pirazinamida e Etambutol, com o 
intuito de minimizar o aparecimento de bactérias 
resistentes.