Mapa mental Linfócitos B

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Ativação 
dos
Linfócitos B 
linfócito B-2 (foliculares):
células B que ficam nos
folículos dos órgãos linfóides
primários; tem como BCR
IgM e IgD 
Linfócitos B-2 da zona
marginal do baço: células B
que ficam na borda da polpa
branca do baço; tem como
BCR IgM
Linfócitos B-1: que ficam
nas cavidades e mucosasa;
tem como BCR IgM
Tipos de antígenos que ativam os linfócitos B 
• antígenos timo-dependentes: que são proteínas e
peptídeos são chamados assim pois as células B vão
precisar ser auxiliadas pelas células T para sua ativação
e diferenciação; esses anticorpos são de alta afinidade e
as células B depois do contato com as células T são
plasmócitos de vida longa. 
• antígenos timo-independentes: São chamados assim
pois não precisam do auxílio das células T, então
produzem anticorpos mais rapidamente mas são
anticorpos de pouca afinidade (produzem principalmente
só IgM) e os plasmócitos vão ser de vida curta. Esses
antígenos são polissacarídeos, proteínas poliméricas
(proteínas que se repetem muito), lipídeos
(principalmente se estiverem associados a
polissacarídeos ou proteínas), glicolipídeos,
lipopolissacarídeos e os ácidos nucleicos (DNA e
RNA). 
Resposta de células B a antígenos timo-
dependentes (ativação de linfócitos B-2
foliculares)
Linfonodo (gânglios linfáticos): o folículo fica no
córtex do linfonodo, cheio de células B, quando as
células B entram em ativação o folículo que antes era
primário passa a ser um folículo secundário e dentro
deste teremos o centro germinativo.
Formas de transportar o antígeno para o folículo
primário:
→ Chamada de via insolúvel, ocorre através do
sistema linfático, pelos vasos linfáticos; 
→ Pelos macrófagos que estão no sinus subcapsular,
os macrófagos aderem os fragmentos de antígenos,
pode haver a ligação com alguns PAMPs dos
antígenos com os PRRs do macrofago, então há o
reconhecimento mas não os macrofagos não
fagocitam e então após a aderência leva esses
antígenos ao folículo; pode ocorrer também através
das células dendríticas;
→ Chamada de via solúvel, ocorre através da célula
dendrítica folicular que adere fragmentos do
antígeno em sua superfície.
Célula Dendrítica Folicular (FDC)
→ É a primeira células a chegar no folículo e produz e secreta a
quimiocina CXCL13, e essa quimiocina é quimioatraente para as
células B e Tfh, fazendo com que estas fiquem retidas no folículo
pois essas duas células expressam o receptor CXCR5 em sua
superfície;
→ Não tem origem hematopoiética e sim mesenquimal; 
→ Não é fagocítica, ou seja, não faz fagocitose; 
→ É chamada de célula dendrítica pois apresenta longos
prolongamentos;
→ Expressa receptores para C3b, que é CR1 e CR2;
→ Expressa receptores para porção Fc da Ig;
→ Não possuem PRRs, ela consegue aderir os antígenos através
dos receptores de C3b e de Fc
→ O antígeno pode ser capturado e armazenado por longos
períodos na forma de complexos imunes nas FDCs, fazendo com
que as células B tenham contato com esses antígenos durante todo
o processo, até a formação das células B de memória e dos
plasmócitos de vida longa.
Linfócito B-2 naive (virgem): 
→ Complexo BCR: anticorpo, é o receptor
→ Molécula CD21: reconhece C3b, é o co-receptor 
→ Molécula CD19: é a célula que representa a célula
B 
→ Molécula CD81: ainda não se sabe a função exata
dessa molécula, só se sabe que ela dá estabilidade e
faz um complexo com a molécula CD19
1° etapa: Reconhecimento do antígeno pelo complexo BCR
no folículo primário
→ BCR reconhece o antígeno, que está acoplado a moléculas de
C3b, e o CD21 reconhece o C3b;
→ Esse reconhecimento entre o CD21 e o C3b gera uma
ativação na membrana plasmática, uma sinalização intracelular,
fazendo com que o CD19 se solte do CD81 e que o CD19 sofra
fosforilação e seja ativado, gerando uma sinalização
intracelular;
2° etapa: Processamento e apresentação do antígeno via
MHC de classe II
→ Quando a célula B é ativada: entra em mitose, para sua
proliferação; aumenta a expressão de B7-1 e B7-2
(coestimuladoras de células T na expansão clonal) e MHC-II;
ocorre a endocitose do complexo anticorpo + antígeno; há o
aumento de receptores de citocinas; a célula passa a expressar o
receptor CCR7, que é um receptor de quimiocina CCL19 e
CCL21 que são produzidas na região de células T, fazendo com
que a célula B possa migrar do folicula para área de célula T.
