Sistema cardiorrespiratório

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1 – Represente graficamente o potencial de ação da fibra muscular contrátil e
do nodo sinoatrial. Explique os eventos iônicos (íon, corrente, canal)
responsáveis pelas fases do potencial de ação nesses dois tipos de tecido.
Fibra muscular contrátil
➔ potencial de ação rápido
Fase 4: repouso estável (-80 a -90 mV)
Fase 0: despolarização
Fase 1: rápida/transitória repolarização
Fase 2: platô
Fase 3: repolarização final
➭ Fase 4: balanço entre as correntes de influxo e efluxo — o saldo é uma corrente
efetiva nula; a estabilização do potencial de repouso é devida à corrente de K+
retificadora de influxo.
➭ Fase 0: a corrente de influxo de Na+, que flui por canais para Na+ dependentes
de voltagem, supera (através de um feedback positivo) supera o efluxo de K+; com a
célula mais positiva, há tentativa de saída de Mg2+ pelo canal para K+ retificador de
influxo, o que causa a inativação do canal retificador e inativação dos canais para
Na+ dependentes de voltagem.
➭ Fase 1: abertura de canais para K+ ativados pela despolarização que gera a
corrente transiente de efluxo de K+
➭ Fase 2: tanto as correntes despolarizantes — influxo de Ca2+ pela corrente de
Ca2+ do tipo L e Na+ pelo componente de inativação lenta da corrente de influxo de
Na+, além da corrente de influxo carreada pelo trocador Na+/Ca2+ — quanto as
correntes repolarizantes — corrente de efluxo de K+ (reduzida pelo fechamento do
canal para K+ retificador de influxo) — são pequenas e de amplitudes semelhantes.
A inativação dos canais para Ca2+ dependentes de voltagem marca o fim do platô.
➭ Fase 3: predominância absoluta de correntes de efluxo; a ativação dos canais
para K+ dependentes de voltagem promove um grande efluxo de K+; com o
progressivo fechamento desses canais, a célula fica mais negativa; desobstrução do
canal para K+ retificador de influxo causada pelo Mg2+.
Nodo sinoatrial
➔ potencial de ação lento
Fase 4: repouso instável (-65 mV)
Fase 0: despolarização diastólica lenta
Fase 3: repolarização final
➭ Fase 4: correntes de influxo — corrente marcapasso (If: corrente geradora de
DDL através do canal HCN - canal sensível à hiperpolarização e nucleotídeos),
corrente de Ca2+ do tipo L e corrente de Ca2+ do tipo T e corrente gerada pelo
trocador Na+/Ca2+; correntes de efluxo — correntes de K+ e a bomba Na+/K+ .
➭ Fase 0: abertura dos canais para Ca2+ dependentes de voltagem e influxo de
Ca2+ — corrente de Ca2+ do tipo L.
➭ Fase 3: inativação dos canais para Ca2+ dependentes de voltagem; as principais
vias repolarizantes são constituídas pelos canais para K+ dependentes de voltagem.
2 – Você está fazendo experimentos com um camundongo que apresenta
lesão renal e nos exames você observa uma hiperpotassemia (aumento dos
valores plasmáticos de potássio). Poderia essa hiperpotassemia interferir com
o potencial de repouso e o potencial de ação do miócito cardíaco? Justifique a
sua resposta.
Sim, poderia. Na condição de hiperpotassemia, o potencial de repouso é diminuído:
o por conta da alteração de gradientes, o efluxo de K+ é reduzido, o que leva a
despolarização pelo acúmulo de carga positiva no meio intracelular. Dessa forma, as
células cardíacas tornam-se mais excitáveis. Ademais, também, como a saída de
potássio será menor que a entrada de cálcio, haverá aumento da condutância dos
canais para Ca2+ dependentes de voltagem, o que provoca um desbalanço na fase
de platô, dificultando, assim, a repolarização do miocárdio.
