METABOLISMO LIPÍDICO

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1 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
 
 
 
 
Os lipídeos constituem um grupo heterogêneo de moléculas orgânicas insolúveis em água (hidrofóbicas) 
que podem ser extraídas dos tecidos por solventes apoiares (Figura 15.1). Devido a sua insolubilidade em 
soluções aquosas, os lipídeos do corpo encontram-se geralmente compartimentalizados, como no caso de 
lipídeos associados à membrana e de gotículas de triacilgliceróis nos adipócitos brancos, ou são 
transportados no plasma em associação com proteínas, como com a albumina ou nas partículas de 
lipoproteínas. Os lipídeos são uma importante fonte de energia para o corpo e também fornecem a barreira 
hidrofóbica que permite a partição dos conteúdos aquosos das células e de estruturas subcelulares. Os 
lipídeos também atuam em outras funções no organismo. Por exemplo, certas vitaminas lipossolúveis têm 
funções regulatórias ou de coezimas, e as prostaglandinas e os hormônios esteroides exercem papéis 
fundamentais no controle da homeostasia do organismo. Não é surpreendente que deficiências ou 
desequilíbrios do metabolismo de lipídeos possam levar a alguns dos principais problemas clínicos 
observados pelos médicos, como aterosclerose e obesidade. 
METABOLISMO DOS LIP ÍDEOS DA D IETA 
DIGESTÃO, ABSORÇÃO, SECREÇÃO E UTILIZAÇÃO DOS LIPÍDEOS DA DIETA 
A. Processamento dos lipídeos da dieta no estômago 
A digestão dos lipídeos começa no estômago, catalisada por uma lipase estável em meio ácido (lipase lingual) que 
se origina de glândulas localizadas na base da língua. As moléculas de TAG, particularmente aquelas que contêm 
ácidos graxos de cadeia curta ou média (com menos de 12 carbonos, como os encontrados na gordura do leite), são 
os alvos principais dessa enzima. Esses mesmos TAGs são degradados também por outra lipase, a lipase gástrica, 
secretada pela mucosa gástrica. Ambas as enzimas são relativamente estáveis em meio ácido, com pH ótimo entre 
4 e 6. 
Essas “lipases ácidas” desempenham um papel especialmente importante na digestão de lipídeos em neonatos, para quem a gordura do leite é a principal 
fonte de calorias. Elas também se tornam importantes enzimas digestivas em indivíduos com insuficiência pancreática, como os portadores de fibrose cística 
(veja a seguir). As lipases lingual e gástrica ajudam esses pacientes a degradar moléculas de TAG (em especial, aquelas com ácidos graxos de cadeia curta a 
média), apesar da ausência completa ou parcial da lipase pancreática. 
1. Fibrose Cística (FC). Esta é a doença genética letal mais comum em descendentes de 
caucasianos do norte da Europa e tem uma prevalência de cerca de 1:3.000 nascimentos. 
Essa doença autossômica recessiva é causada por mutações no gene para a proteína 
reguladora da condutância transmembrana da FC (RTFC), que funciona como canal de cloreto 
no epitélio. A RTFC defeituosa resulta na redução da secreção de cloreto e no aumento da 
reabsorção de sódio e água. No pâncreas, a hidratação diminuída resulta no espessamento 
das secreções, de tal maneira que as enzimas pancreáticas não são capazes de alcançar o 
intestino, levando à insuficiência pancreática. O tratamento inclui substituição dessas 
enzimas e suplementação com vitaminas lipossolúveis. 
B. Emulsificação dos lipídeos da dieta no intestino delgado 
O processo crítico de emulsificação dos lipídeos da dieta ocorre no duodeno. A emulsificação aumenta a área da superfície das gotículas de 
lipídeos hidrofóbicos, de maneira que as enzimas digestivas, as quais trabalham na interface da gotícula com a solução aquosa que a envolve, 
 
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possam agir com eficiência. A emulsificação é obtida por dois mecanismos complementares, a saber, o uso das propriedades detergentes dos 
sais biliares e a mistura mecânica devida ao peristaltismo. 
Os sais biliares, produzidos no fígado e armazenados na vesícula biliar, são derivados do colesterol. 
Eles consistem em uma estrutura em anéis de esterol com cadeia lateral, à qual uma molécula de 
glicina ou taurina está covalentemente ligada por uma ligação amida (Figura 15.3). Esses agentes 
emulsificantes interagem com as partículas de lipídeos da dieta e com os conteúdos aquosos do 
duodeno, estabilizando assim as partículas à medida que elas se tornam menores e impedindo que 
coalesçam. 
C. Degradação dos lipídeos da dieta por enzimas pancreáticas 
Os TAG, ésteres de colesterol e fosfolipídeos da dieta são degradados enzimaticamente (“digeridos”) 
por enzimas pancreáticas, cuja secreção é hormonalmente controlada. 
1. Degradação de TAG. As moléculas de TAG são muito grandes para serem captadas 
eficientemente pelas células mucosas das vilosidades intestinais. Portanto, elas sofrem 
a ação de uma esterase, a lipase pancreática, que remove ácidos graxos 
preferencialmente dos carbonos 1 e 3. Assim, os principais produtos da hidrólise são 
uma mistura de 2-monoacilglicerol e ácidos graxos livres (Figura 15.2). (Nota: esta 
enzima é encontrada em altas concentrações em secreções pancreáticas [2 a 3% da 
proteína total presente] e é muito eficiente cataliticamente, assegurando, dessa forma, 
que somente uma grave deficiência pancreática, como aquela observada na fibrose 
cística, resultaria em má absorção significativa de gordura.) Uma segunda proteína, a 
colipase, também secretada pelo pâncreas, liga-se à lipase na razão de 1 :1 e a ancora 
na interface lipídeo-água. A colipase restabelece a atividade da lipase na presença de 
substâncias inibidoras, como os ácidos biliares que ligam as micelas. 
(Nota: a colipase é secretada como o zimogênio pró- -colipase, ativado no intestino pela tripsina.) Orlistat, um 
fármaco antiobesidade, inibe as lipases gástrica e pancreática, diminuindo, desse modo, a absorção de 
gorduras, resultando na perda de peso. 
2. Degradação de ésteres de colesterol. A maior parte do colesterol da dieta está presente 
na forma livre (não esterifiçado), com 10 a 15% presentes na forma esterificada. Os 
ésteres de colesterol são hidrolisados pela hidrolase dos ésteres de colesterol 
(colesterol-esterase) pancreática, que produz colesterol e ácidos graxos livres (Figura 
15.2). A atividade da hidrolase dos ésteres de colesterol é muito aumentada na presença 
de sais biliares. 
3. Degradação de fosfolipídios. O suco pancreático é rico na pró-enzima da fosfolipase A2 
que, como a pró-colipase, é ativada pela tripsina e, como a hidrolase dos ésteres de 
colesterol, necessita de sais biliares para sua atividade ótima. A fosfolipase A2 remove 
um ácido graxo do carbono 2 de um fosfolipídeo, originando um lisofosfolipídeo.. 
4. Controle da digestão dos lipídeos. A secreção pancreática das enzimas hidrolíticas que 
degradam os lipídeos da dieta no intestino delgado é controlada hormonalmente (Figura 
15.4). As células na mucosa do duodeno inferior e do jejuno produzem um pequeno 
hormônio peptídico, a colecistocinina (CCK), em resposta à presença de lipídeos e de 
proteínas parcialmente digeridas que entram nessas regiões do intestino delgado 
superior. A CCK age sobre a vesícula biliar (fazendo-a contrair-se e liberar a bile - uma 
mistura de sais biliares, fosfolipídeos e colesterol livre) e sobre as células exócrinas do 
pâncreas (fazendo-as liberar enzimas digestivas). Ela diminui também a motilidade 
gástrica, resultando na liberação mais lenta dos conteúdos gástricos no intestino 
delgado. Outras células intestinais produzem outro pequeno hormônio peptídico, a 
secretina, em resposta ao baixo pH do quimo ao entrar no intestino. A secretina induz o 
pâncreas e o fígado a liberarem uma solução aquosa rica em bicarbonato, que ajuda a 
neutralizar o pH do conteúdo intestinal, trazendo-o para o pH apropriado para a 
atividade digestiva das enzimas pancreáticas. 
 
