Toxicocinética: Absorção, Distribuição e Eliminação

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Via digestiva
Cutânea
Respiratória
Parenteral
Estuda a relação entre a quantidade do toxicante
atuando no organismo
e a [ ] dele no plasma.
Toxicocinética 
Passa para a circulação
Absorção
pH
Coef. de partição
Irrigação sang.
Fatores interferentes
 4 FASESElim. do tóxico pelo corpo
Vias de saída
Excreção
Rins
Intestino
Pulmão
Biotransformação
Bioacumulação
Depende de
Distribuição pelo corpo através do sangue
Distribuição
Gradiente de []
Tamanho da molécula
Lipossolubilidade
Dose
Ph
Ligação a PP
Tecidos
Orgãos
Ossos
Reação fase II
Urina
Fezes
Expiração
Lágrimas
Suor
Reação fase I
	
Hidrolise
Oxidação
Redução
Glicuronidação
Sulfonação
Acetilação
Absorção
· Processo pelo qual os agentes toxicantes atravessam as membranas corporais e ingressam na corrente sanguínea. 
· Principais locais de absorção: Sistema digestório, os pulmões, a pele, por via enteral e parenteral.
· Sistema digestório: é o local de absorção mais importante. Pode iniciar desde a boca até o reto. Os fatores que influenciam na absorção nesse sistema incluem a massa, a área superficial, a perfusão sanguínea e toxicantes mais lipossolúveis possuem uma maior facilidade de ingressar a corrente sanguínea, sem gasto de ATP (difusão simples). O tempo que o toxicante permanece no tubo digestório aumenta a taxa de absorção, e isso vai depender da motilidade intestinal do indivíduo.
· Sistema respiratório: Os toxicantes absorvidos por essa via geralmente são gases, vapores de líquidos voláteis ou volatilizáveis e aerossóis. O primeiro contato dessa moléculas é com as conchas nasais, no qual moléculas hidrossolúveis podem ficar retidas assim como se reagirem com componentes da superfície celular. Quando essas moléculas alcançam os pulmões, difundem-se para o sangue. Essa transferência para o sangue pode ser limitado devido a solubilidade do gás no sangue, que pode ser observado pelo coeficiente de partição sangue: gás. No caso, se a solubilidade for baixa, a taxa de absorção vai depender do fluxo sanguíneo, mas no caso de solubilidade alta é em função da taxa e da profundidade de respiração. Contudo, se o diâmetro dessa partículas forem grandes, podem ficar retidas e serem fagocitadas: partículas com diâmetro maior ou igual a 5 µm, são depositadas na nasofaringe e eliminadas mecanicamente; partículas com diâmetro de aproximadamente 2,5 µm são retidas na região traqueobronquiais são retiradas pelo movimento retrógrado da camada de muco da porção ciliada do sistema respiratório; com 1 µm, ingressam nos sacos alveolares e podem ser absorvidas para o sangue ou eliminada pela linha através da fagocitose por macrófagos.
· Cutânea: A pele por não ser muito permeável funciona como uma barreira entre o meio interior para o meio exterior. Contudo, toxicantes podem ser absorvidos através da epiderme ou glândulas sudoríparas, as glândulas sebáceas e os folículos pilosos. A absorção pela pele depende de alguns fatores como, a espessura do estrato córneo, quanto maior, menor será a absorção, mas se essa camada não tiver íntegra a absorção será aumentada, bem como hidratação aumentada, temperatura elevada, que irá aumentar a irrigação sanguínea, tamanho do toxicante for pequenos, são fatores que aumentam a absorção. O toxicante na pele ter que atravessar 7 camadas de células para alcançar a circulação, sendo assim, o sítio que não estiverem íntegros e possuir uma maior quantidade de folículos pilosos, aumentará a absorção do toxicante, por exemplo.
· Outras vias: A via intravenosa não necessita da etapa de absorção, pois é administrado o agente tóxico diretamente na circulação; a via intraperitoneal tem uma maior absorção devido a cavidade peritoneal possuir uma ampla área superficial e irrigada, mas esses toxicantes estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem; os que são administrados por via subcutânea e intramuscular ingressa direto na circulação.
Distribuição
· Distribuição do toxicante no organismo através do sangue. Pode ser determinada pelo fluxo sanguíneo e pela taxa de difusão para fora do leito capilar nas células de um órgão ou tecido.
· Volume de distribuição: É o volume no qual a quantidade do fármaco precisaria ser uniformemente dissolvida para produzir a concentração sanguínea observada. A [ ] do toxicante depende do seu volume de distribuição. O volume de distribuição do toxicante depende da sua Lipossolubilidade, ligação a proteínas plasmáticas, e no caso de alta solubilidade em um meio pode impedir sua distribuição para outros tecidos. 
· Os tecidos podem armazenar os toxicantes e a medida que estes vão sendo biotransformados e excretados, o toxicante armazenado vai sendo liberado, uma questão de equilíbrio.
· Compartimentos de armazenamento: Proteínas plasmáticas, sobretudo a albumina; o fígado e os rins; tecido adiposo; ossos
· O acesso dos toxicantes ao cérebro é dificultado devido a presença da barreira hematoencefálica que possui diversos mecanismos para selecionar a entrada de substâncias químicas, dentre as quais a justaposição das células, as proteínas mdr ATP-dependentes que expulsam os agentes químicos de volta a circulação, a presença de astrócitos. Em contrapartida, a barreira placentária não possui a mesma seletividade, expondo assim o feto a diversas substâncias ao qual a mãe entrou em contato, sobretudo aquelas lipofílicas.
