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Aula 03 – Imunologia Básica • Imunidade inata: A inflamação aguda consiste em uma resposta da imunidade inata, em que quando o estímulo causador da inflamação, tem-se o estágio agudo da inflamação. Então quando a imunidade não consegue impedir a entrada do microrganismo, tem-se a tentativa de limitar seu crescimento. Existem alguns mecanismos da imunidade inata agindo contra esse microrganismo, sendo o primeiro encontro do microrganismo com o nosso corpo, com as barreiras estabelecidas para evitar a entrada desse microrganismo. Diferentes mecanismos atuam nos diferentes estágios da infecção, então no lado externo, o microrganismo encontra as barreiras físicas e químicas e quando eles entram, os fagócitos residentes ou recrutados agem de maneira a impedir a proliferação e colonização e além dos fagócitos, algumas células residentes teciduais também pode agir. Quando o microrganismo atinge a corrente sanguínea, existem vários mecanismos preparados para combatê-lo e impedir que ele chegue a alguns órgãos e tecidos vitais, para isto, existem as proteínas plasmáticas e os fagócitos circulantes. → Muco: secreção viscosa que contém uma glicoproteína chamada mucina, capaz de impedir a fixação e entrada do microrganismo no organismo, formando uma barreira física. Já no trato respiratório, tem-se a ação de cílios, que ao bater, impede a entrada e fixação de microrganismos. Existe também o movimento chamado peristaltismo, que de forma análoga, impede a fixação de microrganismos por meio da movimentação do intestino. Outro tipo de barreira física é constituído pelos epitélios e pele de mucosas, que apresenta camadas contínuas de células além disso, a pele possui uma camada de queratina, os chamados queratinócitos, protegendo contra agentes invasores. → Como barreira química, pode-se citar os peptídeos antimicrobianos que são produzidos por células epiteliais e constituem alguns grânulos de leucócitos e que podem inclusive exercer um efeito tóxico direto ou até mesmo ativar algumas células do sistema imune. Essa morte acontece porque esses peptídeos, como as defensinas e as catelicidinas, são moléculas carregadas positivamente e interagem com moléculas carregadas negativamente, devido a presença dos fosfolipídeos de membrana, induzindo o aumento na permeabilidade da membrana dos microrganismos e induzindo a sua morte. Algumas células já produzem esses peptídeos naturalmente e diariamente, já outras precisam ser ativadas para realizar essa produção, através de citocinas inflamatórias e/ou PAMPs. Os fosfolipídeos depois de interagir com as defensinas, acabam se rearranjando de maneira que eles passam a apresentar uma conformação que não é compatível com a vida do microrganismo. Outra substância produzida de forma inata é a lisozima, que é uma enzima capaz de degradar peptideoglicanos da parede celular de bactérias e fungos, estando presente na lágrima, muco, leite materno e saliva. É produzida pelas células epiteliais, presente também nos grânulos de fagócitos, realizando a digestão do organismo, agindo na membrana de bactérias e fungos. Outra substância que age na imunidade é a lactoferrina, glicoproteína encontrada no leite, colostro, saliva, lágrimas e secreção nasal, sendo produzida pelas células epiteliais de glândulas salivares e lacrimais, estando presentes também nos grânulos de neutrófilos, sendo muito importante no controle de microrganismos de mucosa, se relacionando diretamente com a transferência de anticorpo do tipo IgA, portanto, a mãe acaba transferindo diversos tipos de anticorpos para o bebê por meio do colostro (leite mais concentrado). A lactoferrina pode depletar o ferro do meio, que é essencial para o crescimento do microrganismo, ou no caso de microrganismos com LPS (bactérias gram-negativas que possuem o lipopolisacarídeo de membrana), ocasionando o rompimento da parede de membranas das bactérias. • Aspectos gerais da inflamação Na tentativa de entrar no corpo, os microrganismos encontram diversas barreiras