 
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D. Absorção de lipídeos pelas células da mucosa intestinal (enterócitos) 
Ácidos graxos livres, colesterol livre e 2-monoacilglicerol sãoos principais produtos da digestão dos lipídeos no jejuno. Estes, juntamente com 
os sais biliares e as vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), formam as micelas mistas - agregados em forma de disco de lipídeos anfipáticos, que 
coalescem com os seus grupos hidrofóbicos para o interior e seus grupos hidrofílicos para a superfície. As micelas mistas são, portanto, solúveis 
no meio aquoso do lúmen intestinal (Figura 15.5). 
Estas partículas se aproximam do principal local de absorção de lipídeos, a membrana com borda 
em escova dos enterócitos (células da mucosa). Esta membrana é separada dos conteúdos líquidos 
do lúmen intestinal por uma camada aquosa estacionária que se mistura pouco com o fluido total. A 
superfície hidrofílica das micelas facilita o transporte dos lipídeos hidrofóbicos através da camada 
de água estacionária para a membrana com borda em escova, onde eles são absorvidos. Os sais 
biliares são absorvidos no íleo. 
A terapia farmacológica (p. ex., com ezetimiba2) pode reduzir ainda mais a absorção de colesterol 
no intestino delgado.] Ácidos graxos com cadeias curta e média não necessitam da participação de 
micelas mistas para sua absorção pela mucosa intestinal. 
E. Ressíntese de TAG e ésteres de colesterol 
A mistura de lipídeos absorvida pelos enterócitos migra para o retículo endoplasmático, onde ocorre 
a biossíntese de lipídeos complexos. Os ácidos graxos são primeiro convertidos em sua forma ativada 
pela sintetase dos acil-CoA graxos (tiocinase) (Figura 15.6). Usando derivados acil-CoA graxos, os 2-
monoacilgliceróis absorvidos pelos enterócitos são converti dos em TAGs pelo complexo enzimático 
sintase dos TAG. Esse complexo sintetiza TAG pela ação consecutiva de duas atividades enzimáticas - acil-
CoA:monoacilglicerol-aciltransferase e ac/7-CoA:diacilglicerol-aciltransferase. Os lisofosfolipídeos são 
reciclados para formar fosfolipídios por uma família de aciltransferases, e o colesterol é esterificado com um 
ácido graxo, principalmente pela acil-CoA:colesterol-aciltransferase. 
 
F. Secreção de lipídeos a partir dos enterócitos 
Os TAGs e os ésteres de colesterol novamente sintetizados são muito hidrofóbicos, e agregam-se em meio aquoso. Portanto, é necessário que 
eles sejam embalados como partículas, na forma de pequenas gotas de gordura circundadas por uma fina camada, composta de fosfolipídeos, 
colesterol não esterificado e uma molécula da proteína característica apolipoproteína B-48 (veja a p. 228). Essa camada estabiliza a partícula e 
aumenta a sua solubilidade, evitando, assim, que muitas partículas coalesçam. 
 
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(Nota: a proteína microssomal transferidora de TAG é essencial para a formação dessas partículas lipoproteicas ricas em TAG contendo apolipoproteína B no 
retículo endoplasmático.) As partículas são liberadas por exocitose dos enterócitos para os lactélios (vasos linfáticos que se originam nas vilosidades do 
intestino delgado). 
A presença dessas partículas na linfa após uma refeição rica em lipídeos dá à linfa uma aparência leitosa. Essa linfa é chamada quilo (em 
oposição ao quimo - o nome dado para a massa semifluida de alimento parcialmente digerido que passa do estômago para o duodeno), e as 
partículas são chamadas quilomicra. Os quilomicra seguem pelo sistema linfático até o dueto torácico e são, em seguida, transportados para a 
veia subclávia esquerda, onde entram no sangue. 
G. Utilização dos lipídeos da dieta pelos tecidos 
Os triacilgliceróis presentes nos quilomicra são hidrolisados principalmente nos capilares do músculo esquelético e do tecido adiposo, mas 
também nos capilares do coração, dos pulmões, dos rins e do fígado. O triacilglicerol presente nos quilomicra é degradado a ácidos graxos livres 
e glicerol pela lipase lipoproteica. Essa enzima é sintetizada principalmente pelos adipócitos e pelas células musculares. Ela é secretada e se 
torna associada à superfície luminal das células endoteliais dos leitos capilares dos tecidos periféricos. 
1. Destino dos ácidos graxos livres. Os ácidos graxos livres derivados da hidrólise dos TAGs 
podem entrar diretamente tanto nas células musculares adjacentes como nos adipócitos, 
ou podem ser transportados no sangue em associação com a albumina sérica até serem 
captados pelas células. Muitas células podem oxidar ácidos graxos para produzir energia. 
Os adipócitos podem também reesterificar ácidos graxos livres para produzir moléculas 
de TAG, as quais são armazenadas até os ácidos graxos serem necessários para o corpo. 
2. Destino do glicerol. O glicerol liberado a partir dos TAGs é utilizado quase exclusivamente 
pelo fígado para produzir glicerol-3-fosfato, que pode entrar tanto na glicólise como na 
gliconeogênese, por oxidação a di-hidroxiacetona-fosfato. 
3. Destinos dos demais componentes dos quilomicra. Após a remoção da maior parte dos 
TAGs, os quilomicra remanescentes (que contêm ésteres de colesterol, fosfolipídeos, 
apolipoproteínas, vitaminas lipossolúveis e alguns TAG) ligam-se a receptores no fígado 
(veja a p. 230) e sofrem, então, endocitose. A seguir, os remanescentes são hidrolisados 
em seus constituintes. O colesterol e as bases nitrogenadas dos fosfolipídeos (p. ex., a 
colina) podem ser reciclados pelo corpo. 
 
 
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METABOLISMO DOS ÁCIDOS GRAXOS E DOS TR IACILGLICEROIS 
ESTRUTURA DOS ÁCIDOS GRAXOS 
Um ácido graxo consiste em uma cadeia hidrocarbonada hidrofóbica com um grupo carboxila terminal cujo pKa é ao redor de 4,8 (Figura 16.2). 
No pH fisiológico, o grupo carboxila terminal (-COOH) ioniza, tornando-se -COO". Esse grupo aniônico tem afinidade por água, conferindo ao ácido 
graxo natureza antipática (apresenta uma região hidrofóbica e outra hidrofílica). Entretanto, para os ácidos graxos de cadeia longa (AGCL), a 
porção hidrofóbica é predominante. 
Essas moléculas são altamente insolúveis em água e precisam ser transportadas na circulação 
associadas às proteínas. Mais de 90% dos ácidos graxos encontrados no plasma estão na forma de 
ésteres de ácidos graxos (basicamente triacilgliceróis, ésteres de colesterol e fosfolipídeos), contidos 
nas partículas de lipoproteínas da circulação. Ácidos graxos não esterificados (livres) são 
transportados na circulação associados com a albumina. 
 
A. Saturação dos ácidos graxos 
A cadeia dos ácidos graxos pode não apresentar ligações duplas - isto é, ser saturada - ou apresentar 
uma ou mais ligações duplas - isto é, ser mono ou poli-insaturada. Quando as ligações duplas estão 
presentes, encontram-se quase sempre na configuração cis e raramente na configuração trans. 
(Veja, na p. 363, uma discussão sobre a ocorrência de ácidos graxos insaturados cis e trans na dieta.) 
A introdução de uma ligação dupla com configuração cis causa uma curvatura ou “torção” no ácido 
graxo naquela posição (Figura 16.3). Se o ácido graxo 
tem duas ou mais ligações duplas, elas são sempre 
espaçadas em intervalos de três carbonos. 
B. Comprimento da cadeia dos ácidos graxos 
Os nomes comuns e as estruturas de alguns ácidos 
graxos de importância fisiológica estão listados na 
Figura 16.4. Os átomos de carbono são numerados, 
começando com o carbono da carboxila como carbono 1 . 0 número antes dos dois pontos indica o 
número de carbonos na cadeia e os números após os dois pontos indicam o número de ligações 
duplas e suas posições (em relação à carboxila terminal). 
C. Ácidos graxos essenciais 
Dois ácidos graxos são essenciais na dieta dos humanos, visto nossa incapacidade de sintetizá-
los: o ácido linoleico, precursor do ácido araquidônico 𝜔 -6, o substrato para a síntese das 
prostaglandinas, e o ácido a-linolênico, precursor de outros ácidos graxos 𝜔 -3 importantes para 
o crescimento e o desenvolvimento. As plantas nos fornecem os ácidos graxos essenciais. 
SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
Carboidratos e proteínas obtidos da dieta em excesso, além das quantidadescorporais necessárias 
desses compostos podem ser convertidos em ácidos graxos, que são armazenados como 
triacilgliceróis. Em humanos adultos, a síntese de ácidos graxos ocorre principalmente no fígado e nas glândulas mamárias em lactação e, em 
menor extensão, no tecido adiposo. Esse processo citosólico incorpora carbonos a partir da acetil-coenzima A (CoA) na cadeia de ácido graxo em 
crescimento, usando trifosfato de adenosina (ATP) e nicotinamida-adenina-dinucleotídeo-fosfato reduzido (NADPH). 
 
