Lesão Irreversível

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Lesão Irreversível
Morte celular: necrose e apoptose
Para se tornar uma lesão irreversível depende da natureza do agente agressor, da intensidade e da duração dessa agressão. Ultrapassando a capacidade da célula em manter-se viável, tendo a morte celular. 
Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofreram alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular. 
Existem dois tipos de morte celular, necrose e apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. A necrose sempre está ligada a uma situação de estimulo patológico, já a apoptose não necessariamente, ela pode acontecer tanto em situações patológicas como em situações fisiológicas.
Necrose
Sempre um processo patológico. As células que experimentam lesão irreversível, apresentam um conjunto de alterações morfológicas em decorrência da desorganização progressiva da estrutura da célula, a qual ocorre pela ação de enzimas após a morte celular. 
O termo necrose indica a morte celular no organismo vivo, seguida de fenômenos de lise ou desintegração total do tecido afetado.
Na ilustração abaixo, na lesão reversível faltou ilustrar os vacúolos que podem estar preenchidos por lipídeos, água. Na irreversível as modificações da reversível se agravam, aumentam. Observamos que além da edemaciação do reticulo, tem-se o desprendimento dos ribossomos além de rupturas na parede, havendo uma diminuição de síntese proteica. Tem também uma condensação nuclear, além da formação de bolhas na membrana, vemos o enovelamento de fosfolipídios que eram da membrana, dando origem as figuras de mielina. Edemaciação das mitocôndrias, gerando densidades amorfas dentro dela. Essas bolhas com o passar do tempo irão evoluir para rupturas da membrana. Ocorre também a ruptura dos lisossomos e eles liberam no interior da célula várias enzimas digestivas, o que ajudam a digerir as organelas citoplasmáticas, contribuindo para a destruição total. Além disso a ruptura da membrana plasmática permite a instalação de uma das principais características da necrose, o extravasamento do conteúdo citoplasmático para o meio intersticial/extracelular. Esse contato com o meio irá disparar uma resposta inflamatória ao redor dessas células que estão sofrendo necrose. 
A aparência morfológica da necrose resulta da desnaturação das proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula.
Digestão enzimática
• Autólise: O processo de desintegração das células mortas é realizado pelas próprias enzimas lisossômicas da célula afetada. A edemaciação dos lisossomos, as membranas se rompem e as enzimas ingerem a célula internamente.
• Heterólise: O processo de desintegração das células mortas é realizado pelas enzimas lisossômicas dos leucócitos polimorfonucleares que chegam ao tecido morto, e pelas enzimas do sangue. Isso vai acontecer como consequência da destruição da célula, depois da ruptura da membrana plasmática, o conteúdo irá extravasar desencadeando uma resposta inflamatória na região. 
Rotineiramente a necrose é um correspondente macroscópico e histológico da morte celular, que ocorre devido a uma lesão irreversível. 
Morfologia da célula morta 
• Microscopia eletrônica - Alterações citoplasmáticas
- defeitos na membrana celular (bolhas e ruptura); aumento da eosinofilia/acidofilia (observa no citoplasma uma coloração de rosa mais forte); rompimento dos lisossomas; lise do RE; figuras mielínicas (representam grandes massas espiraladas compostos por fosfolipídios derivados da membrana); tumefação mitocondrial; grandes densidades na matriz mitocondrial.
- Alterações de necrose especificas do núcleo
Cariólise: Basofilia da cromatina diminuída, alteração que reflete a atividade da DNase. A medida que a necrose vai aumentando, progredindo, as enzimas refletem na atividade da DNase, atua destruindo o DNA. A medida que esse núcleo vai sendo destruído/digestão perde a basofilia dele, núcleo fica mais claro e fragmentado. 
Picnose: Encolhimento do núcleo e aumento da basofilia, o oposto da cariólise. O DNA aparentemente se condensa/compacta em uma massa basofílica, sólida, encolhida. Geralmente ocorre após a cariólise. Ficando vários núcleos picnóticos dentro da célula. 
Cariorréxis: Com a progressão do tempo de instalação da necrose na célula. O núcleo picnótico ou parcialmente picnótico sofre fragmentação. Com o passar do tempo (1 ou 2 dias) o núcleo da célula necrótica desaparece totalmente, ficando imperceptível na microscopia eletrônica.
