Anticoagulantes: Mecanismos e Limitações

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Karen Oliveira
Anticoagulante�
Introduçã�
Os anticoagulantes são uma classe de
medicamento que atuam na inibição dos
fatores de coagulação (ex.: heparina) ou na
interferência na síntese desses fatores
(ex.: antagonistas de vitamina K). Juntos
com os trombolíticos e anti-agregantes, as
três classes de fármacos são empregadas
no tratamento de disfunções da
homeostasia.
Ant�-agregante�
Os anti-agregantes plaquetários possuem a
menor potência homeostática, quando
comparado com os outros dois, atuando
somente na etapa de agregação plaquetária.
Estes fármacos agem na profilaxia em
pacientes com doença vascular, placa
aterosclerótica e risco de fissura
endotelial, evitando-se um possível evento
cardiovascular. Tanto os anticoagulantes
quanto os trombolíticos/fibrinolíticos atuam
na etapa da coagulação, desfazendo os
trombos nos vasos sanguíneos.
O que muda entre eles é a sua potência e,
consequentemente, o tempo de sua eficácia.
Os trombolíticos são os mais potentes,
desfazendo o trombo imediatamente. Já os
anticoagulantes, desfazem em semanas ou
meses.
No entanto, quanto maior a potência, maior
é o risco de sangramento. Assim, é
importante ponderar a necessidade de usar
ou um ou outro, analisando, individualmente,
os riscos e benefícios do uso de qual.
Geralmente, usa-se anticoagulante como
profilaxia e tratamento, em caso de
trombos venoso ou em câmara cardíacas.
Ou seja, caso paciente apresente TVP, TEP,
trombo atrial secundário a FA, etc. Já os
trombolíticos são usados em caso de
processos trombóticos agudos,
principalmente se existir um trombo
arterial com viabilidade de célula. Temos
como exemplos o IAMCSST e AVE
isquêmico.
Us� � atuaçã� d� Anticoagulante�
Os anticoagulantes são usados tanto no
tratamento como na profilaxia de eventos
tromboembolíticos relacionados a patologias
de base como fibrilação atrial,
tromboembolismo venoso profundo e
pulmonar (TVP e TEP), uso de próteses
valvares, associadas a cardiopatias
estruturais ou secundárias a complicações
de um infarto, etc.
Assim, eles atuam impedindo a ocorrência
de trombose, limitando a lesão por
reperfusão. No entanto, deve-se ponderar a
necessidade e qual dosagem ideal para que
haja uma resposta normal à lesão vascular
sem muito risco de sangramento.
Por isso, a dose ideal e segura dos
anticoagulantes é pautada por meio de
exames laboratoriais como o tempo de
protrombina (TP) e o índice internacional
normalizado (INR), auxiliando na
manutenção entre o poder terapêutico
desse fármaco e seu efeito adverso
principal: sangramento.
Os valores de referências respectivos de
cada exame são:
➔ TP: 10 e 13 segundos;
➔ INR/RNI: 0,8 a 1. No entanto, em
caso de pacientes com alguma
patologia homeostática em uso de
anticoagulantes orais, consideramos
como valor de referência entre 2 e
3.
Karen Oliveira
Os principais anticoagulantes são: heparina;
argatrobana; bivalirudina e desirudina;
fondaparinux; dabigatrana; rivaroxabana e
apixabana; e varfarina.
�siologi� d� Coagulaçã�
Após um traumatismo físico, o sistema
vascular ativa um processo fisiológico
através de uma série de interações
complexas entre plaquetas, células
endoteliais e a cascata de coagulação. O
resultado disso culmina na hemostasia, com
objetivo de minimizar a perda sanguínea
resultante de tal agressão.
Dentre as fases da hemostasia, em uma
ordem cronológica, temos:
1. adesão plaquetária na superfície
subendotelial exposta;
2. ativação plaquetária, liberando
mediadores químicos para o início da
agregação;
3. aglutinação plaquetária, onde mais
plaquetas são reunidas para se
agregarem em um tampão
plaquetário;
4. formação do coágulo; e
5. fibrinólise, onde há ativação da via
fibrinolítica, limitando o crescimento
do coágulo e dissolvendo a rede de
fibrina à medida que ocorre a
cicatrização.
Os anticoagulantes atuam na etapa 4, em
que há a formação do coágulo sanguíneo.
