Aula 14 - Imunologia Básica - Vacinas

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Aula 14 - Imunologia Básica
Vacinas
● Introdução
A vacina é considerada um dos principais avanços tecnológicos da medicina, sendo a
maneira mais eficaz e de menor custo benefício no combate às doenças.
● Tipos de imunização
A imunidade pode ser passiva ou ativa, em que ambas envolvem a artificial ou natural, e o
exemplo de imunidade passiva artificial são os soros e imunoglobulinas. Na imunidade
ativa, o corpo da pessoa entra em contato diretamente com o antígeno e através disso, uma
resposta imunológica ativa é ativada, podendo ser natural ou artificial, em que a primeira é
quando se tem o contato com o microrganismo numa contaminação real, e a partir desse
momento, se tem um antígeno no organismo e se desencadeia uma resposta imune, e
como é o primeiro contato, provavelmente a pessoa sentirá sintomas e desenvolverá a
doença. Já a imunidade ativa artificial funciona através de um contato com o antígeno de
maneira controlada, não tendo o contato direto com o microrganismo, mas sim por meio da
vacinação, que induz a produção de anticorpos no organismo do hospedeiro, e o antígeno
permanece no organismo de maneira controlada, sem iniciar a doença mas induzindo a
fabricação de anticorpos contra ele, então a imunidade ativa gera especificidade, ou seja,
ela produz uma resposta específica contra o antígeno infeccioso, gerando também memória
imunológica, porque o sistema imune de memória trabalha para impedir que ao entrar em
contato com o mesmo patógeno, se tenha sintomas e desenvolvimento da doença porque
este sistema combate.
Já na imunidade passiva, que pode ser natural ou artificial, em que a passiva artificial pode
ser representada pelo uso de soros, que já possuem anticorpos de um indivíduo imune,
como o caso do tratamento contra contato com animais peçonhentos, porque o soro contém
anticorpos prontos e gera uma resposta imediata, sendo utilizado em casos emergenciais,
em que esse tipo de imunidade gera uma especificidade porque já se recebe anticorpos
prontos e específicos, mas não gera memória porque o corpo não produz os anticorpos
utilizados.
O nível de anticorpos na imunidade passiva começa bem elevado e segue reduzindo
ao longo das semanas, contrário a isso, a imunidade ativa começa com pequenos níveis de
anticorpos e ao longo das semanas ou meses, essa quantidade de células imunes são cada
vez mais elevadas.
- Imunização ativa: se dá por meio ou da infecção real ou pela vacinação com
microrganismo, vacinação com o antígeno purificado e a vacina recombinante.
- Imunização passiva: soro contendo anticorpos (anti tetânico, antibotulínico,
antivenenos) ou por meio de imunoglobulinas (anti-hepatite B) passagem de
anticorpos da mãe para o recém-nascido (leite materno).
● Resposta imunológica
Sendo exemplo de imunidade adquirida, as vacinas permitem o desenvolvimento de
resposta do sistema imune de memória imunológica e será uma resposta de especificidade,
diferente da imunidade natural ou inata, porque nesta se tem uma resposta inespecífica,
respondendo de mesma forma independente do microrganismo ou agente, portanto, os
anticorpos são as únicas moléculas responsáveis por prevenir a infecção. Assim, as células
de memória permitem que o sistema imune responda fortemente e de maneira mais eficaz
quando ocorre contato subsequente com o mesmo antígeno.
Quando o antígeno entra contato com o organismo do hospedeiro, este tem células
B naive que passam a desencadear resposta contra o antígeno em que se tem a produção
de anticorpos após a resposta imune inata, que conduz a resposta imune adquirida, então
se produzem as células B de memória e plasmócitos que secretam os anticorpos e
após esse contato com o antígeno, se tem uma resposta primária e o desenvolvimento de
uma resposta mais específica, eficaz e robusta, porque em uma segunda contaminação, o
organismo já conhece o antígeno e a cada novo contato, a resposta se torna cada vez mais
vigorosa, destacando que as respostas são específicas para cada tipo de antígeno.
As doses de reforço das vacinas atuam prolongando a resposta imunológica, porque com o
passar do tempo pode-se evidenciar a queda dos títulos de anticorpos séricos, evitando que
o organismo reduza a produção de anticorpos.