→ Após a endocitose do complexo, este complexo se funde com
o lisossomo e o antígeno é processado formando uma vesícula
(fagolisossoma), enquanto isso a célula B aumenta a produção
de moléculas de BCR e MHC-II;
→ Após a exocitose da vesícula que contém o MHC-II do
retículo plasmático, o fagolisossoma, que contém o antígeno
processado, se funde com a vesícula de MHC-II e um dos
peptídeos se acopla na molécula de MHC-II e o MHC-II é
expresso na superfície da célula B.
3° etapa: Interação do linfócito B-2 com o linfócito T CD4+
cognato 
→ Leva de 1 a 2 dias após a infecção para completar a 1° e a 2°
etapa. O contato das células B e as células T leva de 3 a 7 dias
após a infecção para ocorrer;
→ Enquanto o linfócito T está sendo ativado pela célula
dendrítica, a FDC diminui a expressão de CCR7 (receptor de
CCL19 e CCL21) e aumenta a expressão de CXCR5 que é a
quimiocina que vai fazer a migração para o folículo; já o
linfócito B está sendo ativado no folículo e aumenta a expressão
de CCR7 para ocorrer o encontro entre os linfócitos T e os
linfócitos B-2, ocorrendo uma sinapse imunológica;
→ Nessa sinapse, teremos o primeiro sinal, em que o TCR da
célula T folicular reconhece o MHC-II e o peptídeo (que não
necessariamente será o mesmo epítopo do antígeno
processado*)
*Toxóide tetânico foi um jeito criado para burlar o sistema
imunológico, para conseguir gerar plasmócitos de vida contra
um polissacarídeos: junto ao epitopo polissacarídico, que o BCR
vai reconhecer, é colocado um toxóide tetânico, que é uma
proteína carreadora que todos tomam quando bebês; quando o
BCR reconhece ele endocita todo o antígeno e o fragmenta;
quando a fagolisossomo do antígeno se funde com o MHC-II
apenas os peptídeos vão se ligar a ele e os polissacarídeos não,
então um peptídeo do toxóide entra na fenda do MHC-II e será
expresso; quando ocorrer a sinapse com a célula T, a célula T
folicular vai reconhecer o peptídeo do toxóide tetânico e então
as células T vai dar todos os sinais necessarios para a célula B
produzir anticorpos e plasmócitos de vida longa e células B de
memória contra o antígeno reconhecido inicialmente pela célula
B, que é o polissacarídeo. 
Células T helper foliculares (Tfh) 
→ Ela diminui a expressão de CCR7, que é o receptor
que a mantém ela na área de célula T; aumenta a
expressão de CXCR5, que a leva para o folículo; e
aumenta a produção de IL-21, assim fazendo a sinapse
com a célula B 
→ Principais fenótipos de Tfh:
Tfh1: IL-21, IFN-γ
Tfh2: IL-21, IL-4
Tfh17: IL-21, IL-17
4° etapa: Ativação do Linfócito B-2
→ A molecula de CD4+ do Tfh se liga ao MHC-II da
célula B (1° sinal)
→ A célula B estimulada pelo reconhecimento do
antígeno (BCR) que não consegue interagir com a
célula T morre em 24h. 