físicas e químicas, contudo, se mesmo assim os microrganismos conseguirem penetrar e atravessar essas barreiras, tem-se a inflamação, onde o microrganismo chega a determinado tecido, sendo necessário toda a modificação do ambiente para que as células sanguíneas de inflamação cheguem até o local onde o microrganismo se encontra. Então diversas alterações acontecem no vaso sanguíneo para que as células possam ser retiradas e migrem para o tecido onde vão encontrar e combater esses microrganismos, para isso, células residentes têm que perceber essa infecção – PAMPs ou DAMPS – estas, vão liberar mediadores que vão induzir as células endoteliais do vaso sanguíneo a se modificarem e então, sair do vaso sanguíneo em direção ao local de inflamação. → A inflamação pode ser causada quando o tecido é irritado, danificado ou invadido por patógenos, como resposta a isso, tem-se de maneira complexa advinda da microcirculação e de leucócitos, mediada por fatores solúveis, que agem em associação de maneira coordenada, ou seja, tanto o vaso sanguíneo, quanto os leucócitos circulantes dentro do vaso são alterados. A liberação dos fatores solúveis acontece seguindo uma lógica que permita a alteração do vaso sanguíneo e a migração dessas moléculas. Tudo começa com fatores liberados de macrófagos, mastócitos e outras células teciduais resistentes, ou seja, as células do tecido percebem um erro, sendo essa percepção realizada pela relação PAMP-PRR ou DAMP-PRR, liberando os fatores capazes de ativar os vasos sanguíneos e os leucócitos presentes no vaso sanguíneo. O sentido ou função da inflamação, consiste em limitar ou controlar a infecção e o dano tecidual, sendo muito importante para reparar o tecido afetado, sendo muito importante para ativar a imunidade adaptativa e inicia a cicatrização, porque um dos danos maléficos da inflamação é a destruição tecidual ou dano tecidual. → Existem alguns tipos de inflamações mediante alguns cenários, como alterações tissulares (células tumorais ou transplantes), traumas (células lesadas), lesão (radiações ultravioletas, substâncias químicas, venenos ou queimaduras) e infecções e seus produtos (patógenos, toxinas e produtos derivados de bactérias (LPS). • Tipos de inflamação Existe a inflamação aguda e a inflamação crônica, sendo a primeira decorrente da fase mais inicial, com período de minutos ou horas após a entrada do microrganismo, recrutando os neutrófilos e monócitos, primeiramente na sua forma mais jovem e depois se diferenciando cada vez mais. Quando essa inflamação aguda não consegue ser combatida, tem-se a evolução para a chamada inflamação crônica, onde se evidencia uma lesão tecidual prolongada, em que se tem a ativação de macrófagos e linfócitos, geralmente não relacionadas com PAMP-PRR ou DDAMP-PRR, porque já se trata de algo mais tardio. Onde são recrutados macrófagos, advindos dos monócitos e os linfócitos, principalmente linfócitos T, capazes de produzir as citocinas que sustentam o processo inflamatório, que possui como característica a presença de fibrose, onde se tem sítio de alto comprometimento tecidual, apresenta uma tentativa de repor o colágeno. O processo inflamatório é finalizado quando o estímulo/agressor é retirado, além disso, também se tem como acaba a inflamação na ausência de mediadores, morte de leucócitos e ativação de mecanismos anti-inflamatórios, onde se tem uma balanço, em que os mediadores anti-inflamatórios são aumentados e os pró-inflamatórios são reduzidos. • Inflamação x Reparo tecidual Os mediadores produzidos durante o processo inflamatório acabam destruindo células próximas do patógeno que são próprias e que sofrem consequência dos mediadores e após isso, as células afetadas precisam ser reparadas. Então a inflamação estimula os eventos que promovem o reparo tecidual, por meio da proliferação das células parenquimatosas (regeneração, onde célulasidênticas as danificadas por células iguais), ou preenchimento da área lesada com tecido fibroso (cicatrização, onde a célula não é reposta, apenas se tem um preenchimento