• Microscopia óptica - Alterações nucleares 
-picnose (compactação e mais basofilico/escuro); cariorrexe (fragmentação e destruição do núcleo); cariólise (esmaecimento, perde basofilia, fica mais claro) 
• Alterações citoplasmáticas 
-acidofilia/eosinofilia
Em A está um corte normal, em B conseguimos ver a acidofilia, o citoplasma está mais escuro que em A. Em B algumas fibras estão sem núcleo algum, ou seja, já é um estado de cariorrexe. Em outras de cariolise, núcleos bem clarinhos, e outros picnoticos. Em B ainda tem um infiltrado de células inflamatórias presentes, as mais escuras. Conseguimos observar também a perda de continuidade das membranas, indicando a ruptura delas, e sempre irá coincidir com um infiltrado de células inflamatórias no local. 
• Classificação de acordo com a causa (agente etiológico que disparou o processo), o órgão atingido e o aspecto morfológico 
-necrose de coagulação ou necrose isquêmica; necrose de liquefação; necrose gangrenosa; necrose caseosa; esteatonecrose ou necrose do tecido adiposo.
-Causas de necrose: Anóxia/isquemia (diminuição do fluxo sanguíneo para um tecido é a causa mais comum de lesão celular. Se conseguir controlar essa privação a célula pode voltar ao seu estado normal, dependendo do tempo, intensidade e tipo celular); Hipóxia (vai levar a uma baixa de ATP, ocasionando a falha de muitos sistemas celulares que dependem de energia); Agentes físicos (como traumatismos, frio e calor em excesso, choques elétricos); Agentes químicos; Agentes biológicos.
Necrose por coagulação ou isquêmica
Implica a preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular. O infarto do miocárdio é um ótimo exemplo em que células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem persistir por semanas.
Finalmente, as células necrosadas são removidas por fragmentação e fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas trazidas pelos leucócitos que migram para a região. 
O processo de necrose de coagulação, com preservação da arquitetura geral do tecido (por alguns dias), é característico da morte por hipóxia das células de todos os tecidos, exceto o cérebro.
• Causa: anóxia, hipóxia, isquemia e agentes coagulantes que não permitem o fluir do sangue. (Podendo ser o trombo em um vaso, um embolo em uma veia)
• Macroscopia: área necrosada bem delimitada, mais consistente e pálida.
• Microscopia: alterações nucleares características; citoplasma gelificado, opaco, acidófilo; arcabouço celular preservado (início).
Na imagem abaixo temos um baço e ele apresenta alguns focos de necrose de coagulação. Sendo uma área bem delimitada, a manutenção da arquitetura do tecido, lesão em forma de cunha (meio triangular, o vértice apontará para a área de obstrução e a base para a superfície do órgão). E envolta da lesão tem o halo hiperêmico, é avermelhado, o halo inflamatório. Temos também uma imagem do rim, manutenção da arquitetura do tecido, consistência firme, formato em cunha com o ápice no ponto de obstrução. 
Na microscopia ótica podemos observar, a manutenção da arquitetura do órgão, com a mesma característica tecidual, tem a área mais clara delimitada, onde está ocorrendo a necrose, coloração mais clara pela perda de basofilia do núcleo. 
Necrose por liquefação
Écaracterística de infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, fúngicas, pois os microrganismos estimulam o acúmulo de células inflamatórias. Quanto mais essas células inflamatórias no local, maior digestão/destruição o tecido vai sofrer. Muitas células inflamatórias irão liberar muitas enzimas que irão digerir pelo processo de heterólise, dando uma perda de consistência, deixando o tecido mais amolecido. 
Por razões desconhecidas, a morte de células do sistema nervoso central por hipóxia geralmente leva à necrose de liquefação. Alguns autores falam que é por conta da composição lipídica do cérebro, são destruídas de forma mais rápida. 
Independente da patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa, destruída de tecido. 
Se o processo foi iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é amarelo cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus.
• Causa: anóxia no tecido nervoso; inflamações purulentas (principais).
• Macroscopia: área necrosada tem consistência mole, semifluida ou liquefeita, pode ter coloração amarelada. EX imagem. os dois estão fixados em formol. As peças frescas a liquefação escorre. 
• Microscopia: dissolução total do tecido (massa rósea); leucócitos PMN (polimorfonucleares) degenerados/destruídos.
Não dá para ver na imagem que é um fígado, a disposição dos cordões dos hepatócitos. No centro só consegue ver destruição total.
