Doenças neurodegenerativa1

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Doenças neurodegenerativas
GENERALIDADES: 
Perda progressiva irreversível dos neurônios de 
determinada região do cérebro 
 Alzheimer tem Incidência mais elevada em 
pacientes idosos (1 a 2 % na população acima de 
60 anos) até um valor que confere 100% nos 
pacientes centenários. 
 O Parkinson tem um percentual mais fixo nessa 
população 
Excitotoxicidade: caracteriza-se por ser uma atividade 
excessiva que resulta na morte neuronal. 
Por exemplo >> se colocar glutamato no meio de cultura 
de células humanas, pode causar mecanismos ou danos 
que levam à morte neuronal apoptose. 
VILÕES: Glutamato  Despolarização de membrana, por 
meio da abertura de canais para cálcio operados por 
voltagem e induz o influxo de cálcio pelo próprio receptor. 
** Excesso de cálcio é sinônimo de sinalização excessiva (↑ 
da quantidade de oxido nítrico e de proteases, perda da 
integridade da membrana, ↑ da função mitocondrial ↑ das 
espécies reativas de oxigênio > dano estrutural e morte da 
célula). 
HERÓIS: Mecanismo antioxidantes (eliminar espécies ROR), 
de remoção do cálcio de dentro da célula e que impedem 
a despolarização excessiva. Para evitar o EXCESSO! 
** Se o consumo de vitamina E ou sistema superóxido 
redutase não for suficiente, ou devido ao polimorfismo, 
tem-se a maior probabilidade de ocorrência de posterior 
desenvolvimento de doenças genéticas. 
A fosforilação oxidativa é necessária para geração de ATP, 
no entanto, pode ocorrer a formação de espécies reativas 
de oxigênio (ROS), como radicais livres de oxigênio e 
peróxido de hidrogênio. 
Se não forem anulados, esses compostos podem causar 
danos ao DNA, provocar a peroxidação de lipídeos da 
membrana e causar morte neuronial. 
Vários mecanismos de defesa, como a enzima superóxido 
dismutase e substâncias antioxidantes (ex.: glutationa e α-
tocoferol), mantém essas espécies reativas sob controle. 
Anormalidades do metabolismo ligadas a idade ou 
deficiências hereditárias podem predispor a neurodege-
neração. 
PARKINSON 
Apresentações iniciais: 
 Bradicinesia (fraqueza da força muscular > 
dificuldade de iniciar o movimento) 
 Rigidez muscular (mãos fechadas por exemplo) 
 Tremor de repouso 
 Desequilíbrio postural (postura curvada) 
Relembrando vias dopaminérgicas: 
 
Medicamentos também podem incitar a doença, alguns 
psicóticos levam a sinais e sintomas semelhantes ao 
parkisonismo 
Obs! Parkinsonismo é diferente da doença de Parkinson 
desenvolvido por indução medicamentosa 
O achado patológico mais comum é a perda dos neurônios 
dopaminérgicos da substância negra (núcleo da base), que 
passam a apresentar inclusões intracitoplasmáticas 
conhecidas como corpúsculos de Lewy. 
Esses neurônios fornecem inervação dopaminérgica ao 
núcleo estriado. A perda de DA é gradual ocorrendo ao 
longo de vários anos, e os sintomas da doença de 
Parkinson aparecem apenas quando o conteúdo de 
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dopamina no estriado caiu a 20 - 40% do normal, 
dificultando o diagnóstico precoce e a cura da doença. 
Formação da dopamina: 
L-tirosina >> tirosina hidroxilase >> L-DOPA >> L-dopa 
descarboxilase >> a dopamina 
A presença de processo degenerativo além do sistema 
nigroestriatal, como nos núcleos do tronco cerebral (por 
exemplo, núcleo motor dorsal do vago), no córtex cerebral 
e mesmo em neurônios periféricos, como os do plexo 
mioentérico, pode explicar uma série de sintomas e sinais 
não motores, tais como: 
 Alterações do olfato; 
 Distúrbios do sono; 
 Hipotensão postural; 
 Constipação; 
 Mudanças emocionais, depressão, ansiedade; 
 Sintomas psicóticos; 
 Prejuízos cognitivos e demência. 
A demência do Parkinson é diferente da demência do 
Alzheimer 
TRATAMENTO DO PARKINSON: 
LEVODOPA: 
(L→ mesmo tipo de estereoisomeria > levógeno: esquer-
da) 
Mecanismo de ação: 
 O medicamento atua aumentando o substrato e 
assim o produto (percussor metabólico da 
dopamina sendo aumentado, aumenta-se os 
níveis de dopamina) 
** Não se adiciona a dopamina pq ela não tem ação 
somente no sistema nervoso mais também nos sistemas 
periféricos, como por exemplo o sistema cardiovascular, 
além de não atravessar as barreiras em quantidade 
suficiente, já que circula por vários sistemas. 