com fibrose, perdendo a função do tecido)e por último, pode-se ter a combinação de ambos. Leucócitos não ativados por estímulos externos se encontram na circulação sanguínea e em órgãos linfoides, mas quando se tem a presença de PAMP ou DAMP, inclusive os antígenos, essas células saem da circulação sanguínea ou dos órgãos linfoides para o local de inflamação/tecido. As células endoteliais no local de lesão pelo microrganismo também são ativadas, porque ela precisa permitir a adesão do leucócito circulantes, o rolamento e a posterior saída dele. Então mediadores ou citocinas produzidas por leucócitos realizam essa ativação, onde alterações endoteliais são realizadas, permitindo que os leucócitos rolem pelas células endoteliais, fixem e realizem suas funções. O processo inflamatório envolve o acúmulo de leucócitos, proteínas do sangue, tanto as circulantes como os recrutados e o fluído derivado do sangue. Então se tem três fenômenos propiciados por três componentes, que saem do sangue e induzem a morte do microrganismo e a posterior reparação tecidual, desta forma, no início se tem uma resposta imune inata intensificada e prolongada, e caos essa não seja suficiente, evidencia-se a necessidade de recrutar componentes da imunidade adaptativa. • Eventos da inflamação Ocorre o recrutamento de leucócitos e componentes do sistema complemento da corrente sanguínea para o tecido, em que inicialmente, é necessário que aconteça a adesão dos leucócitos ao endotélio da vênulas pós capilares e com isso, tem-se a movimentação de leucócitos através do endotélio e membrana basal para dentro do tecido extravascular, em que todos esses eventos só são possíveis devido a presenta de citocinas, quimiocinas, mediadores e moléculas de adesão, que na realidade, já se encontram no tecido, as chamadas células residentes, percebendo a presença de PAMPs ou DAMPs, que as ativam e começam a liberar os mediadores, fazendo a ativação de leucócitos residentes da célula sanguínea. → Recrutamento de leucócitos: circulação – tecido, em que se tem algumas moléculas envolvidas no processo inflamatório, as chamadas moléculas de adesão dos leucócitos e das células endoteliais, estas são as selectinas (do leucócito que interage com ligante do endotélio ou o contrário), integrinas (do leucócito que interagem com integrinas do endotélio) e seus ligantes. • Selectinas e ligantes de selectina São moléculas de adesão expressos em leucócitos e células endoteliais, e os seus ligantes são carboidratos de membrana plasmática chamado Sialil-Lewis, que são tetrassacarídeos, estes interagem fracamente com a selectina, de forma que por possuir baixa afinidade, se tem a possibilidade de rolamento dos seus ligantes sobre a superfície. Já nas células endoteliais, se tem a P-selectina e a E-selectina (nas membranas), no leucócito sendo a L-selectina (presente na membrana do leucócito). → A célula endotelial tem a P-selectina, presente em grânulos no citoplasma, que quando a célula endotelial interage com PAMPs ou citocinas, histamina, trombina, tem-se a distribuição da P-selectina para a membrana. Já a E-selectina, passa a ser expressa após 1 ou 2 horas após a exposição a interleucina 1-beta e a TNF, demorando mais porque precisa ser sintetizada, por isso, é necessário compreender que essas selectinas só surgem mediante estímulos que geram características inflamatórias. O Sialil dos leucócitos já é naturalmente expresso nas suas membranas, tal como a L-selectina dos leucócitos. É importante destacar que selectina não interage com outra selectina, mas apenas com outros carboidratos. → Na superfície dos leucócitos, tem-se a L-selectina, que se liga ao Sialil nas membranas das células endoteliais, sendo estimulada nos leucócitos pela presença de citocinas pró-inflamatórias, a IL-1beta e a TNF, expressando muita selectina apenas mediante estímulos. • Integrinas e ligantes de integrinas São proteínas heterodiméricas de superfície celular, em que se tem mais de 30 integrinas diferentes com interações específicas, onde elas se ligam