Necrose gangrenosa
Apesar desta necrose não ser um padrão distinto de morte celular, o termo ainda é comumente utilizado na clínica cirúrgica. É um subtipo de necrose por coagulação, pois o que irá causar a gangrena é um foco isquêmico (em pacientes diabéticos por exemplo, que tem dificuldade de circulação). É geralmente usado em relação a um membro, especialmente a região inferior da perna, que perdeu seu suprimento sanguíneo e desenvolveu necrose de coagulação. 
Quando há uma infecção bacteriana concomitante, a necrose de coagulação/gangrenosa é modificada pela ação de liquefação das bactérias e dos leucócitos que são atraídos para a região (conhecida como gangrena úmida). A gangrena, de uma forma geral, quando se instala, a primeiro momento costuma ser uma gangrena seca. Porém como é muito comum em pacientes diabéticos, já cursa com várias microangiopatias, dificuldade no retorno venoso, como não tem uma boa irrigação não leva os elementos para deposição de cicatriz para aquela lesão. Por isso uma lesão em pé de diabético é muito difícil de curar, pois não consegue cicatrizar. Esses ferimentos abertos podem atrair uma infecção bacteriana, podendo tornar uma gangrena seca em úmida.
Na imagem do pé dá para observar a perda da arquitetura geral. Do dedo da mão, um bom exemplo é em indivíduos que conhecem a neve e brincam com luva de lã, o dedo fica cianótico podendo evoluir para uma necrose. 
Necrose Caseosa
Uma forma distinta de necrose de coagulação, é encontrada mais frequentemente (99,9% dos casos) em focos de tuberculose. O termo caseoso é derivado da aparência macroscópica semelhante a queijo branco da área da necrose.
Ao exame microscópico, o foco necrótico se parece com fragmentos granulosos amorfos (sem forma), aparentemente compostos por células coaguladas fragmentadas, e fragmentos granulares amorfos cercados por uma borda inflamatória distinta chamada de reação granulomatosa (formada por várias células inflamatórias que ficam localizadas ao redor do foco de necrose caseosa).
Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura tecidual está completamente destruída logo no início.
A imagem é de um pulmão de formol, tem essa coloração pois é provavelmente oriundo de um infarto hemorrágico. Essa área esbranquiçada e amarelada também é bem delimitada, áreas mais superiores e embaçadas são as mais pastosas, e no meio observa os fragmentos granulosos amorfos. 
Na primeira imagem tem a formação globosa, cremosa e granulosa no centro do pulmão. Na segunda tem a presença amarelada indicando a presença de uma infecção, inflamação purulenta, pela grande quantidade de pus. 
• Causa: TBC (tuberculose) e outras inflamações por fungos.
• Macroscopia: área necrosada tem consistência pastosa (na peça fresca) ou friável (área quebradiça, depois da peça fixada) e seca, sem brilho, cor esbranquiçada ou amarelada.
• Microscopia: alterações nucleares características; massa homogênea, acidófila, sem preservação do arcabouço celular.
Dentro da massa caseosa não se observa nada, uma destruição total da arquitetura celular. Da para ver alguns leucócitos sobrepostos e ao redor o que chamamos na histologia de anel hiperêmico, halo inflamatório/colar de linfócitos.
Necrose do tecido adiposo ou esteatonecrose 
A necrose gordurosa é um termo bem aceito no meio médico, mas na realidade não identifica um padrão específico de necrose. 
Na realidade ela descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como resultado da liberação de lipases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal. Isso acontece especificamente na emergência abdominal, bem grave, conhecida como pancreatite aguda. Nessa doença as enzimas pancreáticas ativadas escapam das células acinares e dos seus núcleos e acabam liquefazendo a membrana dos adipócitos, dessa forma iniciam uma sequência de alterações morfológicas, que vão inicialmente quebrando os ésteres de glicerídeos que estão contidos nessas células. Quando a gente tem a exposição desses ácidos graxos no ambiente celular, eles atraem sais de cálcio para aquela região, e esse cálcio se acumula sobre essas áreas de tecido gorduroso e isso forma toda a aparência morfológica dessa necrose. Também pode acontecer em acidentes cirúrgicos, em lipoaspiração, onde tenha corte de grandes áreas de tecido adiposo. Em áreas de morte de adipócitos também pode observar essas alterações de necrose de tecido gorduroso. 
Na imagem é um corte de pâncreas, a quantidade de gordura presente é natural do pâncreas, no entanto as áreas mais esbranquiçadas e proeminentes que representam a sobreposição dos sais de cálcio (significa mais tempo nas células). No meio conseguimos ver áreas mais destruídas, mais recentes. 