→ 2° sinal: CD40L do linfócito T com o CD40 do
linfócito B. Quando ocorre o segundo sinal, no
linfócito T sempre que ocorre um
acoplamento/reconhecimento há uma sinalização, o
segundo sinal vai sinalizar para o linfócito T sustentar
o crescimento e a diferenciação de Tfh; para o linfócito
B, vai sinalizar que aumente a expansão clonal que
antecede a troca de classe da imunoglobulina (Ig);
→ 3° sinal: Por fim, as citocinas vão indicar qual a
classe da Ig.
Fase inicial da resposta imune humoral 
→ Após o recebimento do 3° sinal, parte das células B
e das Tfh migram para o folículo adjacente; a outra
parte migram para os cordões medulares;
→ Nos cordões medulares vai ocorrer uma intensa
proliferação e diferenciação de parte das células B em
plasmoblastos secretores de anticorpo, pois já teve
troca de classe de Ig;
→ Após alguns dias, o plasmoblasto para de proliferar,
morre ou termina sua diferenciaçãoem plasmócito 
→ Os plasmoblastos que irão terminar sua
diferenciação em plasmócito vão retornar o folículo
secundário 
Fase tardia da resposta imune humoral
→ A partir do momento que a célula B entra em contato com a Tfh e
estas retornam para o folículo, este folículo deixa de ser primário e
passa a ser secundário 
→ Nesse folículo teremos células do clone expandido de B (que são
células B ativadas ou plasmoblasto) e Tfh 
→ No folículo teremos a formação do centro germinativo (CG),
tendo o centro germinativo temos como falar que esse folículo é
secundário;
→ No CG teremos a diferenciação em plasmócitos e em células B de
memória;
→ Composição do CG: Zona do manto (células B virgens em
repouso); Zona clara ( temos FDC, Tfh e centrócitos* -que expressa
muito CXCR5-); Zona escura (encontramos os centroblastos** -há
expressão de CXCR4*** e CXCR5-); após a resolução da infecção o
CG desaparece;
*Centrócitos são células B que estão em processo de
diferenciação 
**Centroblasto são células B em ativação 
***CXCR4 é um receptor para a quimiocina CXCL12 (SDF-1)
que mantém os centroblastos na zona escura
Zona Escura
→ Nessa região, a cada 6 a 8 horas os centroblastos se dividem,
esses centroblastos surgiram dos plasmoblastos ou de células B
ativadas 
→ Nesse momento, há a redução da expressão de IgD
→ Ocorre a hipermutação somática que são mutações pontuais na
região variável (V) que alteram um ou poucos aminoácidos de Ig que
tem intenção de melhorar a especificidade e afinidade, esses clones
vão estar intimamente relacionados de células B; pode ocorrer
naturalmente ou por meio de uma vacina;
→ Alguns centroblastos diminuem a taxa de divisão celular, param
de expressar CXCR4 e então vão sair dessa região e vai aumentam a
produção de BCR, porém esse BCR já é com o anticorpo mutado, e
ele se transforma então em centrócito e migra para a zona clara.
Zona Clara
→ Na zona clara, os centrócitos terão contato tanto com FDC tanto
com a Tfh e lá ocorre a seleção das células B mutadas com alta
afinidade para o antígeno;
→ Os centrócitos roubam os Ag das FDC para sua sobrevivência, os
que conseguem roubar primeiro ou roubar melhor são os que têm
melhor afinidade para o antígeno, então começa uma seleção entre as
células que sofreram a hipermutação somática 
→ Os antígenos roubados pelas células B vão ser processados e vão
ser apresentados para as Tfh 
→ Quando a células B faz contato com a célula Tfh, no folículo
secundário, a Tfh vai emitir sinais de sobrevivência para a célula B,
como a ligação CD40L:CD40 que inibe a apoptose da célula B, já a
IL-21 vai levar ao aumento da proliferação da célula B, regular a troca
de Ig, leva também produção de anticorpos e a formação do CG.
→ As células que não conseguiram roubar Ag das FDC sofrem
apoptose. 