com alta afinidade, inclusive e principalmente entre as integrinas, o que permite uma maior fixação ao invés de rolamento, se aderindo ao endotélio. Como exemplo, tem-se a LFA-1, que é descrita como o antígeno associado à função leucocitária 1, se ligando a ICAM-1 presente no endotélio, e a VLA-4, caracterizada como o antígeno de expressão tardia 4, que se associa com a VCAM-1 de endotélio. → Nas células endoteliais, tem-se a ICAM-1 e a VCAM-1, em que citocinas influenciam as células endoteliais de maneira a aumentar a expressão de ICAM-1 e VCAM-1. É importante compreender que nas células endoteliais, as integrinas tem uma conformação de alta afinidade, já nos leucócitos, essas integrinas possuem conformação de baixa afinidade e para que ambos interajam, é necessário alterar a conformação de integrinas dos leucócitos, isso é realizado pela quimiosina, onde o leucócito que interage com a quimiocina (isto é possível porque o leucócito possui um receptor para a quimiocina), essa ligação faz com que a integrina do leucócito mude a conformação para estado de alta afinidade, podendo interagir com a integrina do endotélio. A quimiocina vem das células residentes que se comunicam e interagem com os PAMPs e DAMPs, e é justamente a quimiocina que altera a interação da integrina do leucócito com o endotélio, que se tem o término do processo, direcionando exatamente para onde o leucócito precisa ir. → Quimiocinas: são moléculas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam sua migração do sangue para os tecidos, devido a interação com as integrinas, existindo cerca de 50 quimiocinas diferentes, sendo nomeadas como CC, CXC etc. São produzidas por leucócitos e outras células endoteliais, epiteliais ou fibroblastos, que precisam ser ativadas por PAMPs, DAMPs ou citocinas inflamatórias, estas possuem papel importante de estimular as células do processo inflamatório e recrutar essas células para o sítio de infecção. A ligação quimiocina se dá por meio da presença de um receptor de quimiocina, os chamados CCR, CXCR etc. Em que se evidencia alterações no citoesqueleto, polimerização dos filamentos de actina e miosina, aumentando a motilidade celular e permitindo a movimentação da célula e essa interação, também pode modificar e alterar a conformação das integrinas, aumentando a afinidade das integrinas de leucócitos, em que diferentes quimiocinas recrutam diferentes leucócitos, por isso, os neutrófilos são os primeiros a chegarem ao sítio de infecção, porque as primeiras quimiocinas presentes são especificas para os neutrófilos e quando essas quimiocinas se encontram saturadas, tem-se a liberação de outras quimiocinas específicas para os monócitos. → As quimiocinas realizam o recrutamento de leucócitos dos vasos sanguíneos para os tecidos, mais especificamente nos sítios de infecção, lesão e recirculação de linfócitos. • Citocinas pró-inflamatórias Como exemplo, tem-se o TNF, que é chamado fator de necrose tumoral, interleucina 1-beta e a IL-6, em que estas são produzidas pelos mastócitos e macrófagos teciduais e posteriormente, pelas células endoteliais, epiteliais e neutrófilos. Quando se tem a ligação citocina pró-inflamatória e receptor, é possível perceber que no caso do TNF e IL-1beta, tem-se a ativação dos fatores de transcrição NF-kB e AP-1, que atuam no endotélio vascular das moléculas de adesão e estimulam a secreção de quimiocinas por diversas células, então a célula endotelial aumenta a expressão de selectina e integrina. Já a IL-6 possui papel importante na síntese hepática de mediadores inflamatórios e na produção de neutrófilos na medula óssea. • Etapas da inflamação: Inicialmente, tem-seas células sentinelas, as células residentes teciduais, em que as duas principais são os mastócitos e os macrófagos, em que os primeiros podem ser ativados por uma gama de estímulos, como um trauma físico, produtos da quebra do complemento, como fragmento C5a e produtos microbianos e neuropeptídeo (PAMPs) e os macrófagos teciduais se relacionam mais com os produtos microbianos, como os PAMPs. 