 
 
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A. Produção de acetil-CoA citosólica 
A primeira etapa da síntese de novo de ácidos graxos é a transferência de unidades de acetato a partir 
da acetil-CoA mitocondrial para o citosol. A acetil-CoA mitocondrial é produzida pela oxidação do 
piruvato e pelo catabolismo de ácidos graxos, corpos cetônicos e de certos aminoácidos . A coenzima A, 
componente da acetil-CoA, entretanto, não pode atravessar a membrana mitocondrial interna; somente 
a porção acetila pode ser transportada para o citosol. Isso acontece na forma de citrato, que é produzido 
pela condensação do oxalacetato (OAA) e da acetil-CoA (Figura 16.6) 
B. Formação de malonil-CoA a partir da carboxilação de acetil-CoA 
A energia para as condensações carbono-carbono na síntese de ácidos graxos é suprida pelo processo 
de carboxilação e descarboxilação dos grupos acetila no citosol. A carboxilação de acetil-CoA para 
formar malonil-CoA é catalisada pela acetil-CoA-carboxilase e requer CO2 e ATP. A coenzima é uma 
vitamina, a biotina, que é ligada covalentemente a um resíduo de lisina da carboxilase. 
 
C. Ácido graxo-sintase: uma enzima multifuncional em eucariotos 
As demais reações da síntese de ácidos graxos são catalisadas por uma enzima, a 
ácido graxo-sintase (AGS). 
O resultado dessas sete etapas é a produção de um composto com quatro carbonos 
(butiril), cujos três carbonos terminais são totalmente saturados e que permanece 
unido à ACP. As sete etapas são repetidas, começando com a transferência da cadeia 
butiril da ACP para o resíduo de cisteína [2*], a ligação da molécula de malonato à 
ACP [3*] e a condensação das duas moléculas, liberando CO2 [4*]. O grupo carbonila 
do carbono beta (carbono 3 – o terceiro carbono a partir do enxofre) é então reduzido 
[5*], desidratado [6*] e novamente reduzido [7*], gerando hexanoil-ACP. 
Esse ciclo de reações é repetido mais cinco vezes, cada vez incorporando uma 
unidade de dois carbonos (derivada do malonil-CoA) na extremidade carboxila da 
cadeia do ácido graxo em crescimento. Quando o ácido graxo atinge o comprimento 
de 16 carbonos, o processo de síntese é terminado com palmitoil-S-ACP. A palmitoil-
tioesterase cliva a ligação tioéster, produzindo uma molécula de palmitato 
plenamente saturada (16:0). 
D. Principais fontes do NADPH necessário para a síntese de ácidos graxos 
A via das pentoses-fosfato é o maior fornecedor do NADPH para a síntese de ácidos graxos. Dois NADPH são produzidos por molécula de glicose que entra nessa 
via. A conversão citosólica do malato a piruvato, em que o malato é oxidado e descarboxilado pela enzima málica citosólica (malato-desidrogenase dependente 
de NADP*), também produz NADPH citosólico. 
E. Armazenamento dos ácidos graxos como componentes dos triacilgliceróis 
Mono-, di- e triacilgliceróis consistem em uma, duas ou três moléculas de ácidos graxos esterificando uma molécula de glicerol. Os ácidos graxos são 
esterificados por meio de seus grupos carboxila, resultando na perda da carga negativa e na formação de um “lipídeo neutro”. 
1. Estrutura dos triacilgliceróis (TAG). Os três ácidos graxos que esterificam uma molécula de glicerol normalmente 
são de tipos diferentes. Em geral, o ácido graxo do carbono 1 é saturado, o do carbono 2 é insaturado e o do carbono 
3 pode ser saturado ou insaturado. 
2. Armazenamento de TAG. Como os TAG são muito pouco solúveis em água e não conseguem formar micelas estáveis 
por conta própria, eles coalescem dentro dos adipócitos, formando gotículas oleosas quase anidras. Essas pequenas 
gotas lipídicas no citosol são a maior reserva energética do organismo. 
3. Síntese de glicerol-fosfato. O glicerol-fosfato é o aceptor inicial dos ácidos graxos durante a síntese de TAG. Existem 
duas vias para a produção de glicerol-fosfato (Figura 16.13). No fígado (principal sítio de síntese de TAG) e no tecido 
 
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adiposo, a produção de glicerol-fosfato pode ocorrer a partir da glicose, usando inicialmente as reações da rota 
glicolítica até a produção de di-hidroxiacetona-fosfato. Após, a DHAP é reduzida a glicerol-fosfato, pela glicerol-
fosfato-desidrogenase. 
4. Conversão do ácido graxo livre em sua forma ativada. Os ácidos graxos precisam ser convertidos em sua forma 
ativada (unidos à CoA) para participarem de processos metabólicos como a síntese de TAG. Essa reação, ilustrada 
na Figura 15.6, é catalisada por uma família de acil-CoA-sintetases (tiocinases). 
5. Síntese de TAG a partir de glicerol-fosfato e acil-CoA. Essa via envolve quatro reações, mostradas na Figura 16.14. 
Essas reações incluem a adição sequencial de dois ácidos graxos a partir de acil-CoA, a remoção de fosfato e a 
adição de um terceiro ácido graxo. 
F. Diferentes destinos de TAG no fígado e no tecido adiposo 
No tecido adiposo branco, o TAG é armazenado no citosol das células na forma de gotas lipídicas quase anidras. Ele 
funciona como “depósito de gordura”, pronto a ser mobilizado caso o organismo necessite dele como fonte de 
energia. Pouco TAG é armazenado no fígado; a maior parte é exportada, empacotada com outros lipídeos e 
apoproteínas para formar partículas de lipoproteínas chamadas de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). 
A VLDL nascente é secretada para o sangue, onde amadurece e funciona entregando lipídeos endógenos para os 
tecidos periféricos. 
OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS 
Os ácidos graxos armazenados no tecido adiposo, na forma de TAG neutro, são a principal reserva de combustível 
do organismo. Os TAG fornecem estoques concentrados de energia metabólica, pois são altamente reduzidos e muito 
anidros. A oxidação completa dos ácidos graxos a CO2 e H2O gera 9 kcal/g de gordura. 
A. Liberação dos ácidos graxos dos TAG 
A mobilização dos lipídeos armazenados requer a liberação hidroliticas do 
ácido graxo e do glicerol a partir do TAG. Esse processo é iniciado por uma 
lipase sensível a hormônio (LSH), que remove o ácido graxo do carbono 1 e/ou 
do carbono 3 do TAG. 
Essa enzima é ativada ao ser fosforilada por uma proteína cinase dependente de AMPc. O AMPc é produzido 
no adipócito quando um hormônio se liga ao seu receptor na membrana celular e ativa a adenilato-ciclase. 
Na presença de altas concentrações plasmáticas de insulina e glicose, a LSH é desfosforilada e torna-se 
inativa. 
O glicerol liberado durante a degradação de TAG não pode ser metabolizado nos adipócitos. Assim, o 
glicerol é transportado pela circulação sanguínea ao fígado, onde pode ser fosforilado. O glicerol-fosfato 
pode ser utilizado para sintetizar TAG no fígado ou ser convertido em DHAP, que pode participar na glicólise 
ou na gliconeogênese. 
Os ácidos graxos livres (não esterificados) movem-se através da membrana celular dos adipócitos e 
ligam-se à albumina no plasma. Eles são transportados aos tecidos, entram nas células, tornam-se 
ativados formando derivados de CoA e são oxidados para produzir energia. 
B. Beta-oxidação de ácidos graxos 
A principal via para o catabolismo dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria, chamada de beta-oxidação, em que fragmentos de dois carbonos 
são removidos sucessivamente a partir da carboxila terminal da acil-CoA, produzindo acetil-CoA, NADH e FADH2. 
Visto que a beta-oxidação ocorre na matriz mitocondrial, o acido graxo precisa ser transportado através da membrana interna da mitocôndria, 
que é impermeável à CoA. Assim, um transportadorespecializado carrega o grupo acila de cadeia longa do citosol para a matriz da mitocôndria. 
Esse transportador é a carnitina, e esse processo de transporte limitante de velocidade chama-se lançadeira da carnitina. 
 