3 – Caso o canal para cálcio dependente de voltagem do tipo lento ficasse
mais tempo no estado aberto, qual a consequência dessa alteração você
esperaria observar no potencial de ação do miocárdio? Justifique a sua
resposta.
Se o canal para cálcio dependente de voltagem ficasse mais tempo no estado
aberto, a membrana plasmática permaneceria despolarizada por mais tempo, o que
implicaria numa maior duração do período refratário absoluto: a célula fica
inexcitável por mais tempo. Como nas células contráteis esse canal atua
principalmente na fase 2 do potencial de ação, haveria aumento na duração da fase
de platô, e, consequentemente, um retardo na repolarização. Isso aconteceria
porque a inativação dos canais para cálcio é essencial para que se termine a fase
de platô e para que se inicie o efluxo de potássio necessário na fase de
repolarização — a diminuição do influxo de Ca2+ demoraria mais tempo para
acontecer.
4 - Nesta situação acima, questão 3, você esperaria observar alguma alteração
no ECG? Justifique a sua resposta.
Pode ser que sim. Uma duração maior da fase de platô pode levar a uma redução
da frequência cardíaca, isso porque, nesse caso, haveria uma alteração na
refratariedade do músculo cardíaco (na hora em que o estímulo elétrico chega no
músculo, o tecido está inexcitável), o que poderia provocar um alongamento do
segmento ST — segmento que representa a fase 2 do potencial de ação.
5 – Qual(is) fenômeno(s) elétrico(s) poderia(m) reduzir o período refratário
absoluto no potencial de ação do tipo rápido? Justifique a sua resposta.
O período refratário absoluto dura enquanto toda a população de canais para sódio
está no estado inativado (da fase 0 até, mais ou menos, a metade da fase 3). Dessa
forma, fenômenos que induzem a inativação dos canais para cálcio dependentes de
voltagem, como a hipopotassemia e a hipercalcemia podem reduzir esse período,
uma vez que aceleram a repolarização.
6 – Defina cronotropismo, dromotropismo, inotropismo e lusitropismo
cardíaco. Correlacione a função dessas propriedades com as estruturas
cardíacas.
Cronotropismo: diz respeito ao automatismo do coração, à frequência cardíaca: é
capacidade de se gerar mais ou menos potenciais de ação; relaciona-se com
células marcapasso (sinoatriais).
Dromotropismo: refere-se à capacidade de se acelerar ou retardar a velocidade de
condução atrioventricular dos potenciais de ação; relaciona-se ao nodo
atrioventricular.
Inotropismo: diz respeito à força de contração cardíaca (sístole); relaciona-se ao
miocárdio.
Lusitropismo: refere-se ao relaxamento cardíaco (diástole); também se relaciona
ao miocárdio.
7 – O acoplamento eletromecânico do miócito cardíaco é de fundamental
importância na função de bomba do coração. Fundamentando-se nessa
afirmativa:
A) Descreva os mecanismos funcionais que justifiquem os efeitos de excitação
com as respostas de contração e de relaxamento do músculo cardíaco.
Contração
➭ o influxo de cálcio na fase 2 (platô) do potencial de ação rápido promove a
liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático: o Ca2+ que entra pela membrana
plasmática - principalmente através dos canais para cálcio dependentes de
voltagem do tipo L - ativa o sítio de fosforilação que abre o canal para cálcio
sensível a cálcio do retículo sarcoplasmático, provocando a saída de Ca2+ para o
citoplasma;
➭ o Ca2+ liberado no citoplasma se une à troponina C, o que causa uma mudança
conformacional da tropomiosina (proteína que obstrui o sítio de ligação da miosina
na actina na ausência do cálcio) - permitindo a interação entre os filamentos de
actina e miosina;
➭ há, então, uma mudança conformacional na cabeça da miosina que acarreta na
liberação de fosfato: ocorre o encurtamento do sarcômero (contração).