Este processo de coagulação, que gera a
trombina, ocorre por meio de duas vias
interrelacionadas, se envolvendo em uma
cascata de reações enzimáticas através de
inúmeras ativações de fatores plasmáticos.
Heparin� Nã�-fracionad� (HNF):
Mecanism� d� Açã�:
Inibe indiretamente a trombina por atuar
como co-fator da antitrombina (AT),
aumentando sua atividade e,
consequentemente, seu efeito
anticoagulante sob a trombina, o fator Xa,
e, em menor grau, os fatores XII, XI e IXa.
Limitaçõe�:
➔ Curta janela terapêutica;
➔ Relação dose-resposta altamente
variável, devido a sua variável
biodisponibilidade decorrente da
ligação a proteínas plasmáticas, o
que requer monitorização
laboratorial;
➔ Menor eficácia em pacientes com
doenças agudas, pois muitos dos
reagentes inflamatórios de fase
aguda são proteínas de ligação à
heparina, diminuindo sua
biodisponibilidade;
➔ Incapacidade de inativar a trombina
ligada à fibrina, bem como o fator
Xa dentro de um trombo, ou seja, um
trombo pode continuar a crescer
apesar do uso da heparina.
Monitor�açã�:
A resposta anticoagulante de uma dose
padrão de HNF varia amplamente entre os
pacientes, e não há informações suficientes
na literatura que determinem a modificação
da dose inicial de acordo com o perfil
hemodinâmico do paciente (peso “seco” X
peso “molhado”), sendo necessário
monitorar a resposta de cada paciente,
utilizando-se o tempo de tromboplastina
parcial ativada (PTTa) ou os níveis
plasmáticos de heparina. As medições
devem ser feitas antes da terapia com
heparina, quatro a seis horas após seu
início, e quatro a seis horas após qualquer
alteração de dose. O valor geralmente
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aceito como alvo de manutenção da terapia
com heparina é de 1,5 a 2,5 vezes a média
do valor de controlo ou do limite superior do
intervalo normal de PTTa.
PTTa basal alargado: A presença de um
PTTa basal alargado torna este teste pouco
confiável na monitorização da terapia com
heparina não fracionada (HNF), sendo
necessária a utilização de testes
alternativos de monitorização:
Dosagem de anti-fator Xa ou dosagem de
heparina séricos (não são afetados pela
presença do anticoagulante lúpico ou por
deficiência de fator de coagulação);
Se a razão do PTTa é de fato o
anticoagulante lúpico, podem ser usados
testes de PTTa não sensíveis ao
anticoagulante lúpico;
Alternativamente, podemos utilizar um
heparina de baixo peso molecular (HBPM),
que não exige monitorização pelo PTTa.
Monitorizar contagem de plaquetas: Pelo
risco de trombocitopenia induzida por
heparina, deve-se monitorizar a contagem
de plaquetas diariamente a partir do 4º dia
de tratamento com HNF, ou a cada dois a
três, também a partir do 4º dia, em
pacientes em uso de dose profilática, até o
14º dia ou até que a heparina seja
interrompida
Resistênci� à heparin�:
Corresponde a pacientes que necessitam de
altas doses de heparina para atingir um
PTTa no intervalo terapêutico (1,5-2,5) (>
35.000 U/24h, com exclusão do bolus
inicial). Causas desse fenômeno incluem o
aumento da liberação de heparina, aumento
dos níveis de heparina ligada a proteínas
plasmáticas, as elevações de fibrinogênio e
dos níveis de fator VIII, certos
medicamentos (por exemplo, a aprotinina) e
a deficiência de antitrombina. Preconiza-se
que o ajuste da dosagem de heparina em
pacientes com resistência deve ser baseada
nos níveis de anti-Xa, em vez do PTTa. Nos
casos de deficiência de antitrombina, para a
ação da heparina, deve ser administrado
concentrado de antitrombina, e monitorado
seu nível sérico.
Administraçã� � Eficáci�:
A administração de heparina intravenosa é
repleta de dificuldades e a prática clínica
do uso de uma abordagem de titulação da
dose de heparina freqüentemente resulta
em terapia inadequada (60% dos pacientes
tratados falham em alcançar um PTTa
adequado em 24 horas). Mesmo com a
criação de protocolos de administração,
subdosagem, juntamente com a
impossibilidade de obtenção de um PTTa
adequado durante as 24 horas iniciais, é
ainda um problema,especialmente nos
pacientes obesos.