 
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a. etapas para a translocação do AGCL. O grupo acila é inicial- mente transferido da CoA para a carnitina pela 
carnitina-palmitoil- transferase I (CPT-I), enzima associada à membrana externa da mitocôndria. Essa reação 
forma acil-carnitina e regenera CoA livre. A seguir, a acil-carnitina é transportada para dentro da matriz 
mitocondrial, sendo trocada por carnitina livre. A carnitina-palmitoiltransferase II (CPT-II, ou CAT-II) catalisa 
a transferência do grupo acila da carnitina para a CoA na matriz mitocondrial, regenerando, então, a carnitina 
livre. 
b. Inibidor da lançadeira da carnitina. A malonil-CoA inibe a CPT-I, impedindo a entrada de grupos acila de cadeia 
longa na matriz mitocondrial. Assim, quando a síntese de ácidos graxos ocorre no citosol (indicado pela 
presença de malonil-CoA), o palmitato recentemente formado não pode ser transferido para o interior da 
mitocôndria e ser degradado. 
c. fontes de carnitina. A carnitina pode ser obtida a partir da dieta, sendo encontrada principalmente 
nas carnes. Pode também ser sintetizada a partir dos aminoácidos lisina e metionina por vias 
enzimáticas encontradas no fígado e nos rins, mas não nos músculos esquelético e cardíaco. Assim, 
esses últimos tecidos são totalmente dependentes da carnitina distribuída pelo sangue, proveniente 
da síntese endógena ou da dieta. 
O primeiro ciclo da beta-oxidação consiste em uma sequência de quatro reações envolvendo o carbono 
beta (carbono 3), a qual resulta na diminuição da cadeia do ácido graxo em dois carbonos. As etapas 
incluem uma oxidação que produz FADH2, uma etapa de hidratação, uma segunda oxidação que produz 
NADH e uma clivagem tiólica que libera uma molécula de acetil-CoA. 
Uma grande quantidade de energia é produzida pela beta-oxidação. Por exemplo, a oxidação de uma 
molécula de palmitoil-CoA a CO2 e H2O produz oito acetil-CoA, sete NADH e sete FADH2, que podem 
produzir 131 ATP; entretanto, a ativação do ácido graxo utiliza dois ATP. Assim, o balanço final resulta 
em 129 ATP a partir de palmitato. 
Uma grande quantidade de energia é produzida pela B-oxidação. Por exemplo, a oxidação de uma 
molécula de palmitoil-CoA a C 02 e H20 produz oito acetil-CoA, sete NADH e sete FADH2, que podem 
produzir 131 ATP; entretanto, a ativação do ácido graxo utiliza dois ATP Assim, o balanço final resulta 
em 129 ATP a partir de palmitato. 
 
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CORPOS CETÔNICOS 
A mitocôndria hepática tem a capacidade de converter acetil-CoA proveniente da beta-oxidação de ácidos graxos em corpos cetônicos. 
Os compostos classificados como corpos cetônicos são o acetoacetato, o 3-hidroxibutirato e a acetona. O acetoacetato e o 3-hidroxibutirato são 
transportados pelo sangue aos tecidos periféricos. Ali, eles podem ser convertidos novamente em acetil-CoA, que pode ser oxidada no ciclo do 
ácido cítrico. 
Os corpos cetônicos são importantes fontes de energia para os tecidos periféricos, porque: 
a. são solúveis em meio aquoso e, assim, não necessitam ser incorporados a lipoproteínas ou transportados pela albumina, como outros 
lipídeos; 
b. são produzidos no fígado, em períodos em que a quantidade de acetil-CoA excede a capacidade oxidativa do fígado; e 
c. são usados pelos tecidos extra-hepáticos, como os músculos esquelético e cardíaco e o córtex renal, em quantidade proporcional a 
sua concentração no sangue. 
Até́ mesmo o encéfalo pode usar corpos cetônicos como fonte de energia, se os níveis sanguíneos aumentarem suficientemente; desse modo, os 
corpos cetônicos permitem economia de glicose. Isso é especialmente importante durante o jejum prolongado. 
1. Cetogênese 
Durante o jejum, o fígado é inundado com ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo. Como resultado, eleva-se a produção de acetil-CoA 
hepática, principalmente pela degradação de ácidos graxos. O oxalacetato produzido é usado pelo fígado na gliconeogênese, mais do que no 
ciclo do ácido cítrico. Desse modo, a acetil-CoA é canalizada para a síntese de corpos cetônicos. 
2. Cetólise 
Embora o fígado sintetize constantemente níveis baixos de corpos cetônicos, sua produção torna-se muito significativa durante o 
jejum quando os corpos cetônicos são necessários para produzir energia nos tecidos periféricos. Desse modo, os tecidos extra-
hepáticos, incluindo o encéfalo, mas excluindo células sem mitocôndria (p. ex., os eritrócitos), oxidam eficientemente o acetoacetato 
e o 3-hidroxibutirato. O fígado, ao contrário, embora produza corpos cetônicos, não possui a enzima tioforase e, portanto, é incapaz 
de usar corpos cetônicos como combustível. 
 
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3. Produção excessiva de corpos cetônicos no diabetes mellitus 
Quando a velocidade de formação dos corpos cetônicos é maior do que a velocidade de seu 
consumo, seus níveis começam a aumentar no sangue (cetonemia) e, por fim, na urina 
(cetonúria). 
Essas duas condições são observadas mais frequentemente em casos não controlados de 
diabetes mellitus tipo 1. O aumento da concentração de corpos cetônicos no organismo 
resulta em acidemia. O grupo carboxila de um corpo cetônico tem pKa ao redor de 4. Logo, 
cada corpo cetônico libera um próton (H+) quando circula pelo sangue, diminuindo o pH do 
organismo. Além disso, a excreção de glicose e corpos cetônicos na urina resultam na 
desidratação do organismo. Assim, o aumento do número de H+ na circulação e a diminuição 
do volume plasmático podem causar acidose grave [cetoacidose]. A cetoacidose pode 
também ser observada em casos de jejum. 
METABOLISMO DOS LIP IDEOS COMPLEXOS 
SINTESE DE FOSFOLIPÍDEOS 
A síntese de glicerofosfolipidios envolve a transferência de acido fosfatidico do CDP-diacilglicerol para um álcool, ou a doação de fosfomonoester 
do CDP-alcool para o 1,2-diacilglicerol. Em ambos os casos, a estrutura ligada ao CDP é considerada um “intermediário ativado”, e o monofosfato 
de citidina (CMP) é liberado como produto colateral na rota de síntese dos glicerofosfolipídeos. Um conceito-chave na síntese de 
glicerofosfolipídeos, portanto, é a ativação, seja do diacilglicerol ou do álcool, pela ligação ao CDP. 
Os ácidos graxos esterificados aos grupos alcoólicos do glicerol podem variar amplamente, contribuindo para a heterogeneidade desse grupo 
de compostos. A maioria dos fosfolipídios é sintetizada no retículo endoplasmático liso. Dali, são transferidos ao aparelho de Golgi e então às 
membranas de organelas ou à membrana plasmática, ou secretados da célula por exocitose. 
O AF é o precursor de muitos outros fosfolipídios. Os passos de sua síntese a partir do glicerol-fosfato e de dois acil-coenzima A (CoA), na qual o 
AF é mostrado como precursor do triacilglicerol. A fosfatidilcolina (PC) e a fosfatidiletanolamina (PE) são os fosfolipídios mais abundantes na 
maioria das células de eucariotos. A principal rota de síntese usa colina ou etanolamina, obtidas tanto na dieta quanto do reaproveitamento dos 
fosfolipídios. 
 