Relaxamento
➭ A inativação dos canais para cálcio dependentes de voltagem no fim da fase de
platô causa o cessamento da liberação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático: o Ca2+
se desliga da troponina C e vai para o citoplasma, de onde ou é recaptado para
dentro da mitocôndria ou é lançado para o meio extracelular — através da ATPase
cálcio sensível e do trocador Na+/Ca2+.
➭ O Ca2+ pode, ainda, em sua maioria, ser recaptado pelo próprio retículo
sarcoplasmático: o Ca2+ se liga à calmodulina quinase, provocando a fosforilação do
fosfolambano, que deixa de inibir a SERCA (ATPase do retículo sarcoplasmático); a
SERCA, então, recaptado o cálcio citosólico; este, por sua vez, se liga à
calsequestrina e à calreticulina.
➭ A saída do cálcio causa a redução da interação actina-miosina e ocorre a
primeira parte do relaxamento.
➭ A segunda partedo relaxamento (fase de enchimento) depende da proteína titina
— responsável pela ligação do filamento grosso à linha Z e pelo impedimento de
super estiramento —, que transforma energia potencial elástica em energia cinética
na fase de relaxamento isovolumétrico; o sarcômero retorna à posição de máxima
distensão.
B) O que você espera observar no inotropismo e o lusitropismo cardíaco caso
um camundongo tenha uma redução da atividade da bomba de cálcio do
retículo sarcoplasmático? Justifique a sua resposta.
Se o camundongo apresentar redução na atividade da bomba de cálcio do retículo
sarcoplasmático, espera-se que haja efeitos inotrópico negativo e lusitrópico
negativo. A força de contração será reduzida devido à diminuição na liberação de
cálcio pelo retículo sarcoplasmático na fase de platô do potencial de ação: haverá
menos ligações à troponina C, o que implica em menos interações entre a actina e a
miosina. Seguindo essa linha de raciocínio, o relaxamento também será
prejudicado, uma vez que a bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático é o
principal meio de retirada do cálcio citoplasmático.
8 – Fundamentando-se no fato que o marcapasso cardíaco é o nodo sinoatrial.
Como você justifica o fato de um potencial de ação registrado no nodo
atrioventricular estimular e gerar um potencial de ação no feixe de His, porém
não nos miócitos atriais?
Quando as célula do novo atrioventricular são estimuladas, as células atriais
encontram-se na fase de platô do potencial de ação, isto é, estão em período
refratário absoluto, inexcitáveis. Por essa razão, o potencial de ação do nodo
atrioventricular possui apenas um caminho a seguir: em frente, em direção ao feixe
de His.
9 - Correlacione o ECG com os eventos elétricos cardíacos.
Onda P: despolarização atrial
Segmento PQ: retardo nodal/condução atrioventricular
Complexo QRS: despolarização ventricular
➔ Q: despolarização septal (parte média do septo interventricular)
➔ R: despolarização das paredes livres dos ventrículos
➔ S: despolarização da base ventricular
Segmento ST: platô do potencial de ação ventricular
Onda T: repolarização ventricular
10 – Avaliando o ECG abaixo, identifique o local que você observa a
repolarização atrial.
Fisiologicamente, não se observa a repolarização atrial no eletrocardiograma, uma
vez que ela ocorre concomitantemente à despolarização ventricular. Como a massa
ventricular é muito maior do que a massa atrial, o número de vetores
representativos da despolarização ventricular é de maior intensidade, o que faz com
que a repolarização atrial fique mascarada pelo complexo QRS. A única forma de se
observar a repolarização atrial no ECG é através de algum processo patológico que
promova o bloqueio da despolarização ventricular.
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1. Responda:
A) Quais são os alvos intracelulares para os efeitos inotrópico e lusitrópico
induzidos pela ativação simpática?