Complicaçõe�
➔ Sangramento: O manejo da
hemorragia em um paciente
submetido a heparina depende da
localização, gravidade da
hemorragia, risco de
tromboembolismo venoso recorrente
(TEV), e nível do PTTa. Em pacientes
com TEV recente e sangramento
importante induzido por heparina,
deve-se considerar interrupção da
anticoagulação e inserção de um
filtro de veia cava inferior. Em
sangramentos vultuosos, a pronta
reversão do efeito da heparina pode
ser necessária pelo sulfato de
protamina;
➔ Trombocitopenia induzida por
heparina: Complicação bem
reconhecida e potencialmente fatal
da terapia com heparina,
normalmente ocorrendo dentro de 5
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a 10 dias após o início da terapia com
heparina;
➔ Necrose cutânea: Pacientes
afetados desenvolvem anticorpos
heparina-dependentes, mas a maioria
não experimenta trombocitopenia;
➔ Osteoporose: Tem sido relatada em
pacientes que receberam heparina
não fracionada por mais de seis
meses.
Heparin� d� ba�� pes� molecular (HBPM):
Mecanism� d� Açã�:
Assim como a heparina não fracionada, as
heparinas de baixo peso (HBPM) inativam o
fator Xa. No entanto, diferente daquelas,
apresentam menor efeito sobre a trombina,
por serem moléculas pequenas e incapazes
de formar os complexos inativadores da
trombina. Portanto, as HBPM (e
fondaparinux) não causam alargamento do
PTTa. São, no mínimo, tão eficazes quanto a
heparina não fracionada na prevenção e
tratamento do tromboembolismo venoso.
Vantagen�
● Maior biodisponibilidade por via
subcutânea;
● Duração de efeito anticoagulante
prolongado, permitindo 1 a 2
administrações diárias;
● Efeito dose-resposta (atividade
anti-Xa) mais previsível e com boa
relação ao peso corporal. Sendo
necessário seu ajuste apenas em
obesos e portadores de insuficiência
renal;
● Monitorização laboratorial não é
necessária;
● Menor risco de complicações
hemorrágicas e imunomediadas
(trombocitopenia e necrose cutânea),
podem ser administrada com
segurança em ambiente ambulatorial
(o risco não é nulo!).
Equivalênci�:
As três HBPM de uso clínico (enoxaparina,
dalteparina e tinzaparina) não apresentam
equivalência de doses entre si, no entanto,
todas são consideradas igualmente
potentes, não havendo diferença
estabelecida entre estas.
Sangramento e reversão com protamina: Ao
contrário de sua eficácia com heparina não
fracionada, a protamina não neutraliza
completamente a atividade anti-Xa das
HBPM. Ainda assim, pacientes que sofrem
de hemorragia por superdosagem de HBPM
devem receber sulfato de protamina (1
mg/100 unidades de atividade anti-Xa), o
que pode reduzir parcialmente o
sangramento clínico. Doses menores podem
ser suficientes caso a última dose de HBPM
tenha sido administrada há 8 horas ou mais.
Cumarínic� – Antagonista� d� Vitamin� K:
A Varfarina é o anticoagulante oral mais
usado na prática clínica ambulatorial.
Embora amplamente utilizado, seu manejo
clínico não é dos mais simples, apresentando
estreita janela terapêutica, grande
variabilidade na relação dose-resposta e
grande interação com outras drogas e
alimentação. O conhecimento de suas
propriedades farmacológicas, portanto, é
fundamental para a correta prescrição
médica.
Mecanism� d� Açã�:
O efeito anticoagulante da varfarina é
mediado através da inibição dos fatores de
coagulação vitamina K-dependentes (II,
VII, IX e X). Este efeito da varfarina
resulta na síntese de formas
imunologicamente detectáveis porém
biologicamente inativas destas proteínas de
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coagulação. Também inibe as proteínas C e
S, que possuem propriedades
anticoagulantes. Devido a estes efeitos
concorrentes, antagonistas da vitamina K
criam um paradoxo bioquímico através da
produção de um efeito anticoagulante
devido à inibição de pró-coagulantes
(fatores II, VII, IX e X) e um efeito
potencialmente trombogênico, ao alterar a
síntese de inibidores naturais da coagulação
(proteínas C e S). C
Durante os primeiros dias de tratamento
com varfarina, o prolongamento do tempo
de protrombina reflete principalmente a
sua ação sobre a via extrínseca da
coagulação, através da depressão do fator
VII. Os outros fatores (II, IX e X)
mantêm-se relativamente inalterados
durante os primeiros dias. Deste modo, o
paciente não está completamente
anticoagulado com varfarina até que estes
outros componentes também sejam
reduzidos. Níveis de equilíbrio dos fatores
são atingidos cerca de uma semana após o
início da terapia. Por esta razão, os
anticoagulantes parenterais devem ser
utilizados por 4-5 dias enquanto é iniciado o
tratamento com varfarina em pacientes com
doença trombótica aguda, sendo
descontinuados após este período, quando
garantido um nível terapêutico de INR
(2-3).
