Sistema Cardiovascular II - Fisiologia

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Sistema Cardiovascular
➔ Contratilidade: se refere ao desempenho do miocárdio, que tem relação com a sua
função de produzir tensão a partir do acionamento de suas proteínas contráteis.
➔ Eletrofisiologia: geração e condução do estímulo elétrico que vai ser responsável por
ativar as proteínas contráteis que vão produzir a contração do miocárdio.
Débito cardíaco
Como o estímulo elétrico se transforma em atividade mecânica?
➔ O estímulo elétrico é a chegada de um potencial de ação na célula muscular.
➔ No cardiomiócito esse potencial de ação vai surgir na própria célula marca-passo e
vai ser conduzido de um cardiomiócito para o outro sequencialmente.
➔ A excitação passa por invaginações para o interior da fibra muscular, que são
chamados de túbulos transversos ou túbulos T, fazendo com que o estímulo elétrico
seja sinalizado para o interior da célula mais rapidamente.
➔ No cardiomiócito existem túbulos T, com um calibre maior, sendo extremamente
importante uma vez que o cardiomiócito depende da internalização de cálcio do meio
extracelular para iniciar sua contração.
➔ Chega um potencial de ação pelo túbulo T, que provoca a abertura do canal de cálcio
do receptor de dihidropiridina, possibilitando a internalização do cálcio presente no
túbulo T para a região entre a membrana do túbulo T e a membrana do retículo
sarcoplasmático, chamada de subsarcolema. E o aumento do cálcio nessa região
intracelular vai ser importante para a abertura do canal de cálcio do retículo, que tem
o nome de receptor de rianodina. Depois há a liberação desse cálcio a partir do
estoque do retículo sarcoplasmático, possibilitando a interação das proteínas
contráteis.
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Estrutura em amarelo: túbulo T; Estrutura em lilás: receptor de dihidropiridina; Estrutura em rosa:
receptor de rianodina; Ponto rosa: cálcio.
➔ O cálcio chega ao sarcômero e se liga à proteína troponina C, causando uma mudança
na estrutura da tropomiosina (estrutura que cobre os sítios ativos das unidades de
actina que formam o filamento fino), fazendo com que ela exponha os sítios ativos da
actina, permitindo a interação da miosina com esses sítios ativos.
Estrutura em amarelo: actina; Estrutura em azul: proteína troponina C; Ponto rosa: cálcio;
Estrutura em verde: tropomiosina; Estrutura em vermelho: miosina.
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➔ A miosina tem que ser pré-ativada antes de interagir com o sítio ativo da actina. Essa
pré-ativação ocorre através da hidrólise do ATP que se liga à cabeça da miosina. Há
uma inicial ligação fraca e com a liberação de fosfato inorgânico essa ligação é
fortificada. Em seguida o ADP é liberado da cabeça da miosina e a miosina, então,
traciona o filamento de actina em direção ao centro do sarcômero.
➔ Depois há a desassociação da miosina com o filamento de actina por meio de outro
ATP, que se liga à cabeça da miosina e a desassocia do filamento de actina. Logo
após, há a hidrólise da molécula de ATP em ADP + Pi, fazendo com que a cabeça de
miosina retorne à sua posição inicial e repita o processo.
➔ A contração é isométrica, ocorre sem que o sarcômero seja encurtado, quando a
contração gera uma tensão insuficiente para que ocorra o encurtamento.
➔ A contração é isotônica quando a tensão gerada é suficiente para encurtar o
sarcômero.
➔ A interação entre as proteínas contráteis só vai parar quando o cálcio for removido
para dentro do retículo sarcoplasmático e a concentração intracelular de cálcio cair
novamente.
Contratilidade Cardíaca
➔ Cardiomiócitos: células contráteis cardíacas. São células pequenas unidas umas às
outras por meio de discos intercalares, que são formados por junções comunicantes,
fazendo com que, em conjunto, eles funcionem de uma forma uniformizada e
sincronizada.
