PROCESSO DE ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS

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PROCESSO DE ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B 
E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS 
 
MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS B 
• Células B naive utilizam os mesmos mecanismos que as T naive para chegarem aos tecidos linfoides 
secundários, o que garante maior probabilidade de responderem aos antígenos microbianos em 
diferentes locais. 
• Células B imaturas deixam a medula óssea pelo sangue, entram na polpa vermelha do baço e 
migram para a periferia da polpa branca. 
• Maturação específica → expressa o receptor de quimiocina CXCR5 → promove seus 
movimentos em direção a polpa branca em resposta a quimiocina CXCL13. 
• Maturação completa dentro da polpa branca → células B naive foliculares entrem novamente na 
circulação por um processo dirigido por S1P e chegam aos linfonodos e tecidos linfoides de mucosa. 
• HOMING (deslocamento) das células B naive do sangue para os linfonodos envolve: interações de 
rolamento com as HEVs (vênula de endotélio alto), ativação de integrinas pelas quimiocinas e 
retenção estável. 
• Esse processo depende dos receptores de quimiocinas CCR7, CXCR4 e CXCR5 presentes nas 
células B naive e seus respectivos ligantes CCL19/CCL21, CXCL12 e CXCL13 expostos pelas 
HEVs. 
• Células B naive recirculantes entram no estroma dos órgãos linfoides secundários, elas migram para 
os folículos onde encontram o antígeno e se tornam ativadas. 
• Essa migração para os folículos → mediada por CXCL13 → produzido nos folículos por células 
estromais não hematopoiéticas → as CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES (FDC), e que se liga aos 
receptores CXCR5 nas células B naive. 
• O CXCL13 é exposto nos condutos de FDC na zona de células T e nos condutos de FDC nos 
folículos, ambos servindo para guiar o movimento direcional das células B. 
• Nas respostas de células B aos antígenos proteicos, células B e T auxiliares se interagem por 
movimentos regulados nos órgãos linfoides secundários por quimiocinas. 
• A saída das células B dos órgãos linfoides secundários depende de S1P. 
 
• Células B foliculares no baço migram para sua zona marginal → e daí para a circulação. 
o Células B foliculares sem S1PR1 têm capacidade reduzida em deixar o baço. 
o Estas células B foliculares naive que entraram nos tecidos linfoides secundários e que não se 
tornaram ativadas → entram novamente na circulação → como células T o fazem. 
• Células B da zona marginal esplênica circulam os linfonodos. 
• As subpopulações de células B que produzem tipos particulares de anticorpos migram dos órgãos 
linfoides secundários para os tecidos específicos → se diferenciam em PLASMÓCITOS DE VIDA 
LONGA. 
• Diferentes populações de plasmócitos secretam diferentes tipos de anticorpos (ISOTIPOS) → com 
funções distintas. 
• Algumas células B ativadas que são geradas em órgãos linfoides secundários → se diferenciaram em 
células migratórias → PLASMABLASTOS. 
o Elas entram na circulação e migram para a MO ou tecidos de mucosa → onde se diferenciam 
em plasmócitos e secretam anticorpos por longos períodos. 
 
• PLASMÓCITOS DA MEDULA ÓSSEA produzem IgG → distribuídos pelo corpo pelo sangue. 
• PLASMÓCITOS DOS TECIDOS LINFOIDES DE MUCOSAS → IgA em tecidos de mucosa que recobrem 
o epitélio → como intestino e trato respiratório. 
o A diferenciação local das células B em células secretoras de IgA nos tecidos linfoides da 
mucosa + homing dessas células para a mucosa → otimiza as defesas mediadas por IgA 
contra a invasão de microbiana através das barreiras de mucosa. 
• Os mecanismos pelos quais diferentes populações de células B migram para os diversos tecidos 
são similares aos da migração de células T efetoras para um tecido específico e dependem da 
expressão de distintas combinações de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas em 
cada subpopulação de célula B. 
o EX: plasmócitos secretores de IgG → homing para a MO por VLA-4 e CXCR4 → se ligam a 
VCAM-1 e CXCL12 expressos nas células endoteliais sinusoidais da MO. 
o Plasmócitos secretores de IgA → homing para a mucosa por α4β7 e CCR9 → se ligam a 
MadCAM-1 e CCL25 nas células endoteliais da mucosa. 
• Células B secretoras de IgG são recrutadas para sítios inflamatórios crônicos → homing por VLA-4 
e CXCR3 nessas células B → ligam a VCAM-1, CXCL9 e CXCL10, de superfície endotelial inflamados. 
 
• Ativação de células B gera → proliferação e diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpo 
e células de memória. 
• As respostas imunes humorais são iniciadas pelo reconhecimento do antígeno pela célula B, em 
órgãos linfoides secundários. 
 