Manej� Terapêutic�
Em idosos, desnutridos, hepatopatas,
doentes crônicos: Iniciar tratamento com
doses menores (2,5 mg/dia);
Monitorização: Inicialmente 2 vezes por
semana até estabilização do INR dentro da
faixa alvo e, a seguir, semanalmente ou
quinzenalmente. Após INR mantido e dose
estabilizada, monitorizar mensalmente o
valor do INR;
INR alvo: Para a maioria das situações
estabelece-se INR alvo como entre 2,0 e
3,0. Em pacientes com síndrome do
anticorpo antifosfolipídeo (SAF) e múltiplos
episódios de tromboembolismo prévio,
deve-se considerar manter o INR entre 2,5
e 3,5;
Ajuste de dose: A dose da varfarina deve
ser ajustada (aumentada ou diminuída) em
5-20% da dose semanal na dependência do
valor do INR.
Interaçõe�
Interações genéticas: Vários polimorfismos
genéticos, principalmente relacionados ao
citocromo P450 alteram a biodisponibilidade
da varfarina;
Interaçõe� medicament�a�:
Aumentam o efeito da Varfarina: AINE;
álcool; amiodarona; ciprofloxacina;
eritromicina; fenitoína; fluconazol;
isoniazida; lovastatina; metronidazol;
norfloxacino; omeprazol; paracetamol;
propafenona; propranolol; tiroxina;
sulfametoxazol+trimetoprim;
Diminuem o efeito da Varfarina:
Barbituratos; carbamazepina; colestiramina;
rifampicina; sucralfate.
Interaçõe� alimentícia�:
Aumentam o efeito da Varfarina: Vitamina
E; ginkgo biloba; alho;
Diminuem o efeito da Varfarina: Abacate;
alface; brócolis; chá verde; espinafre;
ginseng.
Interações com tabagismo: Fumantes
exigem doses 12% maior do que não
fumantes, revelando o aumento da
depuração da varfarina em pacientes
fumantes.
Karen Oliveira
Contraindicaçõe�
● Alergia à varfarina;
● Aneurisma cerebral;
● Cirurgia ocular ou neurocirurgia
recente;
● Diátese hemorrágica ou sangramento
ativo;
● Incapacidade de monitorização do
INR;
● Gestação;
● Punção venosa em local não
compressível.
Condut� n� Superd�age�
INR 4 – 6: Suspender Varfarina + Dosar
INR 24/24h + Retornar Varfarina em doses
pequenas quando INR estiver normal;
INR 6 – 10: Vitamina K 0,5-1mg SC +
Dosar INR 8/8h + Repetir Vitamina K 24h
após, se necessário ® Se INR normal –
recomeçar Varfarina;
INR 10 – 20: Vitamina K 3-5mg EV + Dosar
INR 6/6h + Considerar plasma + Repetir
Vitamina K em 12h, se necessário;
INR < 20 com sinais de sangramento ou >
20: Vitamina K 10 mg IV + Plasma fresco 15
mL/Kg + Dosar INR 6/6h + Repetir
Vitamina K em 12h, se necessário.