IL-21
→ É essencial para a diferenciação e ativação das células B 
→ Induz a proliferação e diferenciação de célula B em células B de
memória ou em plasmócitos que saem do centro germinativo
→ Desempenha papéis fundamentais na regulação da troca de classe
da Ig e da manutenção da reação do CG
Fase tardia da resposta imune humoral: Maturação de afinidade 
→ No CG, os centrócitos que tiveram sinais de sobrevivência do Tfh
volta para a zona escura e a cada ciclo mais afinidade se cria devido a
proliferação e a hipermutação somática, grande maioria acaba
sofrendo apoptose e minoria procede, ocorrendo então novas
seleções. 
→ Junto com a hipermutação somática o processo de maturação de
afinidade gera anticorpos com alta capacidade de se ligarem aos
antígenos 
→ Esse processo leva de 4 a 8 dias após a infecção 
→ Em determinado momento os ciclos param e as células se
transformam em células B de memória ou em plasmócitos.
Os subconjuntos de Tfh e troca de isotipo de Ig
→ Tfh1: produz IL-21 e IFN-γ, então o plasmócito vai produzir IgG1
e IgG3 
→ Tfh2: produz IL-21 e IL-4, então o plasmócito vai produzir IgE
→ Tfh2/Tfr: produz IL-21 e IL-10, então o plasmócito vai produzir
IgG4 
→ Tfh17: produz IL-21 e IL-17, então o plasmócito vai produzir
IgG1, IgG2, IgG3 e IgA 
Plasmócitos
→ Plasmócitos de vida curta: duram cerca de 2 a 4 dias, ficam nos
cordões medulares (linfonodo) ou na polpa vermelha do baço,
produzindo anticorpos e morrem. 
→ Plasmócitos de vida longa: podem durar meses a anos, ficam na
medula óssea ( as células estromais enviam sinais de sobrevivência).
→ Obs: Os plasmócitos que foram gerados em tecidos linfóides
associados à mucosa são endereçados para as referidas mucosas
(aumentam a IgA local)
Células B de memória
→ Expressam Igs de membrana de alta afinidade (IgA/IgG/IgE) mas
não irão secretar anticorpos
→ Apresentam uma vida longa
→ Tem uma alta expressão de MHC-II e de B7.1, são boas para o caso
de uma reinfecção 
→ Parte vai permanecer nos tecidos linfóides e parte vai circular na
corrente sanguínea
→ Um novo contato com o antígeno vai levar a uma rápida
diferenciação em plasmócito e grande produção de anticorpos de alta
afinidade, ou seja, irá repetir todo processo de hipermutação somática
e maturação de afinidade
→ Vacinas efetivas devem induzir a maturação de afinidade e a
formação de células B de memória
Resposta de células B a antígenos timo-
independentes
Antígenos TI-1
→ Vai induzir diretamente a divisão celular da célula
B, independente da especificidade do BCR, fazendo
uma ativação policlonal, assim ativando várias células
B 
→ Mitógenos de células B; exemplos: LPS e DNA
bacteriano 
→ Expressão de TLRs em células B, aumentada após
o estímulo do BCR →Pode ocorrer em qualquer
linfócito B 
→Importante defesa extracelulares (antecede a
produção de anticorpos via antígenos timo-
dependentes 
→ Não induz troca de classe de Ig,hipermutação
somática, maturação de afinidade e células B de
memória
Antígenos TI-2
→ Possuem estruturas altamente repetitivas 
→ Crianças de até 5 anos de idade não realizam uma resposta humoral completamente efetiva contra
antígenos polissacarídeos (imaturidade imunológica) → Células B da zona marginal do baço são raras ao
nascimento e acumulam com a idade 
→ BCR composto por IgM com a mesma especificidade
→Diversas interações Ag-BCR 
→A sinalização gerada não é tão forte, devido a cauda citoplasmática de sinalização ser curta 
→A ativação de vários BCR faz com que a sinalização fique mais forte aponto de fazer com que a célula
B produza anticorpos. Em alguns casos pode haver a troca de classe da Ig, mas não há hipermutação
somática e maturação de afinidade
Em Humanos: 
→ Células B virgens humanas não expressam altos
níveis de TLRs até receberem estimulação via BCR 
→ Se pessoa estiver com alta concentração de LPS, a
ativação será policlonal. Isso pode acarretar uma super
inflamação, pois várias células B serão induzidas a
produzir anticorpos de acordo com sua especificidade.