1) Alterações vasculares no sítio de infecção ou lesão: Algumas células residentes como os mastócitos, macrófagos, células dendríticas ou células endoteliais estimuladas por PAMPs ou DAMPs, liberam mediadores ou citocinas aumentando o calibre do vaso – vasodilatação, que aumenta o fluxo sanguíneo, causando também o rubor característico da inflamação além disso, tem-se o aumento da permeabilidade, ou seja, o aumento do espaço entre as células endoteliais de maneira a permitir a passagem posterior de outras células do sangue. A vasodilatação pode ser provocada pela histamina ou óxido nítrico, que são mediadores que atuam na musculatura lisa, permitindo o aumento do calibre do vaso, ou seja, a vasodilatação. Já o aumento da permeabilidade vascular se relaciona com a contração das células endoteliais, resultando em espaços aumentados na porção interendeotelial, esse aumento é causado pela histamina, leucotrienos e entre outros. Essas alterações acontecem e se tem a mudança no fluxo de sangue e na permeabilidade dos vasos, e a reação inflamatória é um evento que acontece na microcirculação, em que se tem a potencialização do movimento de proteínas plasmáticas e células circulantes para fora da circulação e para dentro do local da infecção ou injúria. → Mastócitos: estes são muito importantes para o início do processo inflamatório, porque quando ativadas liberam o conteúdo dos seus grânulos que são precursores de diversos estímulos, como a liberação de moléculas solúveis relacionadas à inflamação como o C5a e o C3a, além da presença da IgE, que é muito importante para as respostas alérgicas e nas respostas contra helmintos, agindo também com estímulos como traumas mecânicos, frio, calor, neuropeptídeos (PAMP) e o TLR (receptores Toll-Like). Como já se sabe, os mastócitos liberam a histamina, que é responsável e capaz de induzir a vasodilatação, permeabilidade vascular, estando presentes nas mucosas nasais, tratos geniturinários e gastrointestinal, alvéolos pulmonares, próximos a pequenos vasos. Além da histamina, os grânulos dos mastócitos também possuem mecanismos de produção de diversos mediadores a partir da ativação dos mastócitos, em que se tem como exemplo o caso da hidrólise dos fosfolipídeos de membrana pela enzima fosfolipase A2, que hidrolisa esses fosfolipídeos formando o ácido araquidônico que pode ser convertido por duas vias, em que a via da ciclo-oxigenase transforma o ácido em prostaglandinas e a via da 5-lipo- oxigenase sintetiza os leucotrienos. Desta forma, as prostaglandinas e leucotrienos são os mediadores neoformados e possuem diversas funções, mas de forma geral, esses neomediadores tem como função prolongar o efeito da histamina, mantendo a vasodilatação e a permeabilidade por mais tempo, mantendo as alterações do endotélio pela histamina, por isso, os inibidores da COX podem funcionar como anti-inflamatórios, porque impedem a manutenção de mecanismos pró-inflamatórios. 2) Recrutamento de leucócitos e proteínas: Após as alterações endoteliais, tem-se o recrutamento de neutrófilos dos fagócitos polimorfonucleares e após isso, tem-se o recrutamento dos monócitos, sendo diferenciados em macrófagos. As proteínas sistema complemento também são recrutadas, tal como os anticorpos naturais e proteínas de fase aguda (proteína C reativa) e para que todas essas estruturas possam chegar até o sítio de infecção, são necessárias diversas moléculas e que estas sejam moduladas, como as moléculas de adesão, sendo estas as selectinas e integrinas, tal como as quimiocinas, que permitem a fixação dessas células. → Como leucócitos recrutados, tem-se os neutrófilos, monócitos, em que este tem sua maturação na medula óssea e posteriormente na circulação sanguínea, tendo como funções a eliminação de microrganismos através da promoção da fagocitose e sua degradação. O recrutamento dessas células requer diversos processos em diversas etapas para chegarem até o local de infecção. O processo se inicia quando essas células se tornam marginalizadas, circulando em ambientes