Para isso é necessário inibir a conversão precoce da 
levodopa em dopamina antes do sistema nervoso central 
(inibidores a l-dopa descarboxilase fora do SNC) e 
regularizar a neurotransmissão ineficiente dos 
parkinsonianos. 
Geralmente é administrado junto a CARBIDOPA ou 
BENSERAZIDA, que não penetram bem no SNC, mas 
inibem a dopa-descarboxilase intestinal. 
Nome comercial: levodopa + benserazida = PROLOPA 
Só que não inibe a causa da morte neuronal, ou seja, inibe 
somente os sintomas, de modo que em determinado 
momento a perda neuronal é superior ao aumento dos 
substratos, ou devido ao processo de downregulation 
onde ocorre a internalização de neurônios dopaminérgicos 
o tratamento se torna insuficiente. 
Apesar da excelente eficácia terapêutica, com o tempo a 
efetividade terapêutica da prolopa declina gradualmente. 
Os prováveis motivos que explicam esse fenômeno são a 
progressão natural da doença e mecanismos 
compensatórios, como downregulation de receptores. 
Downregulation: é um mecanismo de controle pelo qual 
uma célula diminui a quantidade de um componente 
celular, em resposta a uma variável externa. 
Formas farmacêuticas de liberação lenta ajudam a diminuir, 
no entanto tendem a ser mais caras... 
Efeitos adversos: 
 Discinesia (movimentos involuntários) pode surgir 
alguns anos depois do início do tratamento, fruto 
do downregulation na via nigroestriatal, efeito 
central; 
 Rápidas flutuações do estado clínico, com pioras 
súbitas da bradicinesia e rigidez (wearing off, on-
off) 
AGONISTAS DA DOPAMINA: 
Bromocriptina (mais antigo), pramipexol e ropinirol (mais 
novos) 
Mecanismo de ação: 
 Agonistas diretos dos receptores dopaminérgicos 
estriatais D2, sem depender de conversão 
enzimática para sua atividade. 
Bromocriptina: menos seletiva para receptores D2 
(também é agonista parcial D1), o que facilita o 
aparecimento de efeitos adversos como hipotensão, 
náuseas, vômitos e sonolência 
Pramipexol e ropinirol: mais seletivos para D2 (pouca ou 
nenhuma atividade sobre receptores D1) 
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INIBIDOR SELETIVO DA MAO-B 
Selegilina e rasagilina 
A monoamina tem que ser recapitada para que se encerre 
a ação da mesma, reestocada em vesículas para ele ser 
utilizado de novo, além de uma pequena quantidade do 
mesma ser degradada. 
Mecanismo de ação: 
 Inibem as formas como o corpo degradam 
monoaminas, inibindo o sistema enzimático que 
degradam o neurotransmissor que foi liberado. 
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAOs). 
Sua eficácia se deve a capacidade de retardar a 
degradação da dopamina no estriado. 
Deve-se ter cautela com doses elevadas, pois podem 
acabar inibindo a MAO de forma inespecífica. 
MAO-A (noraepinefrina) e MAO-B (dopamina) são duas 
isoenzimas que oxidam monoaminas. 
** Embora ambas estejam presentes nos tecidos periféricos, 
a isoenzima MAO-B é a forma predominante no estriado e 
é responsável pela maior parte do metabolismo da 
dopamina no cérebro. Consequentemente mais dopamina 
vai ser liberada quando os inibidores da MAO-B forem 
administrados 
ANTICOLINÉRGICOS: 
Biperideno (mais antigo de todos) 
** O neurônio dopaminérgico tem outro neurônio que vai 
atuar modulando o mesmo. O neurônio dopaminérgico 
tem um receptor muscarínico. Quando a acetilcolina se liga 
a ele, vai ocorrer uma modulação negativa sobre a 
dopamina, tendendo a aumentar a liberação de dopamina 
no SNC. 
Mecanismo de ação: 
 Os receptores muscarínicos centrais da ACh 
exercem efeitos inibitórios sobre terminais 
nervosos dopaminér-gicos. A supressão desses 
receptores compensa a falta de dopamina. 
** Só que quando administrado tinha efeitoantimuscarínico 
por todos os sistemas e não só no SNC. 
No passado, antes do início da utilização da levodopa, 
eram extensamente utilizados, mas devido aos efeitos 
antimuscarínicos são utilizados apenas em casos 
específicos, dentre esses efeitos estão: 
 Boca seca, 
 Constipação, 
 Comprometimento da visão, 
 Retenção urinária 
AMANTADINA: 
** Efeitos modestos na doença de Parkinson, sendo útil no 
início do tratamento, quando a doença ainda é branda. 
Mecanismo de ação: 
 Inibição do receptor NMDA é o fenômeno mais 
evidente, mas aparentemente também inibe o 
transportador de dopamina que atua na 
recaptação de dopamina a ainda apresenta 
atividades anticolinérgicas. 