O ANTÍGENO SE LIGA À IgM E À IgD DE MEMBRANA EM CÉLULAS B NAIVE MADURAS, GERANDO OS 
SINAIS PARA SUA DIFERENCIAÇÃO EM PLASMÓCITOS 
• Em 1 semana → 1 célula B origina até 5.000 células secretoras de anticorpo. 
• As respostas de anticorpo são T-dependentes ou T-independentes → depende da interação de 
células T auxiliares. 
o ANTÍGENOS PROTEICOS requerem → célula T → e são antígenos T-DEPENDENTES. 
• São lentas, porém mais potentes e “sofisticadas”. 
• Linfócitos T auxiliares → estimulam os linfócitos B a produzirem anticorpos. 
• Respostas T-dependentes → células B produzem anticorpos distintos da IgM por 
troca (switching) de isotipo (classe) de cadeia pesada. 
• Células B ativadas produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com afinidade 
crescente → há dominação da resposta → maturação de afinidade. 
• CÉLULAS T AUXILIARES ESTIMULAM → PRODUÇÃO DE PLASMÓCITOS DE VIDA 
LONGA E CÉLULAS B DE MEMÓRIA. 
o ANTÍGENOS NÃO PROTEICOS (MULTIVALENTES) → ativam células B sem ajuda da célula T 
→ são os T-INDEPENDENTES. 
• Essas respostas são rápidas e + simples → apenas IgM de baixa afinidade participa. 
 
 
 
 
• As respostas primárias e secundárias de anticorpos a ANTÍGENOS PROTEICOS diferem qualitativa e 
quantitativamente. 
o PRIMÁRIAS → ativação de células B naive não previamente estimuladas. 
o SECUNDÁRIAS → estimulação de clones expandidos de células B de memória. 
• + rápido e tem mais anticorpos produzidos. 
• Há mais IgG e outros isotipos do que IgM → há maior afinidade. 
• Subpopulações distintas de células B respondem de modo preferencial a diferentes tipos de 
antígenos. 
o CÉLULAS B FOLICULARES NOS ÓRGÃOS LINFOIDES PERIFÉRICOS → respondem a antígenos 
proteicos → T DEPENDENTES. 
o CÉLULAS B DA ZONA MARGINAL, NO BAÇO E EM OUTROS TECIDOS LINFOIDES, CÉLULAS B-1 
DE TECIDOS DE MUCOSA E NO PERITÔNIO → reconhecem antígenos multivalentes no 
sangue → T-INDEPENDENTES. 
o ISSO NÃO É ABSOLUTO. 
 
RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO E ATIVAÇÃO ANTÍGENO-INDUZIDA DA CÉLULA B 
• para iniciar as respostas de anticorpos → antígenos precisam ser capturados e transportados para 
as áreas de células B dos órgãos linfoides periféricos (secundários). 
• A apresentação às células B naive ocorre por múltiplas vias a depender do tipo de antígeno. 
o A maioria são transportados para os linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes. 
o Antígenos solúveis → alcançam as células B por condutos entre o seio subcapsular e os 
folículos subjacentes. 
o Macrófagos sinusais subcapsulares capturam microrganismos grandes e complexos 
antígeno-anticorpo, e os distribuem aos folículos. 
o Antígenos grandes demais e não capturados que entram no linfonodo pelos vasos linfáticos 
aferentes → acredita-se que chegam lá por células dendríticas residentes. 
o Antígenos em imunocomplexos →se ligam a receptores de complemento ([CR2]) de células 
B da zona marginal) → elas os levam às células B foliculares. 
• CR2 de células dendríticas foliculares podem apresenta-los a → células B antígeno-
específicas. 
• Anticorpos naturais podem contribuir para a formação de imunocomplexos e a 
apresentação de alguns antígenos durante as respostas imunes primárias. 
o ANTÍGENOS POLISSACARÍDICOS → são capturados por macrófagos na zona marginal dos 
folículos linfoides esplênicos → levados às células B. 
• Os polissacarídeos → são apresentados intactos → não são processados por APCs. 
• Essaé uma das diferenças entre o reconhecimento de linfócitos B e T. 
• Ainda é desconhecido como ocorre essa apresentação sem alterações conformais. 
 