 
 
11 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
EGRADAÇÃO DE FOSFOLIPÍDEOS 
A degradação dos fosfolipídios é executada por fosfolipase encontradas em todos os tecidos e no suco pancreático. Muitas toxinas e venenos 
tem atividade fosfolipásica, e várias bactérias patogênicas produzem fosfolipase que atacam as membranas celulares e permitem a propagação 
da infecção. 
A. glicerofosfolipídios 
As fosfolipases hidrolisam as ligações fosfodiéster dos fosfoglicerídeos, com enzimas específicas para cada sítio dessas ligações. As fosfolipase 
liberam moléculas que podem atuar de mensageiros. 
B. esfingomielina 
A esfingomielina é degradada pela esfingomielinase, uma enzima lisossomalque remove a fosforilcolina por hidrólise, liberando a ceramida. A 
ceramida é, por sua vez, clivada pela ceramidase em esfingosina e ácido graxo livre. 
DEGRADAÇÃO E SÍNTES DOS GLICOESFINGOLIPÍDEOS 
As enzimas envolvidas na síntese de glicoesfingolipídeos são glicosil-transferases, específicas para cada nucleotídeo-carboidrato (doador) e 
molécula aceptora. 
Todas as enzimas requeridas para o processo de degradação estão presentes nos lisossomos, que se fundem com as vesículas endocíticas. As 
enzimas lisossomais clivam, hidrolítica e irreversivelmente, ligações específicas nos glicoesfingolipídeos. 
Em um indivíduo normal, a síntese e a degradação de glicoesfingolipídeos está em equilíbrio, de modo que a quantidade desses compostos 
presentes nas membranas é constante. Se uma determinada hidrolase necessária ao processo de degradação é perdida parcial ou totalmente, 
o esfingolipídeo, seu substrato, acumula nos lisossomos. 
DEGRADAÇÃO DE FOSFOLIPÍDEOS 
São compostos extremamente potentes, que provocam um amplo espectro de respostas fisiológicas (resposta inflamatória) e patológicas 
(hipersensibilidade). Eles asseguram a integridade gástrica e a função renal, regulam a contração do músculo liso (intestino e útero são sítios-
chave) e o diâmetro dos vasos sanguíneos, além de manterem a homeostase plaquetária. 
COLESTEROL E METABOLISMO DOS ESTEROIDES 
O colesterol é o esteroide característico dos tecidos animais e desempenha várias funções essenciais 
no organismo. Por exemplo, o colesterol é componente estrutural de todas as membranas celulares, 
modulando sua fluidez, e, em tecidos especializados, o colesterol é o precursor dos ácidos biliares, 
dos hormônios esteroides e da vitamina D. Portanto, é muito importante que as células tenham um 
suprimento apropriado de colesterol.Para manter esse suprimento, existem complexos sistemas de 
transporte, de biossíntese e mecanismos de regulação. O fígado tem papel central na regulação da 
homeostasia do colesterol. 
O colesterol é eliminado do fígado pela bile no lúmen intestinal sem sofrer modificações ou é 
convertido em sais biliares. Ele também é enviado para os tecidos periféricos como componente das 
lipoproteínas plasmáticas. Em humanos, o equilíbrio entre o influxo e o efluxo de colesterol não é 
perfeito, resultando em deposição gradual de colesterol nos tecidos, particularmente no endotélio 
vascular. Quando a deposição de lipídeos leva à formação de placas, causando o estreitamento dos 
vasos (aterosclerose), significa que há um fator potencial de risco à saúde, aumentando a incidência 
de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares periféricas. 
 
 
 
12 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
SINTESE E DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL 
A reação da HMG-CoA-redutase, enzima limitante da velocidade e principal ponto de controle da biossíntese do colesterol, está sujeita a 
diversos tipos de controle metabólico. 
Quando os níveis de esteróis são baixos ocorre o aumento da HMG-CoA-redutase, e consequentemente da síntese do colesterol. A atividade da 
HMG-CoA-redutase é controlada por modificações covalentes produzidas pela ação da proteína-cinase ativada por monofosfato de adenosina 
(AMP) ou AMPK. O aumento da concentração de insulina e tiroxina favorece o aumento da expressão do gene da HMG-CoA-redutase. O glucagon 
e os glicocorticoides exercem efeito oposto. 
As estatinas são análogos estruturais do HMG-CoA e são inibidores competitivos e reversíveis da HMG-CoA-redutase. Esses fármacos são usados 
para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia. 
Em humanos, a estrutura cíclica do colesterol não pode ser degradada até CO2 e H2O. O núcleo esteroide é eliminado intacto pela conversão em 
ácidos e sais biliares, que são excretados nas fezes, e pela secreção de colesterol na bile, que o transporta até o intestino para eliminação. No 
intestino, parte do colesterol é modificada por bactérias antes da excreção. 
 
ÁCIDOS E SAIS BILIARES 
A bile consiste em uma mistura aquosa de compostos orgânicos e inorgânicos. A fosfatidilcolina – lecitina – e sais biliares são quantitativamente 
os componentes orgânicos mais importantes da bile. 
Ácidos biliares são sintetizados no fígado por uma rota metabólica composta por muitas etapas enzimáticas e que acontece em várias organelas. 
Nessa rota, os compostos resultantes mais comuns são o ácido cólico (um triol) e o ácido quenodesoxicólico (um diol,), chamados de ácidos 
biliares “primários”. Antes dos ácidos biliares deixarem o fígado, eles são conjugados com uma molécula de glicina ou de taurina (produto final 
do metabolismo da cisteína) por meio de uma ligação amida entre o grupo carboxila do ácido biliar e o grupo amino do composto adicionado. 
O fígado converte tanto os ácidos biliares primários quanto os secundários em sais biliares, por meio da conjugação com glicina ou taurina e 
então os secreta na bile. A mistura de ácidos e sais biliares é absorvida principalmente no íleo, via um cotransportador Na+-sal biliar. A seguir, 
esses compostos são transportados ativamente das células da mucosa intestinal para a circulação porta, sendo eficientemente captados pelos 
hepatócitos por uma isoforma desse cotransportador. O processo contínuo de secreção de sais biliares na bile, sua passagem através do duodeno, 
onde parte é convertida em ácidos biliares, sua absorção no íleo e seu subsequente retorno ao fígado como uma mistura de ácidos e sais biliares 
é chamada de circulação entero-hepática. 
 
13 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
 
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
As lipoproteínas plasmáticas são complexos macromoleculares esféricos de lipídios e proteínas especificas (apolipoproteínas). As partículas 
lipoproteicas incluem os quilomicra, as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), as lipoproteínas de densidade baixa (LDL) e as 
lipoproteínas de densidade alta (HDL). 
A função das lipoproteínas é tanto manter solúveis seus componentes lipídicos no plasma, 
como promover um eficiente mecanismo de transporte de lipídeos entre os tecidos. Em 
humanos, esse sistema de transporte é menos eficiente que em outros animais. 
Como resultado, pode acontecer uma deposição gradual de lipídeos – especialmente de 
colesterol – nos tecidos. Essa deposição de lipídeos pode ser um fator potencial de risco, por 
contribuir para a formação de placas que causam o estreitamento dos vasos sanguíneos 
(aterosclerose). 
As lipoproteínas são constituídas por um núcleo de lipídeos neutros (contendo triacilgliceróis 
e ésteres de colesterol) circundado por uma camada anfipática de apolipoproteínas, 
fosfolipídeos e colesterol livre. Esses compostos anfipáticos são orientados de forma a expor 
suas porções polares na superfície da lipoproteína, tornando a partícula solúvel em meio 
aquoso. 
As apolipoproteínas associadas às lipoproteínas exercem funções diversas: fornecem sítios 
de reconhecimento para receptores nas superfícies celulares e servem como ativadoras ou 
coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoproteínas. 
Os quilomicra são formados nas células da mucosa intestinal e transportam triacilgliceróis, 
colesterol, vitaminas lipossolúveis e ésteres de colesterol da dieta (além de lipídeos 
sintetizados pelos enterócitos) para os tecidos periféricos. 
1. Síntese das apolipoproteínas. A apolipoproteína B-48 é exclusiva dos quilomicra. Sua 
síntese inicia no retículo endoplasmático rugoso (RER), sendo glicosilada enquanto se move 
através do RE e do aparelho de Golgi. 
2. Montagem dos quilomicra. As enzimas envolvidas na síntese dos triacilgliceróis, do 
colesterol e dos fosfolipídeos estão localizadas no RE liso. A organização das 
apolipoproteínas e dos lipídeos para formar os quilomicra requer a proteína microssomal 
 