A ativação simpática ocasiona a liberação de norepinefrina nas varicosidades dos
terminais nervosos em íntimo contato com todo o miocárdio. A epinefrina circulante,
liberada pela medula supra renal, ao atingir o coração, também irá interagir com
receptores adrenérgicos aí presentes. Os principais efeitos da ativação simpática no
coração são: taquicardia, facilitação da condução atrioventricular, aumento na força
de contração atrial e ventricular, além de aceleração do relaxamento ventricular.
Alvos da PKA
★ Canal para Ca2+ dependente de voltagem do tipo L
★ Canal para Ca2+ sensível a Ca2+
★ Canal para K+ retificador
★ Canal HCN
★ SERCA (fosfolambano)
★ Troponina I
B) Como promover esses efeitos farmacologicamente?
Para se promover os efeitos inotrópico e lusitrópico induzidos pela ativação
simpática, pode-se utilizar os seguintes agentes inotrópicos positivos:
Agonistas β-adrenérgicos
➭ adrenalina, isoprenalina (molécula base: feniletilamina)
Administrados pela via intravenosa, atuam nos receptores β-adrenérgicos: a
interação com o receptor β1 (principalmente), estimula a adenilato ciclase, que cliva
ATP em cAMP, promovendo a ativação da PKA. Assim, ocorre fosforilação de canais
para Ca2+ dependentes de voltagem do tipo L e a de canais para K+ dependentes de
voltagem retificador, o que provoca um aumento na densidade de corrente por
esses canais; bem como a ligação do cAMP ao canal HCN (If), deslocando a sua
curva de dependência de voltagem para valores mais positivos. Outros efeitos
importantes, via PKA, incluem aumento da sensibilidade da maquinaria contrátil,
possivelmente pela fosforilação de troponina I, e a estimulação da liberação e
recaptação de Ca2+ (canal para Ca2+ sensível a Ca2+ e SERCA) pelo retículo
sarcoplasmático.
Inodilatadores
➭ milrinona, pimobendana (promovem vasodilatação)
Administrados pelas vias oral e intravenosa, atuam inibindo a fosfodiesterase tipo lll,
enzima responsável pela degradação intracelular do cAMP. Dessa forma, como
aumentam a quantidade de cAMP, tem efeito semelhante ao dos β-adrenérgicos.
C) Qual a consequência dessa ativação no volume sistólico de um indivíduo?
Justifique a sua resposta.
Como consequência da ativação simpática, o volume sistólico aumenta. Isso ocorre
porque há estimulação direta do miocárdio, isto é, aumento na força de contração
(efeito inotrópico positivo), e aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico
positivo).
D) Caso administrássemos um inodilatador nesse indivíduo o que aconteceria
com a pulsação desse coração? Justifique a sua resposta.
Em um indivíduo com atividade simpática estimulada, a administração de um
inodilatador promoveria, além do efeito inotrópico positivo, vasodilatação. Assim,
não haveria grandes alterações na pulsação do indivíduo, já que a alteração
inotrópica seria compensada pelo relaxamento das artérias.
2. O acoplamento eletromecânico do miócito cardíaco é de fundamental
importância na função de bomba do coração. Fundamentando-se nessa
afirmativa:
A) O que ocorreria com o acoplamento eletromecânico cardíaco caso
reduzíssemos a concentração de potássio de 5,4 mM para 4,0 mM na
solução nutridora na qual uma preparação de músculo cardíaco isolada foi
realizada?
Ocorreria uma hiperpolarização, uma vez que haveria maior saída de K+ intracelular,
o que deixaria a célula mais negativa. Assim, o potencial limiar para a
despolarização teria que ser mais forte. Ainda, a redução da concentração de K+
extracelular promoveria um prejuízo na bomba Na+/K+, já que a Na+/K+-ATPase
encontrará menos íons potássio do lado de fora da célula. A semi inibição da bomba
Na+/K+ pela alteração de K+, por sua vez, induziria uma redução no trocador
Na+/Ca2+, promovendo um aumento concentração de Ca2+ intracelular. Dessa forma,
quando ocorresse a despolarização nas células afetadas, haveria maior liberação de
cálcio pelo retículo sarcoplasmático: efeito inotrópico positivo. Ainda, a fase de platô
poderia durar menos tempo, o que implicaria num efeito lusitrópico positivo -- a
repolarização seria acelerada.