 
PROTOCOLO CLÍNICO DO PARKINSON: 
Fatores a ser considerados: 
 Estágio da doença, 
 Sintomatologia presente, 
 Ocorrência de efeitos colaterais, 
 Idade do paciente, 
 Medicamentos em uso e seu custo. 
** Evita-se ao máximo anticolinérgicos nos pacientes 
idosos: 
Pacientes com DP em fase inicial Sintomas leves sem 
prejuízo funcional 
→ Tratamento inicial com inibidores da MAO-B visa a obter 
benefícios sintomáticos em pacientes com sintomas leves 
(sem prejuízo para atividades de vida diária). 
→ Amantadina tem efeito sintomático modesto e é bem 
tolerada, podendo ser utilizada nessa situação. 
Pacientes com DP em fase inicial Sintomas leves com 
prejuízo funcional 
→ Tratamento terá que ser feito com o levodopa ou os 
agonistas dopaminérgicos. 
“Sendo que o levodopa é o medicamento mais efetivo no 
controle dos sintomas da DP, especialmente a rigidez e a 
bradicinesia”. 
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Prevenção de flutuações motoras e discinesias. 
→ Se por ventura os efeitos adversos não possibilitar a 
continuação do tratamento serão tratados com agonistas 
dopaminérgicos. 
Paciente com DP em fase avançada 
→ levodopa é o medicamento mais eficaz nas fases 
avançadas da doença. 
DOENÇA DE ALZHEIMER: 
Apresentações iniciais: 
 Deterioração cognitiva e da memória; 
 Comprometimento progressivo das atividades de 
vida diária; 
 Variedade de sintomas neuropsiquiátricos e de 
alterações comportamentais. 
Está associada a uma acentuada atrofia do córtex cerebral 
e a perda localizada de neurônios no hipocampo e na 
parte basal do prosencéfalo. 
** Placas amiloides/senis sendo formadas, envolvidas no 
processo de neurodegeneração. 
Embora alterações em muitos sistemas transmissores 
tenham sido observadas, a perda de neurônios 
colinérgicos nos núcleos prosencefálicos basais é 
característica. 
O enfoque terapêutico desde que essa perda ficou clara 
tem sido direcionado a transmissão colinérgica, com os 
melhores resultados após a utilização de 
anticolinesterásicos. 
Obs! Difere do anticolinérgico (antagonistas colinérgico 
que diminue a ação da acetilcolina) 
TRATAMENTO DO ALZHEIMER 
ANTICOLINESTERÁSICOS 
Donepezila e Rivastigmina 
Mecanismo de ação: 
Aumenta a neurotransmissão da acetilcolina, diminuindo a 
ação da acetilcolinesterase 
Efeitos adversos: geralmente podem causar náusea e 
vômitos. 
ANTAGONISMO DOS RECEPTORES DE NMDA 
Memantina 
Mecanismo de ação: 
 Provavelmente funciona através da inibição 
seletiva da ativação excessiva e patológica do 
receptor de NMDA. 
PROTOCOLO CLÍNICO DO ALZHEIMER: 
Leve e moderada → inibidores da colinesterase 
Moderada e grave → memantina 
Fármacos capazes de induzir parkinsonismo medica-
mentoso: 
 Metoclopramida (plasil/antiermético/antagonista 
dopaminérgico com efeitos adversos de carac-
terística motora) 
 Haloperidol 
 Flunarizina 
 Risperidona 
Plasil é um remédio indicado para o alívio de enjoos e de 
vômitos de origem cirúrgica, causados por doenças 
metabólicas e infecciosas, ou secundárias a medicamentos, 
antihermético é estimulante da moti-lidade gastrintestinal 
superior 
Discussão do artigo: 
Paciente do sexo feminino, 58 anos de idade, aposentada, 
com doença de Parkinson e depressão há 3 anos. Estava 
em uso de amantadina, pramipexol, paroxetina e 
lorazepam. Ela relata que nos últimos 2 anos notou 
descolorações avermelhadas em forma de “renda” quando 
exposta ao frio, especialmente na face, parte “de dentro” 
dos membros superiores, seios e pernas. Ela nega 
problemas articulares, hipertensão, episódios 
tromboembólicos, ou mesmo casos parecidos na família. 
Livedo reticular: sinal cutâneo caracterizado por um 
padrão cianótico, em forma de renda/rede que pode ser 
persistente ou transitório, é meio borrado e as colorações 
variam de vermelho, verde, púrpura à azulado, que afeta 
principalmente mulheres jovens até mulheres de meia 
idade. É um achado patológico (desordem benigna). Com 
padrão da vasculatura, que vai ascendendo pelas arteríolas 
> resposta vasoespastica. 
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A amantadina tem sido relatada como uma das causas do 
livedo reticular, inibindo a recaptação da dopamina e 
noradrenalina, além de ter um efeito anticolinérgico, 
bloqueia os receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) e 
ainda pode inibir catecolaminas, na periferia de alguns 
pacientes.