próximas de onde se encontra o sítio de infecção, e então as células começam a interagir fisicamente com o endotélio através da selectina de maneira frouxa e fraca, fazendo com que as células do sistema imune rolem sobre o endotélio e em seguida, elas passam a interagir mais fortemente com as integrinas após sua ativação por meio da quimiocina, que foram produzidas pelo próprio tecido e que são expressas no sulfato de heparina da célula endotelial. A partir dessa interação, a células dos leucócitos param e se fixam, parando e sendo direcionadas para a transmigração, podendo posteriormente adentrar na célula. Então o endotélio vascular não ativado, estando no estado normal, não permite a aderência de leucócitos e nem permite a passagem de moléculas e células, possuindo baixa permeabilidade, fazendo com que as moléculas permaneçam no sangue. Já quando o endotélio vascular está ativado, tem-se como primeiro passo o rolamento dos leucócitos pela interação das selectinas que não ativadas pela percepção de PAMPs e DAMPs porque a partir do reconhecimento destes, tem- se a liberação de células pró-inflamatórias (citocinas IL-1B e TNF- fator de necrose tumoral), que são as responsáveis por aumentar a expressão de selectinas no endotélio (E-selectinas e a P- selectina com o Sialil-Lewis do leucócito), apresentam ligação fraca com o leucócito (que possui a L-selectina e a Sialil-Lewis do endotélio), em que o fluxo sanguíneo promove essa rápida taxa de desligamento, produzindo a movimentação sobre o endotélio. O próximo passo é a adesão ao endotélio, portanto, os leucócitos precisam parar de rolar sobre o endotélio, para que isso aconteça as integrinas precisam ser ativadas, passando a possuir uma conformação que permita a melhor interação do leucócito com o endotélio, para isso, as quimiocinas produzidas a partir dos PAMPs e DAMPs. Então após essa produção, as quimiocinas passam a estar expostas na superfície luminal do endotélio. A quimiocina chamada CXCL-8 é a quimiocina responsável por recrutar os neutrófilos, porque apenas eles possuem receptores para tal quimiocina, sendo os primeiros a serem recrutadas. Essas quimiocinas são expostas no sulfato de heparina da célula endotelial e após a quimiocina interagir com a integrina muda de conformação e alta a finidade, promovendo a liberação dela com a integrina do endotélio, ficando a célula fixa após a ligação com o receptor de quimiocina presente no leucócito. Portanto, tem-se uma sinalização da quimiocina e receptor desta localizado no leucócito, aumentando a afinidade das integrinas leucocitárias e ocasionando o agrupamento das integrinas da membrana. A aderência da célula com o endotélio é tão grande que a células inclusive a ficar achatadas e como exemplos, tem-se a LFA-1 e a MAC-1 no caso dos neutrófilos, que se ligam ao ICAM-1 no endotélio, já no caso dos monócitos, tem-se a LFA-1 e a VLA-4, que ligam respectivamente ao ICAM-1 e ao VCAM-1. É a quimiocina que direciona qual o leucócito a ser recrutado para o sítio de inflamação, porque dependendo de qual quimiocina é produzida, se tem o receptores específico de células leucocitárias capazes de interagir e serem ativadas as suas integrinas, de maneira que se fixem no endotélio. Então, os receptores de quimiocinas de monócitos e neutrófilo são diferentes, possuindo uma questão de tempo e local, possuindo concentração maior de quimiocina sendo expostas ao sulfato de heparina justamente ondeo estímulo está, evidenciando um gradiente de concentração das quimiocinas. Os neutrófilos possuem dois receptores de quimiocina, o CXCR1 e o CXCR2, cujos ligantes são o CXL8 ou também chamado de IL-8, em que se tem a principal quimiocina atraente de neutrófilos e que é produzida nos momento iniciais da inflamação por macrófagos residente que ao ser estimulado por PAMPs ou DAMPs, libera esse tipo de quimiocina e após ser produzida, ela é expressa na superfície e quando o neutrófilo vem rolando e encontra a quimiocina, tem-se a ativação das suas integrinas e se tem a interação integrina do