14 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
transferidora de triacilgliceróis, que carrega a apo B-48 com os lipídeos. Essas vesículas fusionam-secom a membrana plasmática, liberando as 
lipoproteínas no sistema linfático e, posteriormente, no sangue. 
3. Degradação dos triacilgliceróis pela lipase lipoproteica. A lipase lipoproteica é uma enzima extracelular ancorada por heparan sulfato à parede dos 
capilares da maioria dos tecidos, mas predominantemente nos tecidos adiposo e muscular cardíaco e esquelético. O fígado adulto não tem essa 
enzima. A lipase lipoproteica, ativada pela apo C-ll das lipoproteínas circulantes, hidrolisa os triacilgliceróis carregados por essas partículas, 
formando ácidos graxos livres e glicerol. Os ácidos graxos são armazenados (no adipócito) ou usados para gerar energia (no músculo). Se não forem 
imediatamente captados pelas células, os ácidos graxos de cadeia longa são transportados pela albumina sérica até que sua captação ocorra. 
 
METABOLISMO DAS VLDL 
As VLDL são produzidas no fígado e são compostas predominantemente de triacilgliceróis endógenos. Sua 
função é carregar esse lipídio do fígado para os tecidos periféricos, onde os triacilgliceróis são degradados 
pela lipase lipoproteica. As VLDL são secretadas, pelo fígado, diretamente no sangue como partículas de 
VLDL “nascentes” contendo apo B-100. Elas obtêm apo C-ll e apo E da HDL circulante (Figura 18.17). Como 
acontece com os quilomicra, a apo C-ll é necessária para a ativação da lipase lipoproteica. 
Na circulação, os triacilglic róis das VLDL são degradados pela lipase lipoproteica, ficando essas 
partículas menores e mais densas. Componentes de superfície, incluindo as apolipoproteínas C e E, 
retornam para as HDL, mas as partículas retêm a apo B-100. Por fim, alguns triacilgliceróis são 
transferidos das VLDL para as HDL em uma reação de troca que, simultaneamente, transfere ésteres de 
colesterol das HDL para as VLDL. Essa troca é mediada pela proteína transferidora de ésteres de colesterol 
Com as modificações já descritas anteriormente, as VLDL são convertidas, no plasma, em LDL. Durante 
essa transição, são observadas partículas de tamanho intermediário, as lipoproteínas de densidade 
intermediária (IDL) ou “remanescentes” de VLDL. As IDL também podem ser captadas pelas células, por 
endocitose mediada por receptor que usa apo E como ligante. 
 
 
 
 
 
15 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
 
METABOLISMO DAS LDL 
As LDL contêm muito menos triacilgliceróis que suas precursoras VLDL e têm alta concentração de colesterol e ésteres de colesterol. A principal 
função das LDL é prover colesterol para os tecidos periféricos (ou retorná-lo para o fígado). As LDL ligam-se a receptores na membrana celular 
específicos para LDL, que reconhecem a apo B-100 (mas não a apo B-48). Como esses receptores também reconhecem a apo E, eles são 
conhecidos como receptores apo B-100 / apo E. A Figura 18.20 resume os mecanismos de captação e degradação das LDL. 
O colesterol originário dos remanescentes de quilomicra e das IDL e LDL afeta o conteúdo celular de colesterol de várias maneiras (Figura 18.20). 
Primeiro, a HMG-CoA-redutase é inibida por altos níveis de colesterol e, como resultado, a síntese de novo de colesterol diminui. Segundo a 
síntese de novos receptores para LDL é reduzida, devido à menor expressão do gene do receptor de LDL, limitando assim a entrada de colesterol-
LDL nas células. 
 
 
16 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
METABOLISMO DAS HDL 
As HDL são uma família heterogênea de lipoproteínas, com metabolis- mo complexo e ainda não completamente compreendido. As HDL são 
formadas no sangue por adição de lipídeos à apo A-1, uma apoproteína sintetizada pelo fígado e pelo intestino e secretada no sangue. 
As HDL servem de reservatório circulante de apo C-ll (a apolipoproteína que é transferida para as VLDL e os quilomicra, para atuar como ativadora 
da lipase lipoproteica) e de apo E (a apolipoproteína necessária para a endocitose mediada por receptor das IDL e dos remanescentes de 
quilomicra). 
A transferência seletiva do colesterol dos tecidos periféricos para as HDL e das HDL para o fígado (para a síntese de ácidos biliares ou para 
descarte via bile) e/ou para os tecidos esteroidogênicos (para síntese de hormônios) é um processo crucial na homeostasia do colesterol. Essa 
é, em parte, a base da relação inversa existente entre a concentração plasmática de HDL e a aterosclerose, e também para a designação das 
HDL como o “bom” colesterol. 
 
A lipoproteína (a), ou Lp(a), é uma partícula que, quando presente em grandes quantidades no plasma, está associada com o aumento 
do risco de doença coronariana. A Lp(a) tem estrutura quase idêntica à de uma partícula de LDL. O que diferencia as duas 
lipoproteínas é a presença, na Lp(a), de uma apolipoproteína adicional chamada apo(a), covalentemente ligada a um sítio da apo B-
100. 
Os níveis circulantes de Lp(a) são determinados principalmente por fatores genéticos. Fatores como a dieta, no entanto, podem ter 
alguma influência, pois ácidos graxos trans aumentam a concentração de Lp(a), enquanto estrógenos diminuem tanto a LDL quanto 
a Lp(a). 
 
