Ativaçao linfocitos T

Prévia do material em texto

Ativação linfócitos T (RESPOSTA IMUNE CELULAR)
Apontar os eventos que ocorrem durante o processo de maturação dos linfócitos T no timo.
O desenvolvimento dos linfócitos T maduros a partir de progenitores comprometidos envolve o rearranjo sequencial e a expressão de genes do TCR, a proliferação celular, a seleção induzida por antígeno e o comprometimento com subgrupos fenotipicamente e funcionalmente distintos. Os linfócitos T originam-se de precursores que surgem no fígado fetal e na medula óssea adulta e se alojam no timo. O ambiente do timo proporciona estímulos que são necessários para a proliferação e maturação dos timócitos 
Os precursores das células T viajam da medula óssea até o timo através da corrente sanguínea. No córtex do timo, os progenitores das células T αβ expressam TCRs e os correceptores CD4 e CD8. Os processos de seleção eliminam as células T autorreativas no córtex no estágio duplo-positivo (DP) e também timócitos medulares positivos simples (PS). Eles promovem a sobrevivência dos timócitos cujos TCRs se ligam a moléculas de MHC com baixa afinidade. A diferenciação funcional e fenotípica para células T CD4 +CD8 - ou CD8 +CD4 - ocorre na medula, e as células T maduras são liberadas na circulação. Algumas células duplo-positivas diferenciam-se em células T reguladoras
Explicar os processos de seleção positiva e negativa durante a maturação de linfócitos T no timo. 
Os timócitos cujos receptores reconhecem complexos peptídio-MHC no timo com alta afinidade sofrem apoptose (denominada seleção negativa) ou diferenciam-se em células T reguladoras.
A seleção positiva dos timócitos CD4 +CD8 + TCR αβ requer o reconhecimento com baixa afinidade de complexos MHC-peptídio nas células epiteliais do timo, levando a um resgate das células da morte programada.
Definir complexo principal de histocompatibilidade (MHC).
 Possui a tarefa de exibir os antígenos dos micróbios ligados às células, para o reconhecimento pelos Linfócitos T. 
HLA em humanos 
 Descrever as funções das moléculas de MHC de classe I e II. 
MHC I – expressos em todas as células nucleadas 
MHC II- Expresso em células apresentadores de antígenos ( células dendríticas, macfrofagos e linfócitos B) O IFN-γ, produzido pelas células NK e por outros tipos de células nas reações imunes inatas a microrganismos ou por células T nas reações imunes adaptativas, estimula a expressão do MHC da classe II nas APCs e, desta forma, aumenta a ativação de células T CD4 + . O IFN-γ e interferons do tipo I têm efeito semelhante na expressão de moléculas do MHC da classe I e na ativação de células T CD8 + .
Explicar a interação peptídeo-MHC-TCR e a importância das moléculas correceptoras CD4 e CD8. 
A imunogenicidade das proteínas depende da capacidade de seus peptídios de serem exibidos por moléculas do MHC. Cada molécula de MHC pode se ligar a um peptídeo de cada vez, mas te capacidade de se ligar a diversos tipos de peptídeo. A associação de peptídios e moléculas do MHC é uma interação saturável com uma taxa de dissociação muito lenta.
As células T investigam esses peptídeos exibidos quanto à presença de antígenos estranhos. Esse processo é central para a função de vigilância das células T. As células T possuem grande sensibilidade para pequenas quantidades de complexos peptídeo-MHC.
Essa informação deve ser usada para o planejamento de vacinas pela inserção de aminoácidos que se liguem ao MHC nos antígenos usados na imunização.
Explicar como ocorre o processamento e apresentação de antígenos citosólicos e endocitados. 
Os peptídios associados ao MHC da classe I são produzidos pela degradação proteolítica em proteassomas principalmente das proteínas citossólicas, e os peptídios produzidos são transportados para o retículo endoplasmático (ER), onde se ligam a moléculas da classe I recém-sintetizadas
* A maioria dos antígenos de proteínas citossólicas é sintetizada dentro das células, alguns são injetados no citosol através mecanismos secretores bacterianos e outros são fagocitados e transportados de vesículas para o citosol.
 Montagem do complexo peptídeo-MHC
Os peptídios translocados para o RE se associam a moléculas do MHC da classe I ligadas ao dímero TAP através da tapasina.
Os peptídios transportados para o RE ligam-se preferencialmente às moléculas do MHC da classe I, mas não classe II, por duas razões, uma delas é que moleculas da classe I recém-sintetizadas são ligadas ao aspecto luminal do complexo TAP e capturam peptídios rapidamente conforme os peptídios são transportados ao RE pelo TAP. Em segundo lugar, como será discutido posteriormente no RE as fendas de ligação do peptídio das moléculas da classe II recém-sintetizadas são bloqueadas por uma proteína denominada cadeia invariante.
A geração de peptídios associados ao MHC da classe II a partir de antígenos endocitados envolve a degradação proteolítica das proteínas internalizadas em vesículas endocíticas e ligação de peptídios a moléculas do MHC da classe II nas vesículas
As moléculas do MHC da classe II são estabilizadas pelos peptídios ligados e os complexos peptídio-classe II estáveis são apresentados na superfície da APC, onde são apresentados para reconhecimento pelas células T CD4 + .
 