B) Explique como os glicosídeos cardíacos modificam o acoplamento
eletromecânico cardíaco.
Os glicosídeos cardíacos atuam através da inibição da bomba Na+/K+: ligam-se a
subunidade alfa da Na+/K+-ATPase, mesmo sítio de ligação do K+. Dessa forma,
competem com o potássio por esse sítio de ligação, de modo que, quando há
redução na concentração de potássio extracelular, há menos competição pelo sítio
de ligação, aumentando o efeito do glicosídeo. Com isso, interrompe-se o ciclo de
fosforilação-desfosforilação, inviabilizando-se a função de transporte (o que provoca
aumento da concentração intracelular de Na+ e, consequentemente, a redução da
atividade do trocador Na+/Ca2+). Assim, há aumento da concentração intracelular de
Ca2+, implicando no aumento da contratilidade do miocárdio (efeito inotrópico
positivo). Os glicosídeos cardíacos, contudo, reduzem a frequência cardíaca e a
velocidade de condução no nodo atrioventricular, uma vez que diminuem o tônus do
sistema nervoso simpático — o tempo de enchimento diastólicoé aumentado.
3. Você desenvolve um camundongo com o fosfolambano resistente à
fosforilação pela PKA. Como você esperaria encontrar as derivadas de
pressão pelo tempo (dP/dt) positiva e negativa no ventrículo desse
camundongo no basal e durante uma reação de luta e fuga? Justifique a sua
resposta.
O fosfolambano inibe a bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático, a SERCA.
Quando essa proteína é fosforilada, ela perde sua função inibitória, resultando na
ativação da SERCA, e, posteriormente, na recaptação do Ca2+ citosólico.
Numa situação basal, espera-se pouca ou nenhuma alteração na dP/dt em relação
ao animal controle, já que o camundongo é um animal simpatotônico. Contudo,
numa situação de luta e fuga, em que há uma ativação simpática (ativação da PKA),
espera-se que, no animal controle, devido aos efeitos inotrópico/lusitrópico positivos,
haja aumento das derivadas de pressão pelo tempo, tanto a positiva quanto a
negativa. Já no animal seletivo, com a redução da fosforilação do fosfolambano, a
bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático não será propriamente desinibida, e,
consequentemente, não recaptará o Ca2+ citosólico de forma eficiente. Assim, como
há cálcio sobrando no citoplasma, espera-se que haja um prejuízo no lusitropismo
desse camundongo, o que implica numa diminuição da dP/dt negativa; e também no
inotropismo — uma vez que a alteração na recaptação de Ca2+ pela SERCA resulta,
posteriormente, numa menor liberação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático —, o
que também implica numa diminuição da dP/dt positiva.
Dessa forma, mesmo que a parte elétrica desse camundongo esteja funcionando
normalmente, como houve alteração na parte mecânica do acoplamento, o débito
cardíaco será reduzido e a resposta de luta e fuga será prejudicada.
4. Responda:
A) Quanto ao ciclo cardíaco, como você esperaria encontrar os valores de
pressão arterial, atrial e ventricular e os volumes ventriculares durante as
fases do ciclo cardíaco em um modelo experimental no qual você induziu um
estreitamento de 25% da valva aórtica. Justifique a sua resposta.
Numa situação de estreitamento da valva aórtica, a fim de se manter o fluxo
cardíaco, haverá aumento da pressão sistólica do ventrículo esquerdo (aumento de
pós-carga). Se o volume sistólico reduzir, também haverá redução da pressão
arterial (em relação ao animal controle) — com o estreitamento da valva, há gasto
de energia para que o sangue passe do ventrículo esquerdo para a aorta— e
aumento da pressão atrial — já que, com a sobra de volume ventricular no início da
diástole, o gradiente passivo para o enchimento é prejudicado. Entretanto, se o
volume sistólico não se alterar, as pressões ventricular, arterial e atrial, em relação
ao animal controle, serão as mesmas.
