Sistema glutamatérgico

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O glutamato é o principal neurotransmissor do 
encéfalo. A atuação do glutamato é fundamental no 
processo de memória. Curiosamente, o glutamato 
também está envolvido no processo de suicídio 
celular, uma vez que o excesso de glutamato é 
neurotóxico e mata a célula por excesso de influxo de 
Cálcio. 
Síntese 
A síntese do glutamato ocorre através de duas vias 
distintas. Em uma dessas vias, o α-cetoglutarato 
formado no ciclo de Krebs é transaminado a 
glutamato nas terminações nervosas do SNC. 
Alternativamente, a glutamina produzida e 
secretada pelas células da glia é transportada nas 
terminações nervosas e convertida em glutamato 
pela glutaminase. 
Liberação 
O glutamato é liberado por exocitose das vesículas 
contendo o transmissor através de um processo 
dependente de cálcio. 
Remoção 
O glutamato é removido da fenda sináptica por 
transportadores de recaptação do glutamato, que 
estão localizados nas terminações nervosas pré-
sinápticas e nas membranas plasmáticas das células 
gliais. Esses transportadores são dependentes de 
Na+ e possuem alta afinidade pelo glutamato. Nas 
células gliais, a enzima glutamina sintetase converte 
o glutamato em glutamina, que é reciclada em 
terminações nervosas adjacentes para nova 
conversão em glutamato. 
Receptores de glutamato 
• Receptores Ionotrópicos de Glutamato: 
Os receptores ionotrópicos de glutamato medeiam 
as respostas sinápticas excitatórias rápidas. Esses 
receptores são canais seletivos de cátions 
constituídos por múltiplas subunidades que, ao se 
rem ativadas, permitem o fluxo de íons Na+, K+ e, em 
alguns casos, Ca2+ através das membranas 
plasmáticas. 
Existem três subtipos principais de canais de íons 
regulados pelo glutamato, classificados de acordo 
com a sua ativação pelos agonistas seletivos AMPA, 
cainato e NMDA. 
• Os receptores de AMPA: são encontrados em 
todo o SNC e localizam-se particularmente no 
hipocampo e no córtex cerebral. A ativação do 
receptor de AMPA resulta primariamente no 
influxo de Na+ (bem como em certo efluxo de 
K+), permitindo que esses receptores regulem a 
despolarização pós-sináptica excitatória rápida 
nas sinapses glutamatérgicas 
• Os receptores de cainato: são expressos em 
todo o SNC, sendo encontrados particularmente 
no hipocampo e no cerebelo. Os receptores de 
cainato permitem o influxo de Na+ e o efluxo de 
K+ através de canais que possuem uma cinética 
rápida de ativação e desativação. A combinação 
das subunidades no complexo do receptor de 
cainato também determina a permeabilidade do 
canal ao Ca2+. 
• Os receptores NMDA: são expressos 
primariamente no hipocampo, no córtex 
cerebral e na medula espinal. A ativação do 
receptor NMDA, que exige a ligação simultânea 
de glutamato e glicina, abre um canal que 
permite o efluxo de K+, bem como o influxo de 
Na+ e Ca2+. Nos receptores NMDA que estão 
ocupados pelo glutamato e pela glicina, os íons 
Mg2+ bloqueiam o poro do canal na membrana 
em repouso, é necessária a despolarização da 
membrana concomitantemente com a ligação do 
agonista para remover esse bloqueio de Mg2+ 
dependente de voltagem. A despolarização da 
membrana pós-sináptica que remove o bloqueio 
do receptor Mg2+ ligado ao NMDA pode ser 
produzida por séries de potenciais de ação pós-
sinápticos ou pela ativação de receptores 
AMPA/cainato em regiões adjacentes à 
membrana. Por conseguinte, os receptores 
NMDA diferem dos outros receptores 
ionotrópicos de glutamato em dois aspectos 
importantes: exigem a ligação de múltiplos 
ligantes para a ativação do canal, e a sua 
regulação depende de uma atividade pré-
sináptica mais intensa do que a necessária para 
a abrir os receptores AMPA ou de cainato. 
• Receptores Metabotrópicos de Glutamato: 
 
Consistem em um domínio transmembrana que 
atravessa sete vezes a membrana, acoplado a 
diversos mecanismos efetores através de proteínas 
G. Existem pelo menos oito subtipos de receptores 
metabotrópicos de glutamato; cada um deles 
pertence a um de três grupos (grupos I, II e III), de 
acordo com a sua homologia de seqüência, 
mecanismo de transdução de sinais e farmacologia. 
 
➢ Grupo I: provocam excitação neuronal através 
da ativação da fosfolipase C (PLC) e liberação de 
IP3 intracelular mediada por Ca2+, ou através de 
ativação da adenilil ciclase e geração de cAMP. 
➢ Grupos II e III: inibem a adenilil ciclase e 
diminuem a produção de cAMP. Essas vias de 
segundos mensageiros regulam os fluxos iônicos 
de outros canais. Assim, por exemplo, a ativação 
dos receptores metabotrópicos de glutamato no 
hipocampo, no neocórtex e no cerebelo aumenta 
as taxas de descarga neuronal ao inibir uma 
corrente de K+ hiperpolarizante. 
➢ Grupos II e III: no hipocampo, podem atuar 
como auto-receptores inibitórios, que inibem os 
canais de Ca2+ pré-sinápticos, limitando, 
portanto, a liberação pré-sináptica de glutamato.