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➔ Células musculares.
● São células capazes de transformar energia química em mecânica a partir de
estímulos elétricos (PA).
● Força tetânica: força máxima que o músculo consegue produzir. Ocorre
quando há uma elevada frequência de chegada de potenciais de ação (em
células musculares estriadas esqueléticas).
● Nos cardiomiócitos há uma despolarização da célula com a chegada do
potencial de ação, depois entram em um Plateau, que é quando a célula fica
despolarizada por um tempo e vai sendo repolarizada aos poucos.
● O Plateau do potencial de ação impede o efeito de somação dos PAs no
cardiomiócito, visto que é necessário a ocorrência da diástole para o
enchimento que determina o volume de sangue a ser ejetado na sístole.
Vias de liberação de cálcio intracelular
➔ O potencial de ação despolariza a membrana e realiza o acionamento dos canais de
cálcio chamados de receptores de dihidropiridina, presentes na membrana do
sarcolema, que levarão ao aumento do cálcio entre a membrana do sarcolema e a
membrana do retículo sarcoplasmático, acarretando a ativação ou abertura do
segundo canal de cálcio, presente na membrana do retículo sarcoplasmático,
chamado de receptor de rianodina. Esse canal, ao ser aberto, permite a liberação do
cálcio do interior do retículo sarcoplasmático para o meio intracelular. O cálcio,
então, interage com a proteína troponina C, que permite a mudança de conformação
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da tropomiosina que irá expor os sítios ativos da actina e, por fim, permitir a
interação das proteínas contráteis (sítios ativos da actina com as cabeças da miosina).
Membrana em laranja: retículo sarcoplasmático; Linha preta no gráfico: despolarização da célula.
Vias de remoção do cálcio intracelular
➔ Provocam o relaxamento do cardiomiócito.
➔ A principal via de remoção do cálcio é a recaptura do cálcio liberado do interior da
célula, internalizando-o de volta ao retículo sarcoplasmático. Ocorre através de um
transportador, chamado de SERCA, que é ativado através da hidrólise de ATP. Do
lado da SERCA há uma proteína chamada PLB, que possui a função de diminuir a
atividade da SERCA, quando a PLB não está fosforilada.
➔ O cálcio também pode ser externalizado. Na membrana do sarcolema há a
Cálcio-ATPase de membrana plasmática (PMCA), que externaliza cálcio por meio da
hidrólise de ATP. Na membrana há também um trocador de cálcio (NCX), que troca o
cálcio intracelular por 3 íons sódio (3Na), mas também pode funcionar de modo
reverso, colocando cálcio para dentro e sódio para fora (logo depois da chegada do
potencial de ação, por exemplo. Também ajuda no momento inicial, colocando cálcio
entre as membranas), dependendo das concentrações dos íons. Há também a
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sódio-potássio-ATPase, que é responsável pela repolarização da célula,
exteriorizando 3Na, enquanto internaliza 2K, às custas da hidrólise do ATP.
➔ Uma pequena quantidade de cálcio também pode ser internalizado pelas
mitocôndrias.
Observações
★ A liberação do cálcio é induzida por cálcio: a liberação do cálcio do retículo
sarcoplasmático é induzida pela internalização de cálcio a partir do meio extracelular.
★ Hipocalcemia pode alterar a função cardíaca, prejudicando a contratilidade do
miocárdio.
★ Uma concentração elevada de cálcio no meio intermembranar inativa o canal de
cálcio dihidropiridina.
★ O aumento da concentração de cálcio do retículo sarcoplasmático aumenta a
sensibilidade dos receptores de rianodina, mais facilmente esses receptores são
acionados diante de uma nova chegada de potencial de ação na célula.
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Regulação da contratilidade cardíaca
➔ Regulação passiva: está relacionada ao tamanho do sarcômero.
● O tamanho do sarcômero vai afetar a capacidade de desenvolvimento de
tensão no músculo. Para cada tamanho de sarcômero existe uma capacidademáxima de desenvolvimento de força. Isso tem a ver com o grau de
sobreposição das proteínas contráteis e também do quão próximas as
proteínas contráteis estão umas das outras.