Excreção
Consiste na eliminação do toxicante pelo corpo. A excreção pode ocorrer normalmente ou necessitar de biotransformações no toxicante para permitir sua saída. As vias de excreção são:
· Excreção urinária: É realizada pelos rins, no qual ocorre a filtração glomerular, excreção tubular por difusão passiva e secreção tubular ativa. Os fatores que influenciam na saída do toxicante pela urina são: o peso molecular, somente moléculas com até 60 kDa são filtradas, o grau de ligação as PP, uma vez que o complexo formado não atravessa os poros do glomérulo, e o coeficiente de partição lipídeo/água aumenta a reabsorção do xenobiótico, por exemplo.
· Excreção fecal: Excreta os xenobiótico que não foram absorvidos. E excreta os xenobiótico trazidos pela bile, o qual foi retirado do sangue pelo fígado. Apesar do risco de reabsorção dos xenobiótico liberados no intestino pela bile, devido a circulação êntero-hepática, isso geralmente não ocorre, pois grande parte dos toxicantes sofrem conjugação no fígado, diminuindo assim sua lipofilia. Também pode ocorre por excreção intestinal e através da parede e flora intestinal.
· Excreção via ar exalado: As substâncias que se encontram predominantemente na fase gasosa à temperatura corporal e líquidos voláteis são eliminados pelos pulmões. 
· Outras vias: Através do leite, podendo ser transferido da lactante para o feto e do leite bovino para humanos, casos estes estejam contaminados. Pelo suor e saliva, apesar de pequenas quantidades de toxicante, pela saliva pode retornar ao intestino e ser reabsorvido através da deglutição. 
Biotransformação
Consiste na conversão metabólica de substâncias endógenas e xenobióticas para compostos com maior hidrofília.
O fígado é o principal órgão que realiza biotransformação, mas outros órgãos como a pele, o pulmão, mucosa nasal, rins, trato gastrointestinal e outros tecidos também possuem enzimas especificas que catalisar essas reações de biotransformação.
· Reações de fase I: Incluem as reações de hidrolise, redução e oxidação e ocorrem no retículo endoplasmático e no citosol. Adição de grupos funcionais, OH, NH2, SH, COOH. Caso a molécula já possua em suas estruturas algum desses grupos funcionais ou mais de um, a molécula já pode passar diretamente para as reações de fase II.
Hidrolise: Hidrolise de ésteres de ácidos carboxílicos, amidas e tioestéres é realizada pelas carboxilesterases e por duas colinesterases. As carboxilesterases estão presentes no soro e em diversos tecidos e hidrolisam compostos lipídicos endógenos e geram metabolitos farmacologicamente ativos a partirde pró-fármacos ésteres ou amidas, mas também pode converter xenobióticos a metabólitos tóxicos e tumorigênicos.
Redução: Ocorre com certos metais e xenobióticos contendo grupamentos aldeído, cetona, dissulfeto, sulfóxido, quinona, N-óxido, alqueno, azo ou nitro. Essas reações podem ocorrer com a presença de enzimas ou apenas na presença de agentes redutores.
Oxidação: Metabolismo de álcoois através da ADH, que está presente em níveis mais elevados no fígado, mas também podem ser encontradas nos pulmões e na mucosa gástrica. Outro exemplo de oxidação é a conversão de aldeídos a ácidos carboxílicos utilizando o NAD+ como cofator.
Sistema citocromo P450: Há uma grande variedade de isoformas de CYP que detoxifica ou ativa xenobióticos. A maior concentração destas enzimas estão no retículo endoplasmático, mas também são encontradas em outros tecidos
· Reações de fase II: Essas reações são reações de conjugação que ocorrem no citosol da célula e incluem a glicuronidação, sulfonação, acetilação, metilação, conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos.
· Glicuronidação: Consiste na inserção de um ácido glicurônico a molécula, e nesse caso necessita de um cossubstrato, UDP-ácido glicurônico, que irá funcionar como um grupo abandonador. Os conjugados são polares e solúveis em água. Podem ser excretados do corpo pela bile ou pela urina, a depender do tamanho. A disponibilidade de cofatores pode limitar a taxa de glicuronidação de xenobióticos, sobretudo daqueles administrados em doses elevadas.
· Sulfonação: Conjugação com um ácido sulfúrico pela ação das sulfatransferases, que geralmente produz ésteres com ácido sulfúrico de elevada solubilidade em água. A maior excreção desses conjugados é pela urina.
· Acetilação e metilação: Conjugação com um grupo acetil, e na metilação um grupo metil. A N-acetilação é uma via principal de biotransformação, a qual mascara uma amina com um grupo não ionizável, de forma que muitos metabólitos N-acetilados são menos solúveis em água do que os compostos sem conjugação. As N-acetiltransferases requerem o cossubstrato acetil-coenzima A. A metilação, às vezes pode aumentar a toxicidade do xenobiótico e essa via de biotransformação geralmente diminui a solubilidade em água e mascara grupos funcionais, de outra forma, poderiam ser conjugados por outras enzimas.
· Conjugação com glutationa: Conjugação de uma glutationa. A glutationa é um tripeptídeo composto por glicina, cisteína e ácido glutâmico. Os conjugados são formados pelo ataque nucleofílico do ânion glutationa tiolato a um centro eletrofílico no xenobiótico e essa reação é catalisada pelas S-transfereases. Os substratos podem ser conjugados diretamente, quando são suficientemente eletrofílicos ou às vezes necessitam primeiro de reações para deixá-los mais eletrofílicos, como é o caso das reações de fase I. Os conjugados podem ser convertidos nos rins a ácidos mercaptúricos e serem excretados na urina.
Fatores que afetam a biotransformação
· Idade
· Fatores ambientais
· Sexo
· Polimorfismos genéticos
· Estado patológico
· Etnia
· Espécie
· Estado nutricional
· Indução/inibição enzimática