neutrófilo-integrina do endotélio, fixando a célula ao endotélio. Após isso, a quimiocina a ser produzida é o CCR2, possuindo receptores presentes nos monócitos, por isso, após os neutrófilos, os monócitos são as células recrutadas. Os monócitos quando migrarem para o tecido, encontram o ambiente inflamatório e são induzidos a se diferenciar em macrófagos do tipo 1. As citocinas pró-inflamatórias IL-1B e TNF, aumentam a expressão dos ligantes de integrinas no endotélio, então as células residentes ou que estão chegam e se aproximando do endotélio, e com isso, se tem uma fixação firma ao endotélio, reorganização do citoesqueleto, ficando bem mais achatada e aderindo a uma maior área, para que posteriormente, a movimentação transmembrana. Após a adesão, a célula precisa transmigrar e fazer a diapedese entre duas células endoteliais, passando por meio de uma transmigração paracelular e quando se tem a ligação das integrinas (leucócito-endotélio), várias modificações despertam as vias de sinalização, em que no leucócito se tem uma alteração no citoesqueleto, permitindo que ela passe pelas células endoteliais, e já dentro da célula endotelial, tem-se o rompimento de junções intercelulares, como a VE-caderina, de forma transitória e então o leucócito passa por entre as células endoteliais e com isso, as junções voltam a se reestabelecer. Contudo, a célula fez a transmigração, mas ela pode não estar próxima do microrganismo, então as vezes ela tem que caminhar até ele, precisando produzir algumas proteases, as chamadas colagenases que permitem a degradação da matriz extracelular, emitindo os pseudópodes e ela começa a caminhar. • Quimiotaxia Se refere ao momento de saída da circulação e diapedese, com a entrada no sítio de infecção, e para que ela saída a direção a seguir, ela segue um gradiente de concentração através de citocinas pró-inflamatórias, como C5a, leucotrienos B4, que se localizam perto do sítio de infecção e sinalizando com receptor celular que induzem a alterações no citoesqueleto, com isso a célula se altera, passando a possuir pseudópodes que permitem o movimento guiado pelo gradiente de concentração dessas moléculas inflamatórias. • Infiltrado inflamatório A primeira coisa a ser observada é o edema do tecido ocasionado pelas alterações de endotélio e em seguida, tem-se o acúmulo de neutrófilos, mais tardiamente de monócitos e macrófagos, justamente pela cinética de produção das quimiocinas, como a CXCL8 e depois a CXCL2, sendo o neutrófilo a primeira célula a chegar e o seu elevado número e concentração no sangue além de se ligar firmemente às células endoteliais. • Fagocitose do microrganismo Como já dito anteriormente, a fagocitose que é um processo ativo ocorrido depois da chegada da célula até o microrganismo ou célula lesada, dependente de energia e da incorporação de partículas grandes em vesículas que iram se fundir com os lisossomos formando uma vesícula chamada de fagolisossomo. O fagócito precisa interagir com o microrganismo via receptores, que podem ser através de PAMP-PRR, o microrganismo pode estar opsonizados por moléculas do sistema complemento como a C3b (melhoram o reconhecimento e facilitam a fagocitose), em que o fagócito possui receptores para tal. Outro caso é quando o microrganismo possui opsonização por anticorpo, e o fagócito pode possuir receptores para anticorpo. • Fagocitose A primeira etapa é a ligação do microrganismo a determinado receptor (PAMP-PRR, receptores de carboidrato, scavenger, receptores de opsoninas) e após isso, se tem a projeção da membrana plasmática ao redor do microrganismo chamado de fagossomo, este se funde aos lisossomos, formando a vesícula chamada de fagolisossomo, então o microrganismo fica em contato com várias enzimas que degradam a molécula que foi internalizada. Existem dois mecanismos de morte do microrganismo fagocitado, sendo um dependente de oxigênio e outro independente de oxigênio, em que a degradação de microrganismo por enzimas (fosfatases, proteases, lipases etc) é independente de oxigênio. A dependente