● Tipos de vacina
Tipo de vacina Doença
Organismo atenuado (vivo, não-patogênico) Febre amarela, polio (Sabin), rubéola,
sarampo, caxumba, catapora e tuberculose
Organismo inativado ou morto Hepatite A, raiva, cólera, febre tifóide,
coqueluche e COVID-19
Toxóide - composto tóxico inativado
(bactérias)
Difteria, tétano e antrax
Vacinas de subunidades (proteínas
recombinantes)
Hepatite B, HPV, pneumococo e meningite
Vacinas conjugadas Haemophilus influenza tipo B, pneumonia
por Streptococcus pneumoniae
Vacinas de ácido nucleico DNA - em teste, mRNA (COVID-19)
Vacinas de vetor viral COVID-19.
● Vacina ideal
Se caracteriza a partir da compreensão acerca de que o antígeno é a única molécula
imunogênica alvo do sistema imune, em que se tem a capacidade de gerar boa resposta
imunológica ao hospedeiro, devendo proteger contra a doença resultante da exposição ao
patógeno, sendo de imunidade efetiva e duradoura, sendo segura e não causando outras
doenças/conduzindo a morte. O fator ideal é a acessibilidade para a população no geral,
sendo de baixo custo, além de ser administrada de maneira segura e sem necessidade das
doses de reforço, tal como a ausência de efeitos colaterais.
● Segurança das vacinas
Toda vacina, para ser licenciada no Brasil, passa por um processo de avaliação realizado
pela Anvisa,que analisa os dados das pesquisas, muitas vezes realizadas por mais de uma
década, para se certificar de que o produto é de fato capaz de prevenir determinada doença
sem oferecer risco à saúde.
● Conservação das vacinas
As vacinas são produtos sensíveis a variações da temperatura e devem ser conservadas
entre +2 e +8°C, se não armazenada podem perder sua eficácia. E alguns cuidados com a
cadeia de frio são recomendados, como o monitoramento das temperaturas máxima,
mínimo e do momento, durante as 24 horas do dia, além do uso de refrigeradores
adequados para o armazenamento de vacinas, devendo ser exclusivo para isso e obter a
presença de termômetros digitais de fácil visualização em todos os refrigeradores e caixas
térmicas.
● Aditivos
São pequenas quantidades de 3 tipos de substâncias que podem ser adicionadas as
vacinas, como:
- Preservativos: inibem o crescimento de bactérias e fungos, que de outro modo
poderiam transformar as vacinas em recipientes de infecções graves.
- Estabilizantes: ajudam a vacina a manter sua composição química correta, mesmo
quando algumas condições mudam drasticamente, como a temperatura.
- Adjuvantes: aumentam a habilidade da vacina de induzir uma resposta imune,
como o hidróxido ou fosfato de alumínio.
É importante evidenciar que todos os aditivos estão dentro das margens de segurança
estabelecidas pelas agências federais e que alguns podem causar vermelhidão na pele no
local de aplicação da vacina.
● Tipos de vacinas
1) Vacinas vivas - microrganismos atenuado:
contém o microrganismo vivo, porém enfraquecido, diminuindo sua virulência, mais comum
com a utilização de vírus, em que mutações extensas adquiridas por passagem celular em
outros organismos induzem a perda dos genes de virulência e transmissão em humanos,
mimetizando uma infecção viral e pode induzir a imunidade por toda a vida, sem
necessidade de reforço, como é o caso da febre amarela, polio (Sabin), rubéola, sarampo,
caxumba, catapora e tuberculose.
O vírus é atenuado através do seu isolamento e produção nos pedicelos humanos, onde o
vírus é cultivado de uma cultura de células humanas para infectar células de macacos, onde
ele se adapta e adquire mutações para permanecer bem nas células do macaco, alterando
suas características de virulência, justamente porque perde esses genes de virulência, e
quando retorna para o indivíduo humano, ele acaba apresentam crescimento reduzido,
porque está enfraquecido e quando isso acontece, pode-se observar sua redução no
crescimento,ligação e adaptação.
Outra técnica é a que envolve biologia molecular, onde se tem a modificação da virulência
do patógeno por meio de alterações no material genético, através de uma mutação ou
deleção, com alteração no material genético do vírus. Tanto a alteração no gene de
virulência que conduz a mutação como no de deleção, o vírus resultante é viável,
imunogênico porém avirulento, podendo ser utilizado como vacina.