● Menor potencial de desenvolvimento de força em sarcômeros de tamanho
reduzido (estado contraído): o grau de sobreposição dos filamentos finos de
actina é grande, com as extremidades do filamento grosso de miosina
próximas às linhas Z. Essa sobreposição de um filamento de actina sobre
outro atrapalha a interação das cabeças de miosina com esses filamentos de
actina, prejudicando o desenvolvimento de tensão. Outra justificativa é que
quanto mais próxima uma linha Z da outra maior é o afastamento entre o
filamento grosso de miosina e o filamento fino de actina.
● Quando o sarcômero vai aumentando de tamanho (uma linha Z vai sendo
afastada da outra) o grau de sobreposição dos filamentos de actina é reduzido,
com os filamentos de actina mais livres para que as cabeças de miosina
interajam com os sítios ativos de actina. Com isso, há o aumento da
capacidade de produção de força.
Linha A: menor potencial de desenvolvimento de força; Linha B: possui um maior potencial de
desenvolvimento de força; Linha B-C: comprimento em que o sarcômero teria sua máxima capacidade de
produção de força (ideal): Linha D: há a diminuição da capacidade de produção de força, visto que o
filamento de miosina já perde o contato com uma parte do filamento fino de actina.
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● Lei do coração de Starling: diz respeito à variação da contratilidade cardíaca devido à
otimização da interação entre os filamentos contráteis.
● O que determina o afastamento de uma linha Z com a outra é o grau de enchimento
cardíaco, que tem a ver com o retorno venoso.
❖ Se retorna pouco sangue ao coração os ventrículos são pouco preenchidos e a
musculatura do ventrículo é pouco distendida, fazendo com que o sarcômero
fique com um tamanho mais reduzido (linha A do gráfico) e tenha seu
desenvolvimento de força comprometido.
❖ Já quando mais sangue retorna ao coração e essa musculatura é um pouco
mais distendida, o sarcômero adquire um tamanho um pouco maior e a
capacidade de produção de força se aproxima de “B” no gráfico, por exemplo
(sendo o ideal).
❖ Se o retorno venoso for tão grande, ou então se houver um acúmulo de sangue
por conta de uma insuficiência contrátil, e com isso a cada contração mais
sangue for acumulado na câmara cardíaca e a musculatura cardíaca é muito
distendida pode chegar ao comprimento de sarcômero entre “C” e “D” no
gráfico.
Modulação ativa da contratilidade (inotropia)
➔ É uma modulação que ocorre pela regulação da quantidade de cálcio liberada dentro
do cardiomiócito.
➔ Inotropia positiva: quando há mais cálcio sendo liberado dentro do cardiomiócito e
uma produção maior de força, chegando próximo de 100% da capacidade de produção
de força do cardiomiócito.
● Promove uma maior velocidade de remoção de cálcio intracelular, e como
consequência aumenta o estoque de cálcio no retículo sarcoplasmático, além
de promover, também, uma aceleração do relaxamento da musculatura.
● Uma forma de aumentar o cálcio intracelular é aumentar o tempo de abertura
ou o grau de abertura dos canais de cálcio, por meio de fosforilação.
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● A fosforilação da proteína PLB faz com que a SERCA funcione mais
intensamente, fazendo com que um maior percentual do cálcio livre seja
internalizado novamente para o retículo sarcoplasmático. Outra questão que
também favorece essa maior captação de cálcio pela SERCA é a fosforilação
da troponina I, que é uma das subunidades da troponina e que age, diante de
fosforilação, diminuindo a afinidade da troponina C pelo cálcio, liberando-o
mais facilmente para ser recapturado para o retículo sarcoplasmático.
● Em uma próxima chegada de potencial de ação esse retículo vai ter um
estoque maior de cálcio e vai liberar mais cálcio para o interior da célula,
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devido a essa maior atividade da SERCA e a essa maior ativação dos
receptores de cálcio.