acontece quando o fagócito é ativado via receptores, ele passa a montar um complexo enzimático chamado oxidase fagocitária (localizado na membrana do fagolisossomo), chamado também de NADPH oxidase, capaz de converter o oxigênio molecular em uma espécie reativa de oxigênio, gerando ânion superóxido, ácido hipocloroso e peróxido de hidrogênio, que são fortes oxidantes do microrganismo, ocasionando a morte deles. Esse complexo também funciona como bomba de elétrons, podendo acidificar mais o fagolisossomo, permitindo melhor desempenho das enzimas que vieram do lisossomo. Outra via importante á formação de espécies reativas de nitrogênio, como nos macrófagos em que outra enzima chamada óxido nítrico sintase induzível, sintetizada após a ativação do macrófago pelos receptores Toll-like ou pelo interferon-gama, convertendo arginina em citrulina, liberando o óxido nítrico que por estar na forma de gás, entra no lisossomo, podendo se associar ao peróxido de hidrogênio ou ao ânion superóxido, produzindo os radicais de peroxinitrito, capaz de matar o microrganismo. • Efeitos sistêmicos da inflamação Uma resposta de fase aguda é a febre, que acontece por meio de pirogênios, que são citocinas pró-inflamatórias e produtos de microrganismo, que atuam no sistema nervoso, aumentando a expressão de ciclo-oxigenases nas células endoteliais do cérebro, mais especificamente dentro do núcleo preóptico medial do hipotálamo. Outra via é quando altos níveis de PGE2 produzidas por macrófagos no sítio de infecção, chegam até a circulação sistêmica e atravessam a barreira hematoencefálica, atingindo o hipotálamo diretamente. As prostaglandinas atuam nessa regulação e alteração da temperatura corporal porque se ligam a receptores EP3 expressos nos neurônios hipotalâmicos que atuam na termorregulação corporal. Portanto, as prostaglandinas do tipo PGE2 podem ser produzidas no hipotálamo ou elas podem ser produzidas no sítio de inflamação e chegarem até o sítio de termorregulação corporal. Após isso, tem-se uma resposta nos tecidos periféricos, como a ativação da noradrenalina, da gordura marrom, vasoconstrição dos vasos nas extremidades, o tremor dos músculos que causam a febre, sendo um sinal de alerta para repouso e diminuição do gasto de energia para que esta seja voltada e reservada para o processo inflamatório. → Pode acontecer o aumento da produção de proteínas de fase aguda, como citocinas e no fígado, a produção de proteína C reativa (podendo atuar como opsonina e ativar a via do sistema complemento) e a leucocitose, aumentando a contagem de leucócitos no sangue, porque a citocina pró-inflamatória induz e estimula a produção e liberação de leucócitos circulantes. • Lesão tecidual: ponto negativo do processo inflamatório Em algumas infecções que são difíceis de erradicar, a resposta prolongada do hospedeiro contribui mais para a patologia do que o próprio microrganismo. Então durante a ativação e fagocitose, os neutrófilos e macrófagos liberam microbicidas e outros produtos no espaço extravascular, como enzimas lisossômicas e as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, não sendo capazes de diferenciar o que é próprio ou não, causando danos às células normais e no próprio endotéliovascular, principalmente em casos em que se tem a dificuldade de eliminar o microrganismo. • Término da resposta inflamatória Os mediadores inflamatórios produzidos precisam a presença do estímulo/agente indutor da resposta e como esses mediadores possuem meia-vida curta, então o número dessas células é diminuído. Então posteriormente, com a eliminação do agente, não se tem mais a produção de mediadores pró-inflamatórios, que passam a ser substituídos pelas citocinas anti-inflamatórias, como monócitos que se diferem em macrófagos do tipo M2 que também produzem citocinas anti- inflamatórias e moléculas que promovem o reparo tecidual, estimulando a formação e síntese de fibroblastos que induzem o reparo tecidual, como TGF-beta e fatores pró-angiogênicos.
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