Vantagens: são efetivas com uma única dose, protegem a longo prazo e induzem a
uma resposta humoral e celular estimada.
Desvantagens: apresentam a necessidade de um controle da atenuação (para se
certificar de que ele não causa problemas), precisando proteger sem causar sintomas, pode
ter risco de reversão à patogenicidade, sendo este baixo (porque o microrganismo está
presente na vacina) e é contraindicada para pacientes imunossuprimidos.
2) Vacina morta ou inativada
Consiste na presença de microrganismos inativados ou mortos, onde o patógeno é incapaz
de se replicar, sendo tratado por métodos químicos ou físicos, como o tratamento com fenol,
radiação ou calor, como as vacinas contra Hepatite A, raiva, cólera, febre tifóide,
coqueluche e COVID-19 (coronavac), além de combater e apresentar efeitos de prevenção
contra a difteria, tétano e coqueluche. Seus componentes desencadeiam resposta
imunológica, gerando memória e são comuns tanto para vírus quanto para bactérias, sendo
produzidas em células ou ovos embrionados, visto que estes compõem um sistema estéril
rico em tecidos e diferentes tipos celulares, e isso permite o desenvolvimento desses
antígenos. No ovo embrionado, se tem um sistema rico em tecidos e células que permitem
a replicação do microrganismo, em que sem quebrar a casca do ovo, se adicionam agulhas
em que uma é a responsável por fazer o furo e a outra tem como função aplicar o vírus ou
bactéria no ovo embrionado, mais especificamente na cavidade alantóica.
Vantagens: não existe risco de reversão da patogenicidade e esse tipo de vacina
tende a provocar menos efeitos adversos
Desvantagens: provocam reações imunológicas de menor intensidade e de menor
duração, os seus adjuvantes, os imunoestimulantes são necessários para aumentar a
imunogenicidade, requerendo múltiplas doses (caso da vacina contra o vírus Influenza).
Além disso, ocorre apenas desenvolvimento na resposta humoral, porque a inativação do
vírus não gera proteínas no citosol, então os antígenos virais não são apresentado as MHC
de classe I e as células T CD8 citotóxicas não são geradas.
3) Vacinas toxóides:
Consistem em toxinas inativadas, ou seja, é quando se usa a toxina produzida, não o
patógeno que causa a doença. São o caso da difteria, tétano e antrax.
Vantagens: o produto é livre de um organismo vivo, sendo ainda mais segura e
causando menos efeitos adversos.
Desvantagens: requer várias doses, geralmente são mais caras e é necessário
cultivar o patógeno para a produção da toxina ou aplicar técnicas biotecnológicas.
4) Vacinas de subunidades:
Contém um ou mais antígenos que estimulam forte resposta imune, utilizando apenas os
fragmentos antigênicos do microrganismo e podem ser desenvolvidas para vírus e
bactérias, e podem ser divididas em recombinantes e não recombinantes.
- Recombinante: estas, são produzidas por técnicas de engenharia genética, em que
um segmento do gene codificador de uma proteína importante do patógeno é
inserido em um microrganismo cuja virulência é muito baixa, como a hepatite B e
HPV. Então por meio da inserção de um plasmídeo contendo o antígeno selecionado
no microrganismo de escolha, envolvendo a recombinação do material genético,
gerando a produção de proteínas recombinantes e a remoção e purificação de
proteínas por métodos físicos e químicos. No caso da hepatite B, se utiliza um
plasmídeo (molécula circular do DNA que se replica independentemente do DNA
cromossomo) contendo o antígeno da superfície (HBsAg) em levedura.
Vantagens: não há risco de patogenicidade, possui composição definida e se tem a
possibilidade de escalonamento para a produção industrial
Desvantagens: requer muitas doses e geralmente, possui um adjuvante específico
requerido.
- Não recombinante ou polissacarídica: anti meningocócicas e a anti haemophilus
tipo B. Esta é composta por partículas purificadas de polissacarídeos extraído da
cápsula, em que esses polissacarídeos podem ser provenientes da cápsula de
Neisseria meningitidis ou de S. pneumoniae. Então a resposta imune é
independente de células T, ocorrendo o estímulo de células B e estas estimulam
também a imunidade humoral específica, porque a partícula proveniente de uma
parte do microrganismo é utilizada, em que se tem a produção de anticorpos,
apresentando predomínio de IgM e menor quantidade de IgG (porque se tem
resposta imunológica menor a longo prazo), com fraca resposta imune celular e
memória imunológica de curto prazo, sendo não imunogênica em crianças menores
de 2 anos.