Aprasentaçao cruzada é quando um antigeno endocitado atinge o citosol – Fornece sinais estimuladores para os linfocitos T CD 8+
Apontar as fases da resposta imune celular. 
Explicar a fase de reconhecimento, ativação e expansão clonal dos linfócitos T. 
Reconhecimento : O antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para a ativação dos linfócitos, garantindo que a resposta imune resultante é específica para o antígeno.
Segundo sinal: moléculas coestimuladoras- Célula dendritica em repouso não expressa essas moléculas, assim os linfócitos ficam em anergia (sem função). Célula dendritica ativada aumenta a expressão dos coestimuladores, o que promove a secreção do IL-2 pelo próprio linfócito T. Essa citocina tem função autócrina e ativa fatores de sobrevivência da célula, além de promover expansão clonal. *A via de ativação de células T mais bem caracterizada envolve o receptor de superfície de célula T, o CD28, que se liga às moléculas coestimulatórias B-71 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APCs ativadas e vão potencializar os sinas ativados pela ligação TCR-peptideo-MHC
Terceiro sinal : Citocinas- As citocinas produzidas durante as respostas imunes adaptativas estão envolvidas na proliferação e diferenciação de células B e T estimuladas por antígeno e nas funções efetoras das células T.
*Expansão clonal
Proliferação de determinado tipo de linfócito T ativado (a depender do antígeno)
As células sofrem mitoses estimuladas pela citocina IL-2, que é secretada pela própria célula T após sua ligação com moléculas coestimuladoras da dendritica. 
Explicar a fase de diferenciação de linfócitos T CD4 em células efetoras.
Essa diferenciação vai depender da natureza do antígeno reconhecido pelas células dendriticas e citocinas produzidas após a ativação.
· TH1: estimulados quando as dendriticas capturam bactérias ou parasitas intracelulares ou vírus, e, em alguns casos, bactérias extracelulares. Há a liberação de citocina IL-12 que induz a diferenciação algumas citocinas antivirais. Essa célula ativada secreta interferon γ (potencializa a ação microbicida dos macrófagos, induz IgG (opsonização e ativação do complemento) , além de estimular a liberação de mais INF γ – feedback positivo). 
*IL-18 no inflamassoma e IFN α e β também induzem TH1.
OBS: ativação cruzada: Cel dendritica engloba toda a célula do tecido em questão, ativando MHCll e leva para linfonodo, nisso alguns peptídeos escapam para citoplasma e ativa MHC l.
· TH2: (principalmente no tecido intestinal) resposta à alergia e a helmintos, induzidos pela IL-4. Esse subtipo secreta IL-4 (produção de IgE para combate a vermes), IL-5 (induz produção de IgA que é de imunidade nas mucosas e ativa eosinófilo) e IL-13 (produz muco que serve como barreira fisica). *Principalmente quando a resposta inata for fraca, pois os macrófagosnão fagocitam os helmintos → célula dendritica não produz muita citocina, LT produz normalmente IL4 que estimula TH2.
· TH17: resposta a bactérias e a fungos extracelulares. Induzido pela associação de IL-6 e TGF-β (anti-inflamatória). Secreta IL-17 (que recruta neutrófilos - inflamação) e IL-22 (aumenta a secreção de peptídeo antimicrobiano - função de barreira).
· Treg: é um linfócito regulador, participa na contração da resposta imune e previne doenças autoimunes. É induzida pela IL-2 e TGF-β quando a inflamação diminui, tanto no timo como no tecido afetado. Secreta IL-10 e TGF-β (anti-inflamatórias).
 Explicar a fase de diferenciação de linfócitos T CD8 em células citotóxicas. 
A diferenciação das células TCD8 em CTLs (citotóxico) efetoras envolve a aquisição da maquinaria necessária para destruir as células alvo: desenvolvimento de grânulos citoplasmáticos contendo perforinas e granzimas. É um processo dependente da IL-12 com o auxilio do CD4. Células TCD4 auxiliares podem liberar citocinas junto com as células dendriticas. Células TCD4 auxiliares podem amplificar a habilidade das dendriticas em estimularem a diferenciação das células TCD8, aumentando a liberação de IL-12.
Explicar a fase de contração da resposta imune e geração de memória imunológica.[
Contraçao: Os linfócitos T ativos vão para o local da infecção onde erradicam o patógeno. Durante a fase efetora os TCD8 sofrem apoptose ao liberarem seus grânulos, assim como alguns TCD4. 
Com a diminuição da concentração de patógenos, as células dendriticas expõem moléculas inibitórias da resposta imune: o CTLA4 (compete com o receptor da proteína coativadora, dificultando ativação de LTCD4) e PD-1 (molécula de contração do LTCD4 e LTCD8 que se liga com o PDL-1 que começa a ser expressado quando o macrófago tecidual passa a não encontrar mais patógenos, daí diminui estímulos do LTCD4) , molécula que inibe a proliferação clonal dos TCD4, induzindo a anergia e a queda de sua concentração no local inflamatório. Assim, ocorre a contração da imunidade.
-Apoptose de TCD8
-Inibição da proliferação de TCD4
-Anergia de TCD4
As células T de memória são aquelas que já sofreram todo o processo de ativação nos órgãos linfoides periféricos. Elas ficam circulando pelo organismo em busca de antígenos específicos para seus receptores, sejam elas as CD4 ou CD8. Elas são importantes porque apresentam um tempo de ração muito maior que as células T virgens. 
A montagem de uma resposta imune mediada por um linfócito T virgem leva de 7 a 15 dias, já que esse deve sofrer todo o processo de ativação, reconhecimento, proliferação e função efetora. As células de memória já estão ativas e necessitam apenas de uma ligação com o antígeno para proporcionarem a resposta imune. Geralmente essa resposta leva de 3 a 5 dias. 
Existem duas possíveis vias de geração de células de memória: Aquela em que elas são formadas a partir de células efetoras, e aquela em que elas são formadas a partir de uma linhagem alternativa durante o processo de ativação das células T.