 
17 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
HORMÔNIOS ESTEROIDES 
O colesterol é o precursor de todas as classes de hormônios esteroides: glicocorticoides (p. ex., o cortisol), mineralocorticoides (p. ex., a 
aldosterona) e hormônios sexuais – andrógenos, estrógenos e progestágenos. 
A síntese e a secreção do cortisol, da aldosterona e dos andrógenos ocorre no córtex adrenal; dos estrógenos e progestágenos, nos ovários e na 
placenta; e da testosterona, nos testículos. Os hormônios esteroides são transportados no sangue de seus sítios de síntese até o local de ação. 
Devido a sua hidrofobicidade, eles devem ser complexados com uma proteína plasmática. A albumina plasmática pode atuar como transportador 
inespecífico, e transporta, de fato, a aldosterona. Existem, no entanto, proteínas plasmáticas específicas para transportar esteroides, as quais 
ligam os esteroides mais fortemente que a albumina, como, por exemplo, a transcortina (globulina ligadora de corticosteroides), responsável 
pelo transporte do cortisol. Várias doenças genéticas são causadas por deficiências em etapas específicas da biossíntese de hormônios 
esteroides. 
Os esteroides difundem através da membrana plasmática de suas células-alvo e ligam-se a um receptor específico citosólico ou nuclear. O 
complexo receptor-ligante se acumula no núcleo, sofre dimerização e se liga a sequências reguladoras no DNA em associação com proteínas 
coativadoras. 
Na dislipidemia há alteração dos níveis séricos dos lipídeos. As alterações do perfil lipídico podem incluir colesterol total alto, triglicerídeos (TG) 
alto, colesterol de lipoproteína de alta densidade baixo (HDL-c) e níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-c). 
As dislipidemias primárias ou sem causa aparente podem ser classificadas genotipicamente ou fenotipicamente por meio de análises 
bioquímicas. Na classificação genotípica, as dislipidemias se dividem em monogênicas, causadas por mutações em um só gene, e poligênicas, 
causadas por associações de múltiplas mutações que isoladamente não seriam de grande repercussão. A classificação fenotípica ou bioquímica 
considera os valores de CT, LDL-C, TG e HDL-C e compreende quatro tipos principais bem definidos: 
a) hipercolesterolemia isolada: : elevação isolada do LDL-C (≥ 160 mg/dl); 
b) hipertrigligeridemia isolada: elevação isolada dos TGs (≥ 150 mg/dl) que reflete o aumento do número e/ou do volume de 
partículas ricas em TG, como VLDL, IDL e quilomícrons. Como observado, a estimativa do volume das lipoproteínas 
aterogênicas pelo LDL-C torna-se menos precisa à medida que aumentam os níveis plasmáticos de lipoproteínas ricas em 
TG. Portanto, nestas situações, o valor do colesterol não-HDL pode ser usado como indicador de diagnóstico e meta 
terapêutica; 
c) hiperlipidemia mista: valores aumentados de LDL-C (≥ 160 mg/dl) e TG (≥ 150 mg/dl). Nesta situação, o colesterolnão-HDL 
também poderá ser usado como indicador e meta terapêutica. Nos casos em que TGs ≥ 400 mg/dl, o cálculo do LDL-C pela 
fórmula de Friedewald é inadequado, devendo-se, então, considerar a hiperlipidemia mista quando CT ≥ 200 mg/dl; 
d) HDL-C baixo: redução do HDL-C (homens < 40 mg/ dl e mulheres < 50 mg/dl) isolada ou em associação a aumento de LDL-C ou 
de TG. 
Em consequência, a dislipidemia é considerada como um dos principais determinantes da ocorrência de doenças cardiovasculares (DCV) e 
cerebrovasculares, dentre elas aterosclerose (espessamento e perda da elasticidade das paredes das artérias), infarto agudo do miocárdio, 
doença isquêmica do coração (diminuição da irrigação sanguínea no coração) e AVC (derrame). De acordo com o tipo de alteração dos níveis 
séricos de lipídeos, a dislipidemia é classificada como: hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, hiperlipidemia mista e HDL-C 
baixo. 
A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial, que ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo 
principalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibre. Em geral, as lesões iniciais, denominadas estrias gordurosas, formam-
se ainda na infância e caracterizam-se por acúmulo de colesterol em macrófagos. Com o tempo, mecanismos protetores levam ao aumento do 
tecido matricial, que circunda o núcleo lipídico, mas, na presença de subtipos de linfócitos de fenótipo mais inflamatório, a formação do tecido 
matricial se reduz, principalmente por inibição de síntese de colágeno pelas células musculares lisas que migraram para íntima vascular e por 
maior liberação de metaloproteases de matriz, sintetizadas por macrófagos, tornando a placa lipídica vulnerável a complicações. 
 A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão ao endotélio vascular por diversos fatores de risco, como dislipidemia, hipertensão 
arterial ou tabagismo. Como consequência, a disfunção endotelial aumenta a permeabilidade da íntima às lipoproteínas plasmáticas, 
 
18 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
favorecendo a retenção destas no espaço subendotelial. Retidas, as partículas de LDL sofrem oxidação, causando a exposição de diversos 
neoepítopos, tornando-as imunogênicas. 
O depósito de lipoproteínas na parede arterial, processo chave no início da aterogênese, ocorre de maneira proporcional à concentração destas 
lipoproteínas no plasma. Além do aumento da permeabilidade às lipoproteínas, outra manifestação da disfunção endotelial é o surgimento de 
moléculas de adesão leucocitária na superfície endotelial, processo estimulado pela presença de LDL oxidada. As moléculas de adesão são 
responsáveis pela atração de monócitos e linfócitos para a intimidade da parede arterial. Induzidos por proteínas quimiotáticas, os monócitos 
migram para o espaço subendotelial, no qual se diferenciam em macrófagos, que, por sua vez, captam as LDL oxidadas. 
Os macrófagos repletos de lípides são chamados de células espumosas e são o principal componente das estrias gordurosas, lesões 
macroscópicas iniciais da aterosclerose. Uma vez ativados, os macrófagos são, em grande parte, responsáveis pela progressão da placa 
aterosclerótica por meio da secreção de citocinas, que amplificam a inflamação, e de enzimas proteolíticas, capazes de degradar colágeno e 
outros componentes teciduais locais. 
Outras células inflamatórias também participam do processo aterosclerótico. Os linfócitos T, embora menos numerosos que os macrófagos no 
interior do ateroma, são de grande importância na aterogênese. Mediante interação com os macrófagos, as células T podem se diferenciar e 
produzir citocinas que modulam o processo inflamatório local. Diversos mecanismos têm sido propostos para a aterogênese e suas complicações, 
como a oxidação de lipoproteínas (principalmente lipoproteínas de baixa densidade) e a alteração fenotípica do endotélio vascular, produzindo 
substâncias quimiotáticas de linfócitos, liberando espécies reativas de oxigênio, promovendo vasoconstrição e reduzindo propriedades 
antitrombóticas. 
Recentemente, o comprometimento da resposta imune de linfócitos, diminuindo a produção de anticorpos anti-LDL oxidada, foi associado à 
aterosclerose e complicações. A maior gravidade da aterosclerose está relacionada com fatores de risco clássicos, como dislipidemia, diabetes, 
tabagismo, hipertensão arterial, entre outros, mas, a nível celular, cristais de colesterol, microfilamentos liberados por neutrófilos, isquemia e 
alterações na pressão de arrasto hemodinâmico têm sido implicados na ativação de complexo inflamatório, que se associa com ruptura da placa 
aterosclerótica ou erosão endotelial. 
A partir destas complicações, ocorre interação do fator tecidual da íntima vascular com fator VIIa circulante, levando à geração de trombina, 
ativação plaquetária e formação do trombo, determinando as principais complicações da aterosclerose, infarto agudo do miocárdio e Acidente 
Vascular Cerebral (AVC). 
Alguns mediadores da inflamação estimulam a migração e a proliferação das células musculares lisas da camada média arterial. Estas, ao 
migrarem para a íntima, passam a produzir não só citocinas e fatores de crescimento, como também matriz extracelular, que formará parte da 
capa fibrosa da placa aterosclerótica. A placa aterosclerótica plenamente desenvolvida é constituída por elementos celulares, componentes da 
matriz extracelular e núcleo lipídico e necrótico, formado principalmente por debris de células mortas. 
As placas estáveis caracterizam-se por predomínio de colágeno, organizado em capa fibrosa espessa, escassas células inflamatórias, e núcleo 
lipídico e necrótico de proporções menores. As instáveis apresentam atividade inflamatória intensa, especialmente em suas bordas laterais, 
com grande atividade proteolítica, núcleo lipídico e necrótico proeminente, e capa fibrótica tênue. 
A ruptura desta capa expõe material lipídico altamente trombogênico, levando à formação de um trombo sobrejacente. Este processo, também 
conhecido por aterotrombose, é um dos principais determinantes das manifestações clínicas da aterosclerose. 
 
Existem vários métodos disponíveis e utilizados na rotina dos laboratórios clínicos, mas alguns ainda são restritos à pesquisa. A 
ultracentrifugação é o método de referência para a separação das diferentes lipoproteínas, sendo sua classificação derivada deste método. Ela 
se baseia na propriedade de flutuação das partículas em relação às suas densidades de equilíbrio em campo gravitacional intenso. Por 
ultracentrifugação, é possível separar grande parte das lipoproteínas: LDL, IDL, Lp(a), HDL e VLDL, além dos quilomícrons. O método, apesar de 
todas estas virtudes, não é adequado à rotina laboratorial, por ser muito caro e moroso. Assim, é restrito a protocolos de pesquisa. 
 