Vantagens: composição definida e não há risco de reversão a patogenicidade
Desvantagens: antígenos devem ser produzidos e purificados através do cultivo do
patógeno, requerendo muitas doses e um adjuvante para potencializar a resposta imune.
- Conjugadas: utiliza-se o polissacarídeo conjugado a uma proteína carreadora, e
seus componentes polissacarídeos são combinados quimicamente com uma
molécula de proteína (toxóide tetânico, toxina diftérica mutante). Então se cria um
complexo antigênico que provoca melhor resposta imune, estimulando robusta
resposta imune humoral específica e memória imunológica T-dependente.
Anticorpos em níveis mais elevados (predomínio da classe IgG), sendo capaz de
conferir resposta adequada em crianças menores de 2 anos de idade.
Vantagens: gera menor imunogenicidade, apresentando boa geração de memória
imunológica e induzem níveis elevados de anticorpos de alta afinidade.
Desvantagens: antígenos devem ser produzidos e purificados através do cultivo do
patógeno, com manutenção da memória imunológica, envolvendo doses adicionais.
5) Vacinas de DNA:
Estratégia recente e consiste em um plasmídeo de expressão contendo genes que
codificam um ou mais antígenos imunogênicos de interesse, a partir da extração de um
fragmento da molécula de DNA do patógeno, então a inoculação do plasmídeo no
hospedeiro e consequente transfecção das células possibilita a produção in vivo dos alvos
antigênicos desejados, e uma vez dentro da célula hospedeira, o gene alvo será transcrito,
processado e apresentado pelas células apresentadoras de antígenos - APCs, estimulando
a resposta imune celular e humoral. Não necessita de seringa e é intradérmica, conferindo
maior imunogenicidade.
6) Vacinas de mRNA: Moderna
Abordagem recente para imunização, em que a primeira vacina aprovada para uso com
essa tecnologia foi desenvolvida contra COVID-19. Estas vacinas carregam o código
genético do vírus que contém instruções para que as células produzam determinada
proteína viral. Então, se tem o desencadeamento de uma resposta imunológica a partir da
produção e exposição da proteína ao sistema imune.
● Desenvolvimento de uma vacina
Existem alguns requisitos mínimos estabelecidos pela ANVISA para registrar uma vacina, e
as fases de desenvolvimento exigida são semelhantes às exigidas pelo CDC nos Estados
Unidos.
- Fase exploratória ou laboratorial: são avaliadas dezenas de moléculas
(antígenos) para definir a melhor composição da vacina, tal como sua interação com
as moléculas alvo.
- Fase pré-clínica ou não clínica: após a definição dos melhores componentes da
vacina, são realizados testes em animais para comprovar os dados obtidos em
experimentos in vitro.
- Fase clínica: que consiste na investigação em humanos e tem o intuito de descobrir
ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos
de produtos, identificando reações adversas aos produtos em investigação, com o
objetivo de averiguar sua segurança e eficácia. Sendo dividida em 3 etapas.
1ª etapa: tem como objetivo principal analisar a segurança e se induz algumaresposta imunológica, envolvendo grupo de voluntários pequeno, contendo cerca de
20 a 80 pessoas, que em geral são adultos saudáveis.
2ª etapa: o objetivo é avaliar a eficácia da imunização e obter informações
mais detalhadas sobre a segurança, envolvendo número de pacientes que gira em
torno de centenas.
3ª etapa: o objetivo é avaliar definitivamente a eficácia e a segurança no
público-alvo, aquele ao qual se destina a vacina, ou seja, se ela realmente protege
da doença, envolvendo número de voluntários aumentado, chegando a milhares.
- Fase 4: após a aprovação pela ANvisa, o laboratório obtém o registro que o autoriza
a produzir e distribuir a vacina em todo território nacional, e como os estudos clínicos
são realizados com um número de pessoas inferior ao que receberá a vacina, o
laboratório continua acompanhando os resultados para monitorar a ocorrência de
eventos adversos.
● Efeitos adversos:
● Vacinas - COVID19