Interrupçã� d� anticoagulaçã� ante� d�
procediment� invasiv�
Pacientes de baixo risco de evento
tromboembólico: Suspender varfarina 5
dias antes do procedimento cirúrgico;
Pacientes de risco moderado a alto de
evento tromboembólico: Suspender
varfarina 5 dias antes do procedimento
cirúrgico e iniciar heparina, de modo a
garantir a cobertura de anticoagulação pelo
maior período possível. A heparina
não-fracionada deve ser suspensa 6 horas
antes da cirurgia e a heparina de baixo peso
molecular deve ser suspensa 24 horas
antes;
Checagem de INR: Checar INR antes da
cirurgia, que deve estar abaixo de 1,5 (1,2
para procedimentos neurocirúrgicos);
Reinicio da anticoagulação
pós-procedimento: A anticoagulação deve
ser reiniciada 24 horas após o términodo
procedimento, salvo quando o risco de
sangramento seja alto, sendo preconizado
nesta situação apenas iniciar dose
profilática;
Necessidade de cirurgia de urgência:
Utilizar plasma fresco congelado 8 mL/kg
no pré-operatório para reverter
anticoagulação e garantir maior segurança
do procedimento.
Nov� anticoagulante� orai�:
Dabigatran� (Prad��®):
É um inibidor de direto de trombina de uso
oral.
Interações Medicamentosas: Não interage
com o citocromo P450, no entanto não está
imune a interações medicamentosas.
Algumas drogas como rifampicina, quinidina,
cetoconazol, verapamil e amiodarona
alteram a biodisponibilidade da droga, e,
devido a sua interação pouco previsível,
deve-se evitar o uso concomitante com
essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do
tromboembolismo venoso; fibrilação atrial
permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min
(insuficiência renal grave);
Monitorização: Por apresentar
farmacocinética previsível, monitoramento
de rotina de coagulação não é necessário;
Karen Oliveira
Reversão da atividade anticoagulante: Sua
principal limitação é a ausência de um
antídoto capaz de reverter o estado de
anticoagulação diante de um quadro de
sangramento agudo. A descontinuação da
droga, no entanto, parece ser suficiente
para controlar hemorragias na maioria dos
ambientes clínicos;
Eventos hemorrágicos e trombóticos:
Preocupações têm sido levantadas sobre a
segurança do dabigatran em termos de
sangramento e eventos trombóticos. Foram
relatados eventos hemorrágicos em
pacientes com mais de 80 anos e portadores
de doença renal, assim como aumento do
risco de eventos trombóticos em pacientes
com múltiplos fatores de risco para
síndrome coronariana aguda e infarto agudo
do miocárdio. Seu uso, portanto, deve ser
cauteloso nesses pacientes.
Rivar�aban� (Xarelt�®):
É um inibidor direto do fator Xa de uso
oral.
Interações Medicamentosas: Algumas
drogas como cetoconazol, itraconazol,
voriconazol, rifamicinas e carbamazepina
alteram a biodisponibilidade da droga, e,
devido a sua interação pouco previsível,
deve-se evitar o uso concomitante com
essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do
tromboembolismo venoso; fibrilação atrial
permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min
(insuficiência renal grave); insuficiência
hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de
estudos); gestação e amamentação;
Monitorização: Por apresentar
farmacocinética previsível, monitoramento
de rotina de coagulação não é necessário;
Reversão da atividade anticoagulante: Sua
principal limitação é a ausência de um
antídoto capaz de reverter o estado de
anticoagulação diante de um quadro de
sangramento agudo. A descontinuação da
droga, no entanto, parece ser suficiente
para controlar hemorragias na maioria dos
ambientes clínicos;
Eventos hemorrágicos: Em casos de
eventos hemorrágicos, a descontinuação da
droga deve ser imediata e podem ser
utilizados complexos de protrombina
ativada para reverter os quadros graves
com risco de vida.
Ap�aban� (Eliqui�®):
É um inibidor direto do fator Xa de uso
oral.
Indicações: Prevenção e tratamento do
tromboembolismo venoso; fibrilação atrial
permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min
(insuficiência renal grave); insuficiência
hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de
estudos); gestação e amamentação;
Monitorização: Por apresentar
farmacocinética previsível, monitoramento
de rotina de coagulação não é necessário;
Reversão da atividade anticoagulante:
Sua principal limitação é a ausência de um
antídoto capaz de reverter o estado de
anticoagulação diante de um quadro de
sangramento agudo. A descontinuação da
droga, no entanto, parece ser suficiente
para controlar hemorragias na maioria dos
ambientes clínicos;
Eventos hemorrágicos: Em casos de
eventos hemorrágicos, a descontinuação da
droga deve ser imediata e podem ser
utilizados complexos de protrombina
ativada para reverter os quadros graves
com risco de vida.
Referênci�
Karen Oliveira
PebMed
SanarMed