B) Nesse caso como se comportaria a tensão de parede do miocárdio. Justifique
a sua resposta.
Nesse caso, haveria aumento do estresse de parede do miocárdio, uma vez que a
pressão ventricular sistólica estaria elevada.
C) Qual a adaptação que você espera encontrar em longo prazo nesse coração?
Justifique a sua resposta.
A longo prazo, na tentativa de se diminuir a tensão de parede causada pela
sobrecarga de pós-carga, haveria hipertrofia concêntrica (redução de raio e
aumento de massa de parede).
5. Responda:
A) Avalie as alças pressão volume apresentadas nas figuras A e B, abaixo, e
descreva as mesmas. Em seguida, as compare e hipotetize o que pode estar
ocorrendo. Justifique a sua resposta.
Em A, tem-se uma inclinação de enchimento ventricular que quase não oscila e uma
inclinação de ejeção acentuada. Assim, observa-se que esse coração está
relaxando de forma eficiente, aumentando sua pré-carga; e ejetando seu volume,
que é cada vez maior, de forma adequada — gerando um efeito inotrópico positivo.
Em B, nota-se uma maior volume ventricular inicial, além de uma maior pressão
diastólica inicial. Ademais, as inclinações de enchimento e ejeção estão,
respectivamente, mais e menos acentuadas — diferenças que podem ser devidas a
um prejuízo de ejeção e de relaxamento em B.
B) Explique o efeito de um bloqueador de canal para cálcio do tipo verapamil e
da classe das di-idropiridinas na alça pressão volume.
Verapamil
Atuam sobre os canais dependente de voltagem do tipo L, bloqueando a corrente de
influxo de Ca2+ e aumentando o tempo de inativação desses canais. Como precisam
entrar na célula para exercer sua função (os canais precisam estar ativos), diz-se
que esses bloqueadores apresentam propriedade uso dependente: o bloqueio dos
canais é maior quanto maior for a frequência de estimulação da célula, já que
haverá mais canais na conformação aberta - além de mais canais inativados.
Devido a importância do influxo de cálcio para estimular a liberação de cálcio do
retículo sarcoplasmático e assim deflagrar a contração do miocárdio, esses
fármacos promovem efeito inotrópico negativo: a alça pressão volume teria uma
inclinação de ejeção menos acentuada.
Di-hidropiridinas
As di-hidropiridinas afetam a função dos canais de cálcio de modo complexo, e não
apenas por fechamento físico do poro. Elas ligam-se ao mesmo local, mas têm
efeito oposto, ou seja, promovem abertura dos canais de cálcio operados por
voltagem, resultando numa vasodilatação. Contudo, essa classe tem pouco efeito
sobre o coração, isto é, não tem função inotrópica.
6. Você submete o seu rato a um experimento hemodinâmico,
ecocardiográfico e eletrocardiográfico e obtém os seguintes valores:
Pressão arterial sistólica: 115 mmHg;
Pressão arterial diastólica: 75 mmHg;
Frequência cardíaca: 260 bpm;
Volume diastólico inicial do ventrículo esquerdo (VE): 65 µL;
Volume diastólico final do VE 200 µL.
Pergunta-se: Qual o débito cardíaco desse rato e a sua fração de ejeção?
DC(débito cardíaco) = VS(volume sistólico) x FC(frequência cardíaca)
DC = (VDf - VDi) x FC
DC = (200 - 65) x 260
DC = 135 x 260
DC = 35100 µL/min
DC = 0,0351 L/min
FE(fração de ejeção) = VS(volume sistólico) / VDf (volume diastólico final)
FE = 135 / 200
FE = 0,675
FE = 67,5%