19 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 
Os métodos enzimáticos colorimétricos são os mais utilizados nos dias de hoje em laboratórios clínicos para a determinação do CT, do HDL-c e 
dos triglicerídeos. Para o CT e os triglicerídeos, os diversos kits comerciais apresentam boa correlação e baixo CV entre eles, podendo comparar 
os resultados de diferentes laboratórios em uma mesma amostra. Já para o HDL-c, podem-se encontrar variações de até 15% entre os métodos 
disponíveis. Estes métodos constituem a melhor opção por apresentarem muito boa sensibilidade e especificidade, simplicidade operacional, 
baixo custo e possibilidade de automação em laboratórios clínicos. 
A utilização da metodologia de punção capilar (POCT, sigla to inglês Point-of-Care Testing) ou Teste Laboratorial Remoto (TLR) na cardiologia tem 
demonstrado eficácia para investigar as variações dos lípides no sangue. Nas dislipidemias, o início precoce do tratamento farmacológico previne 
as consequências das DCV e suas intervenções clínicas, especialmente na HF. 
No sistema POCT, é possível quantificar os lípides isoladamente ou o perfil lipídicocompleto. Estes analisadores portáteis possibilitam avaliar o 
perfil lipídico em uma única tira reagente, utilizando o sangue total de punção capilar, e o resultado é obtido em poucos minutos. No teste do 
perfil lipídico, são dosados diretamente o CT, os TG e HDL-c; o LDL-c é calculado pela equação de Friedewald, quando TG < 400 mg/dL. Os valores 
obtidos permitem estimar o não HDL-c e, como geralmente a coleta é realizada em situação pós-prandial, é importante porque agrega a avaliação 
de risco para DCV. 
ANÁLISES DO PERFIL LIP ÍD ICO 
a) colesterol total 
O método de dosagem do CT disponível é enzimático, com boa precisão, sendo a preferência pelo uso de calibradores baseados em soros. A 
avaliação do CT é recomendada nos programas de rastreamento populacional para mensurar o risco cardiovascular. Porém, para a avaliação 
adequada do risco cardiovascular é imperativa a análise das frações não HDL-c, HDL-c e LDL-c. 
b) LDL-c 
O LDL-c pode ser avaliado por metodologia direta (homogênea) ou estimada pela fórmula de Friedewald, que sofre interferência à medida que 
aumentam os valores de TG, no cálculo da VLDL-c. Com isso o método de Friedewald tende a superestimar a participação da VLDL e a subestimar 
a da LDL. 
c) HDL-c 
O método disponível baseia-se na separação da lipoproteína HDL por meio de um agente precipitante, inibidor ou de substâncias que formam um 
complexo estável. Estas técnicas são de alta eficiência e seus resultados em plataformas automatizadas apresentam menor variabilidade 
analítica, com excelentes resultados. 
d) triglicérides 
A avaliação de TG é determinada por técnica enzimática, e o método é preciso e de baixo custo. Níveis elevados de TG se associam frequentemente 
a baixos níveis de HDL-c e a altos níveis de partículas de LDL pequenas e densas, mas a grande variabilidade biológica dos TG é a principal fonte 
de oscilações nos seus resultados. 
e) lipoproteína (a) 
Existem evidências robustas de associação independente entre elevações de Lp(a) e risco de DCV na população geral.54 Esta associação existe 
não apenas pelo conteúdo lipídico da Lp(a), mas também por suas propriedades pró-trombóticas e pró-inflamatórias. Para quantificação de suas 
concentrações plasmáticas, o padrão-ouro é a dosagem de Apo (a) massa por turbidimetria, nefelometria ou quimiluminesência, utilizando 
ensaios isoforma-insensitivos, que são pouco afetados pela heterogeneidade nas isoformas da Apo (a). Ele dispensa o jejum e fornece dados 
acurados. 
TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO 
A terapia nutricional deve sempre ser adotada. O alcance das metas de tratamento é variável e depende da adesão à dieta, às correções no estilo de vida − 
perda de peso, atividade física e cessação do tabagismo − e, principalmente, da influência genética da dislipidemia em questão. A utilização de técnicas 
 
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adequadas de mudança do comportamento dietético é fundamental. Os níveis séricos de colesterol e TG se elevam em função do consumo alimentar aumentado 
de colesterol, de carboidratos, de ácidos graxos saturados, de ácidos graxos trans e de excessiva quantidade de calorias. 
Por isso a seleção adequada destes itens poderá contribuir de maneira eficaz no controle das dislipidemias. É fundamental que as preferências alimentares 
sejam respeitadas, que a alimentação tenha a composição adequada e o que o paladar seja agradável. O indivíduo deverá ser orientado acerca de como 
selecionar os alimentos, da quantidade a ser consumida e do modo de preparo, bem como das possíveis substituições dos alimentos. 
 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
Nas últimas duas décadas, avanços notáveis foram obtidos com o desenvolvimento de hipolipemiantes com potenciais crescentes para redução 
da hipercolesterolemia, permitindo a obtenção das metas terapêuticas, especialmente do LDL-C. 
ESTATINAS 
Até o presente, a redução do LDL-C por inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase ou estatinas permanece sendo a terapia 
mais validada por estudos clínicos para reduzir a incidência de eventos CVs. A depleção intracelular de colesterol estimula a liberação de fatores 
transcricionais e, consequentemente, a síntese e a expressão na membrana celular de receptores para captação do colesterol circulante, como 
o LDL-R. Assim, a ação das estatinas pode potencialmente influenciar todo o conjunto das lipoproteínas circulantes que interagem com o LDL-R, 
como a LDL, a VLDL e remanescentes de quilomícrons. 
Além disso, ao inibirem a HMG-CoA redutase, as estatinas reduzem a formação de mevalonato e de radicais isoprenil, atenuando a ativação de 
proteínas fundamentais à resposta inflamatória e à biodisponibilidade de óxido nítrico (agente oxidante que pode levar a aterosclerose). A 
redução do LDL-C varia muito entre as estatinas, sendo essa diferença fundamentalmente relacionada com a dose inicial. . A cada vez que 
dobramos a dose de qualquer uma destas estatinas, a redução média adicional do LDL-C é de 6% a 7%. 
As estatinas reduzem os TGs também mediante o aumento da expressão de LDL-R e, consequentemente, pela remoção de lipoproteínas ricas em 
triglicérides do plasma. Com relação ao HDL-C, as estatinas elevam os níveis plasmáticos por um conjunto de efeitos que inclui estímulo à síntese 
de apo AI, ABCA1 e ABCG1, inibição da síntese de CETP e do substrato para a troca de triglicérides por colesterol éster via CETP, as lipoproteínas 
VLDL, IDL e LDL. No entanto, nos estudos de prevenção primária ou secundária com estatinas, a variação do HDL-C ou TG não influenciou a redução 
de eventos CVs. 
ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA-3 
Ácidos graxos ômega-3 (ω-3) são poli-insaturados derivados do óleo de peixes e de certas plantas e nozes. O óleo de peixe contém tanto o ácido 
docosa-hexaenoico (DHA) quanto o ácido eicosapentaenoico (EPA), mas os óleos de origem vegetal contêm predominantemente o ácido alfa-
linolênico (ALA). Em altas doses (4 a 10g ao dia) reduzem os TGs e aumentam discretamente o HDL-C, podendo, entretanto, aumentar o LDL-C. Em 
 
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um estudo inicial, a suplementação com ω-3 foi relacionada com benefício clínico, mas recentes metanálises não confirmam o benefício dessa 
terapia na redução de eventos CVs, coronarianos, cerebrovasculares, arritmias ou mortalidade global55,56. Assim, sua indicação na terapia de 
prevenção CV não está recomendada. 
RESINAS 
As resinas, ou sequestradores dos ácidos biliares, são grandes polímeros que ligam os ácidos biliares carregados negativamente e sais biliares 
no intestino delgado, reduzindo a absorção enteral de colesterol. Como resultado ocorre depleção do colesterol celular hepático, estimulando a 
síntese de LDL-R e colesterol endógeno. Como consequência desse estímulo à síntese pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, 
consequentemente, dos TGs plasmáticos. Três resinas foram desenvolvidas: a colestiramina, o colestipol e o colesevelam. No entanto, no Brasil, 
somente a colestiramina está disponível. 
EZETIMIBA 
A ezetimiba inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores Niemann-Pick C1-
like protein 1 e inibindo o transporte de colesterol. A inibição da absorção de colesterol, em grande parte do colesterol biliar, leva à diminuição 
dos níveis de colesterol hepático e ao estímulo à síntese de LDL-R, com consequente redução do nível plasmático de LDL-C de 10% a 25%.