Histologicamente, a necrose se apresenta com focos de adipócitos necrosados de contornos sombreados, com depósitos basofílicos (bem roxo) de cálcio, cercados por uma reação inflamatória.
Na primeira imagem vemos as áreas esbranquiçadas pela deposição de cálcio no local. Na imagem de baixo, uma das características observadas são os adipócitos sombreados por cálcio, com alguns cristais. Também observa a ruptura da membrana dos adipócitos, mais inferior na imagem. Aumento também da espessura dos adipócitos. 
• Causa: ação de lipases (pancreatite aguda); traumatismo (por acidentes ou cirurgias).
• Macroscopia: área necrosada esbranquiçada com manchas em “pingo de vela”, alguns autores chamam.
• Microscopia: dissolução do tecido; depósito de material basófilo.
Evolução da necrose
-Eliminação: quando tem um conteúdo liquido importante ele pode ser absorvido ou drenado via corrente linfática, via linfonodos. 
-Reparo: formas de cicatrização, e dependendo do tecido onde a necrose foi instalada o reparo pode ser por regeneração ou cicatrização. Ex. no fígado pode fazer uma regeneração, no tecido nervoso ou coração será depositada uma cicatriz no local.
-Encistamento: pode acontecer em casos de tuberculose (no nódulo caseoso), como em lesões no sistema nervoso, a cicatriz forma uma pseudocapsula ao redor da área lesada e o indivíduo convive com ela, a lesão fica guardada sem disparar resposta inflamatória no local. 
-Calcificação (distrófica – classificação das calcificações): também acontece em vários tipos de órgãos, tanto no pulmão tuberculoso, no cérebro, casos pós covid. A lesão fica guardada sem disparar resposta inflamatória no local. 
-Gangrena: alguns autores não a tratam como um tipo de necrose e sim uma evolução de um tipo de necrose isquêmica, podendo ser seca ou úmida.
Apoptose
É a via de morte celularque é induzida por um programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam o seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas.
A célula morta é eliminada rapidamente, antes que o seu conteúdo possa extravasar e, dessa forma, esse tipo de morte celular não desencadeia uma reação inflamatória pelo hospedeiro (já vemos uma diferença importante da necrose).
Na apoptose a resposta é diferente, à medida que a alteração vai avançando as membranas se desprendem na formação de corpos apoptóticos. E dessa forma eles sofrem fagocitose, de forma bem rápida e de forma que não permite uma reação inflamatória proeminente. Não deixando vestígios para uma resposta inflamatória no local.
-Apoptose fisiológica
É um fenômeno normal que funciona para eliminar as células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares. Os índices de proliferação celular são acompanhados pelos índices de apoptose, fatores que regulam a população celular dentro de um órgão. 
-Situações em contexto fisiológico
A destruição programada de células durante a embriogênese (implantação, organogênese e metamorfose, até mesmo nas fases de involução);
A involução dependente de hormônios nos adultos (ex. colapso endometrial durante o ciclo menstrual, e involução da mama após a gestação, além de regredirem podem desaparecer pela apoptose);
A eliminação celular em populações celulares em proliferação (ex. epitélio da cripta intestinal para manter um número constante de células). Renovação tecidual;
Na resposta inflamatória aguda (neutrófilos) e na reposta imunológica (linfócitos) as células depois de prestarem sua função no local, elas também morrem pela apoptose;
Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente danosos (antes ou depois de terem completado seu ciclo de amadurecimento), para impedir reações contra o tecido da própria pessoa.
-Apoptose patológica
Elimina células que estão alteradas sob o aspecto genético ou lesadas de tal modo que não podem ser reparadas, sem iniciar uma reação acentuada no hospedeiro, mantendo assim, a lesão tão contida quanto possível.
-Situações em contexto patológico 
Morte celular produzida por vários estímulos nocivos, atingida por agente agressivo (ex.: se a lesão ao DNA por radiação, não puder ser reparada, a célula ativa a via da apoptose. Pode ser melhor do que arriscar mutações e translocações no DNA, podendo desencadear a formação de um câncer);
A lesão celular em várias doenças viróticas (hepatite B, na qual a perda das células infectadas ocorre por apoptose);
A atrofia patológica dos órgãos parenquimatosos após obstrução ductal (pâncreas e rins);
A morte celular nos tumores (durante a regressão, mas que também ocorre em tumores em crescimento). A quimioterapia e a radioterapia atuam na massa tumoral, mas gerando danos a células sadias, por isso busca-se em estudos mecanismos que possam atingir efetivamente com a apoptose apenas na massa tumoral;
Estímulos nocivos que causam aumento na permeabilidade mitocondrial, possibilitando um acumulo de proteínas, mutações causadas por genes ou radiações estariam dentro dessa situação.