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B POR ANTÍGENOS E OUTROS SINAIS 
• COMPLEXO RECEPTOR ANTIGÊNICO DA CÉLULA B → TEM MOLÉCULAS DE IG DE MEMBRANA E 
PROTEÍNAS IGΑ E IGΒ ASSOCIADAS → PAPÉIS ESSENCIAIS NA ATIVAÇÃO DA CÉLULA B. 
• 1° → ligação antígeno-receptor envia sinais bioquímicos para células B se ativarem. 
o Sinalização é mais intensa com antígenos T-independentes multivalentes. 
o Sinais bioquímicos antígeno-induzidos são iniciados por fosforilação das tirosinas ITAM de 
Igα e Igβ mediada por quinases da família Src. 
• 2° → antígenos peptídicos são internalizados por vesículas endossomais → apresentados na 
superfície da célula B para reconhecimento de células T auxiliares. 
o O RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO INICIA RESPOSTAS DE CÉLULAS B → PORÉM ESSE 
PROCESSO É FRACO PARA ESTIMULAR PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS B, 
MESMO POR ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES. 
o RESPOSTAS COMPLETAS → outros estímulos cooperam → proteínas do complemento, 
receptores de reconhecimento de padrão e, em antígenos proteicos, células T auxiliares. 
• ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B É FACILITADA POR CORRECEPTOR CR2/CR1 PRESENTE NELAS → 
RECONHECE FRAGMENTOS DE COMPLEMENTO LIGADOS AO ANTÍGENO OU IMUNOCOMPLEXOS 
COM ANTÍGENO. 
• A ativação do complemento → resposta a antigenos que ativam esse sistema na ausência de 
anticorpos pelas vias ALTERNATIVA e da LECTINA e na presença de anticorpos pela via CLÁSSICA. 
• Em todas essas situações → são gerados FRAGMENTOS DE COMPLEMENTO → se ligam aos 
microrganismos. 
o Um desses fragmentos (C3d) → reconhecido pelo CR2/CD21 → ISSO INTENSIFICA A FORÇA 
DA SINALIZAÇÃO DAS CÉLULAS B. 
o Alguns polissacarídeos não microbianos também ativam o complemento pela via 
alternativa ou da lectina → isso mostra como antígenos conseguem induzir respostas de 
anticorpo sem ajuda da célula T. 
o Produtos microbianos se ligam a receptores do tipo Toll nas células B → TAMBÉM 
INTENSIFICA A ATIVAÇÃO DA CÉLULA B. 
• Células B → vários TLRs (Toll-like receptors) → TLR5 que reconhece flagelina bacteriana; o TLR7 
endossomal → RNA de fita única; e TLR9 → para DNA não metilado nos endossomos. 
o ESSES RECEPTORES INTENSIFICAM AQUELES SINAIS EMITIDOS PELO COMPLEXO RECEPTOR 
DA CÉLULA B DURANTE A ATIVAÇÃO. 
 
• Em adição → ativação de células mieloides por esses receptores podem promover indiretamente a 
ativação da célula B, de 2 modos. 
o 1° → Células dendríticas ativadas via TLRs contribuem para a ativação da célula T auxiliar → 
estimulam as células B em resposta aos antígenos proteicos. 
o 2° → células mieloides ativadas por TLRs podem secretar APRIL e BAFF → citocinas capazes 
de promover respostas T-independentes das células B. 
o A interação de diferentes tipos de antígenos com as células B inicia a diferenciação delas de 
modos distintos. 
o A importância da sinalização pelo complexo BCR (imunoglobulinas sinalizadoras para 
células B após ligação com antígeno) para as respostas celulares subsequentes varia com a 
natureza do antígeno. 
• A maioria dos antígenos T-independentes contêm múltiplos epítopos idênticos em 
cada molécula → pode gerar LIGAÇÃO CRUZADA com muitos receptores antigênicos 
da célula B e iniciar respostas, mesmo que não sejam reconhecidos por linfócitos T 
auxiliares. 
• Já antígenos proteicos globulares naturais com única cópia de cada epítopo por 
molécula → não realizam ligação cruzada com múltiplas moléculas de Ig, e sua 
capacidade de ativar o BCR é limitada. 
• Esses antígenos tipicamente não induzem sinais que podem dirigir a proliferação e 
diferenciação da célula B. 
• Esses sinais fracos podem ser suficientes para manter as células B vivas, induzir 
alterações na expressão de receptor de quimiocina e promover endocitose do 
antígeno. 
 
PAPEL DAS CITOCINAS 
 
 Células produtoras Ações 
TNF-a 
(caquectina) 
Macrófagos, células NK, 
células T 
Promoção da inflamação, ativação 
endotelial 
IFN-alfa (pelo 
menos 12 
proteínas 
distintas) 
Leucócitos, células 
dendríticas, células 
dendríticas plasmacitoides 
células dendríticas 
convencionais 
Antiviral, aumento da expressão do MHC 
de classe 1 
IFN-beta Fibroblastos Antiviral, aumento da expressão do MHC 
de classe 1 
IFN- gama Células T, células NK Ativação de macrófagos, aumento da 
expressão de moléculas do MHC e dos 
componentes do processamento de 
antígenos, troca de classe de lg, 
supressão de TH2 
IL-2 (fator de 
crescimento de 
células T) 
Células T Proliferação de células T 
 
IL-4 (BCGF·1, 
BSF-1) 
Células T (CD4+), 
mastócitos, fibroblastos 
Ativação de células B, mudança para lgE, 
indução de diferenciação em células 
TH2 
IL-6 (IFN-8502, 
BSF-2, BCDF) 
Células T, macrófagos, 
células endoteliais 
Crescimento e diferenciação de células B 
e T, produção de proteínas de fase 
aguda, febre 
IL-10 (fator 
inibidor da 
síntese de 
citocina) 
Monócitos Potente supressor das funções dos 
macrófagos