❖ Efeitos da estimulação simpática no cardiomiócito: uma maior ativação simpática
leva à liberação de noradrenalina no coração, atuando sobre o receptor
beta-adrenérgico leva à estimulação da proteína Gs, a qual ativa a adenilato-ciclase,
que leva a uma maior formação de AMP cíclico, o qual ativa a proteína quinase A
(PKa), que vai atuar em três locais:
➢ Fosforila os canais de cálcio da membrana do cardiomiócito (canal de
dihidropiridina), levando a um efeito inotrópico positivo, por conta do
aumento da internalização de cálcio a partir do meio extracelular.
➢ Na membrana do retículo sarcoplasmático realiza a fosforilação tanto do
receptor de rianodina, que tem o efeito inotrópico positivo porque vai
aumentar a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático para o meio
intracelular, quanto da proteína PLB (fosfolambano), com um efeito
lusitrópico positivo, ao aumentar a recaptura do cálcio livre dentro da célula
para dentro do retículo sarcoplasmático.
➢ A nível das proteínas contráteis, a PKa fosforila a troponina I, que aumenta a
velocidade de relaxamento, levando a um efeito lusitrópico positivo porque
diminui a afinidade da troponina C ao cálcio.
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❖ Estimulação parassimpática: acetilcolina se liga ao seu receptor M2, ativando a
proteína Gi, que é inibitória, com uma menor ativação de adenilato-ciclase, menor
formação de AMP cíclico.
➔ Inotrópica negativa: quando há a diminuição do percentual de produção de força
dentro da capacidade máxima por conta da menor liberação de cálcio.
Estresse de parede pré e pós carga
➔ Está relacionado à tensão produzida sobre a musculatura cardíaca, por conta da
pressão que é desenvolvida nos ventrículos.
➔ A tensão muscular se deve a 2 fatores:
● Tensão de repouso ou pré carga: se deve ao enchimento cardíaco, por conta da
força que o sangue dentro da câmara ventricular faz sobre a parede do
ventrículo.
❖ Pré carga pois é uma carga imposta à parede do ventrículo antes
mesmo que o ventrículo comece a contrair, é a tensão do miocárdio no
repouso.
❖ É uma carga que o músculo vai ter que vencer para conseguir encurtar
quando ele começar a contrair.
❖ Cardiomiopatia dilatada: adaptação ao aumento crônico da pré-carga.
Se o ventrículo é submetido constantemente a um enchimento
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cardíaco excessivo, por conta de uma insuficiência sistólica, por
exemplo, a parede ventricular vai sendo forçada e a longo prazo a
parede do ventrículo vai ficando mais delgada, mais fina, e a câmara
cardíaca vai aumentando de tamanho por conta do acúmulo de sangue
dentro dela, pois o ventrículo não consegue produzir uma força
suficiente para superar a pré-carga aumentada.
● Tensão ativa ou pós carga: é a tensão muscular produzida por conta da
interação das proteínas contráteis, da contração em si.
❖ Pós carga: tensão do miocárdio durante a contração, pois precisa
superar também a resistência após o começo da contração. É tudo que
se opõe à ejeção do sangue do ventrículo.
❖ A variação da tensão ativa se deve à quantidade de cálcio liberado
dentro do cardiomiócito. Quanto mais cálcio, mais próximo chega do
pico de tensão máxima.
❖ Outra variação é quando há uma estimulação simpática do sistema
nervoso autônomo, a curva de pico de tensão máxima (linha
pontilhada no gráfico) tende a se deslocar para a esquerda, fazendo
com que para cada comprimento de músculo o pico de tensão atingido
seja maior.
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❖ Não necessariamente a musculatura precisa chegar ao seu máximo na
curva de pico de tensão para conseguir encurtar.
❖ Cardiomiopatia hipertrófica:adaptação ao aumento crônico da
pós-carga. O ventrículo tem a sua parede aumentada.
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