Morfologia 
- Encolhimento celular; Condensação da cromatina; Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos; Fagocitose das células apoptóticas ou corpos celulares, geralmente pelos macrófagos.
Pela imagem dá para ver que só a cromatina pode se condensar, de maneira mais periférica (característica bem especifica da apoptose) ou pode condensar o núcleo inteiro e também se fragmentar. 
Histologicamente, nos tecidos corados por HE a apoptose envolve células isoladas ou pequenos aglomerados de células. 
A célula apoptótica se apresenta como uma massa arredondada ou ovalada com citoplasma intensamente eosinofílico e densos fragmentos de cromatina nuclear.
Observa-se a célula isolada, formato circular, núcleo marcado e citoplasma bem eosinofilico ao redor. E a segunda o acumulo de cromatina na periferia.
Como o encolhimento celular e a formação de corpos apoptóticos ocorre rapidamente e os fragmentos são rapidamente fagocitados, a apoptose em um tecido pode ser considerável antes de se tornar aparente nas secções histológicas. Outro dificultador para identificar a apoptose isolada.
Além disso, a apoptose – em contraste com a necrose – não estimula a inflamação, tornando sua detecção histológica mais difícil. É mais fácil identificar em massa tumoral, onde ocorre muita apoptose. 
Características bioquímicas da apoptose 
Ocorre a ativação das cascatas, as enzimas.
• Degradação de proteínas
Através da hidrolise de proteínas terá a permissão/transformação das caspases (estão presentes em células normais como pré-enzimas inativas e precisam ser ativadas para induzir câncer). E essas caspases uma vez ativadas terão a função destrutiva estimulada, elas clivam/quebram proteínas celulares vitais, destruindo a estrutura celular e o citoesqueleto. Também ativam as DNAses, que são as enzimas responsáveis em degradar o DNA nuclear, os agregados de cromatina na periferia ocorre devido a ação delas.
• Decomposição do DNA 
Essa decomposição do DNA a luz da patologia é interessante pois ajuda na identificação das taxas de apoptose em determinado local. Porque a decomposição do DNA em grandes pedaços de 50 a 300 quilobases, permitem que os fragmentos podem ser visualizados pela eletroforese, ajudando na identificação da apoptose. Se um indivíduo tem determinado tumor e nele as taxas de apoptose estão elevadas isso é um indicativo de um bom prognostico ao paciente, porque se a taxa de apoptose está se sobrepondo a de duplicação das células mutadas, indica que esse tumor pode reduzir a ponto de não prejudicar a sobrevida do indivíduo. 
• Reconhecimento fagocitário
Onde a célula em apoptose, os corpos apoptóticos tem a característica interessante que expressam fosfatidilserina na camada mais externa, porque normalmente os fosfolipideos são expressos na camada interna. Isso é atrativo para os fagócitos. Isso faz com que a célula seja identificada, pois se liga a corantes especiais como a Anexina V. Também permite o reconhecimento pelos macrófagos, resultando na rápida fagocitose. Elimina esses fragmentos de forma rápida e limpa (não dá tempo de ter reação inflamatória ao redor).
Mecanismos da Apoptose 
Independente da via que se inicia, seja extrínseca ou intrínseca, a partir daí uma vez instalada terá a fase efetora onde ocorre a destruição propriamente dita da célula e depois a remoção das células mortas por fagocitose.
Esses mecanismos independente da via terão início com a cascata de eventos moleculares que pode ser iniciada de 2 modos distintos (via extrínseca ou via intrínseca). Terão como função a ativação das caspases.
Independente da fase de ativação (onde as caspases se tornam ativas) seja pela Via extrínseca (apoptose iniciada por receptores presentes na superfície da célula) ou pela Via intrínseca (ou mitocondrial) essa ativação das caspases vai promover o início de uma atuação no meio celular que vai provocar a morte celular, fase de execução. 
• A via extrínseca (Morte iniciada por Receptor) 
Tem início com a ativação de receptores de morte celular em várias células, localizados na superfície da célula. Esses receptores, TNF (Fator de Necrose Tumoral) tipo 1, moléculas conhecidas por conter um domínio de morte no citoplasma. Outro exemplo seria o Fas, uma proteína de membrana, expressa por linfócitos T ativados. Existem uma infinidade de receptores de morte. 
Seja qual for o evento de ativação da via extrínseca, ele mexerá com esses receptores de morte que estão localizados na superfície da célula. Ativarão as pré-caspases e se tornarão caspases ativas, onde começarão a fase efetora da apoptose, destruindo a célula e tudo mais.
A proteína FLIP, já foi identificada em alguns vírus e até em células normais possuem este inibido, considerada uma proteína inibidora da caspase 8. Em alguns locais por exemplo, com a caspase 8 mesmo ativada, ela pode ter a sua ação interrompidapela expressão dessa proteína. Tem várias outras caspases, outros receptores e inibidores, esse é um exemplo. 
• A via intrínseca (Mitocondrial) 
Acontece geralmente, diretamente por operações na mitocôndrias. Essas vias podem até ser estimuladas simultaneamente, mas de uma forma geral a via mitocondrial é responsável pela maioria das situações de apoptose. 
As mitocôndrias contém uma série de proteínas que são capazes de induzir a apoptose, mas que estão guardadas em locais específicos dentro da mitocôndria (ex. citocromo C, antagonistas, inibidores), moléculas que, em uma situação de normalidade, ficam restritas dentro da mitocôndria. No entanto a exposição a alguns danos, radiação, mutação, alterações que tenham desencadeado a apoptose por essa via mexerá no equilíbrio da mitocôndria. Em uma situação normal essas moléculas estão em perfeito equilíbrio, porem algumas situações e estímulos nocivos, aumentam a permeabilidade da membrana mitocondrial e com isso promove a liberação de moléculas pró-apoptóticas no citoplasma. E se isso persistir, as moléculas que são pró-apoptóticas se sobrepondo as moléculas que regulam a apoptose, como por exemplo algumas moléculas que existem na família Bcl-2 (família de 20 ptns que regulam a apoptose (Bcl-2 e Bcl-x)). 
E quando isso acontece, quando essas células estão expostas ao estresse, ocorrerá na mitocôndria um desequilíbrio entre os fatores pró e os anti-apoptóticos. Tendo uma diminuição de Bcl-2 e Bcl-x (das substancias que tem função de equilibrar) e aumento da expressão de fatores e membros que favorecem a apoptose (Bak/bax/bim (membros próapoptóticos)). 
O importante para guardar da via intrínseca é que a permeabilidade da membrana mitocondrial aumenta, liberando proteínas ativadoras de caspases (citocromo c), pró-apoptótico. E ai haverá as moléculas espalhadas no citoplasma, que vão ativar as caspases e promover a destruição da célula. 
A essência da via intrínseca é o equilíbrio entre as moléculas pró-apoptóticas e moléculas protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial, quando isso não acontece, e o equilíbrio é desregulado veremos a liberação de indutores da morte que normalmente estão presos/guardado dentro das mitocôndrias no seu estado de perfeito equilíbrio.
• A Fase Efetora 
Passada a fase de ativação e independente da via que foi ativada. A fase efetora é onde efetivamente as caspases estão sendo ativadas e agindo com a destruição. Família das caspases (10 membros). Algumas já possuem suas funções bem descritas na literatura, como algumas que iniciam apenas o processo de degradação das células (8 e 9 – caspases iniciadoras), também tem as caspases 3 e 6 (caspases efetoras, porque clivam efetivamente proteínas do citoesqueleto, da matriz nuclear, rompendo assim o citoesqueleto e levando a destruição do núcleo). Essas caspases que estão destruindo o citoesqueleto é o que está favorecendo esse desprendimento, que não permite o extravasamento e a resposta inflamatória. Já as caspases que estão promovendo a destruição do núcleo é o que contribui para o acumulo periférico, enovelamento nuclear, compactação do núcleo em alguns pontos. 
• Remoção de células mortas
Marcadores da superfície celular facilitam o reconhecimento por células fagocitárias;
Os macrófagos liberam substâncias que identificam células apoptóticas e as opsonizam (atraem as células apoptóticas e fagocitam); 
Este processo é tão eficiente que as células apoptóticas desaparecem sem deixar vestígios e sem causar inflamação.