Farmacologia do GH-IGF-1

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Farmacologia do GH/IGF-1
GH (somatotrofina)
- secreção elevada no recém nascido, diminui aos 4 anos para um nível intermediário
que é mantido até depois da puberdade, após a qual existe declínio
- somatropina: hormônio recombinante humano
- sintetizado e secretado na adenohipófise nos somatotrofos
- estímulos
- hipoglicemia
- sono
- exercício
- ação do hipotálamo
- grelina (estômago e pâncreas -> controle do apetite), GHRH (liberado pelo
hipotálamo)
- ações antagônicas a da insulina
- Regulação
- estimula
- GHRH (Gs)
- grelina
- inibe
- somatostatina (Gi)
- IGF-1 (estimula liberação de somatostatina)
- Ação
- fígado, ossos, adipócitos, musculo
- efeitos anti-insulina
- aumenta a lipólise nos adipócitos
- aumenta gliconeogênese nos hepatócitos
- diminui captação de glicose no músculo
- efeitos anabólicos e crescimento
- via IGF-1
- produzido no fígado
- estimula a captação de aminoácidos e a síntese proteica no
músculo esquelético e nas cartilagens das epífises dos ossos
longos -> crescimento ósseo
- receptor associado a tirosina quinase
- recruta JAK2 -> fosforila SHC -> recruta MAPK -> transcrição gênica
- fosforila IRS-1 -> PI3K -> aumenta transporte de glicose
- fosforila STAT5
Eixo hipotálamo-hipófise-GH
Deficiência
- deficiência primária
- nanismo: mutação presente no receptor de GH
- não consegue agir no receptor do fígado e não tem estímulo para IGF-1
- deficiência secundária
- receptor funciona mas não produz GH direito
- glândula pituitária anterior não é responsiva
- deficiência terciária
- hipotalâmica
- não produz GHRH
- tratamento
- terapia de reposição
- GH recombinante (somatropina)
- hormônio peptídico
- administrado subcutaneamente
- administrado a noite
- meia vida curta, mas meia vida biológica longa
- depurado pelo fígado
- pode causar diabetes tipo 2 ou escoliose se gerar crescimento
rápido
- interações medicamentosas
- estrógenos inibem ação do GH -> aumenta dose de GH
- glicocorticóide -> inibe conversão de cortisona em
cortisol
- derivado GH com metionina (somatrem)
- fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1)
- mecassermina; rifambato de mecassermina
- mecassermina: IGF-1 recombinante
- insensibilidade à GH ou deficiência secundária
- ADME
- administração subcutânea
- 100% de biodisponibilidade
- alta ligação a proteínas (IGFBP3)
- indivíduos que tem deficiência em IGF-1 tem
deficiência nessa proteína
- rifanbato de mecasermina: IGF-1 associado a
IGFBP3
- metabolizado no fígado e rins
- reações adversas
- hipoglicemia (tem ação semelhante a insulina no
metabolismo de carboidratos)
- mecanismo de ação
- receptor de tirosina quinase que tem atividade intrínseca
- alta homologia com receptor de insulina
- possuir subunidades alfa e subunidades beta que é envolvida
na transdução de sinal
- IGFBPS: proteínas associadas a IGF1
- proteases: liberação
Excesso
- hipersecreção da glândula -> adenomas hipersecretores de GH
- efeitos dependem da fase da vida
- puberdade: gigantismo
- o fechamento das epífises ainda não aconteceu -> crescimento longitudinal
- adulto: acromegalia
- adulto = epífises já estão fechadas
- aumento das cartilagens
- diagnóstico: dosagens de concentrações de GH e IGF-1 -> tomografia ou ressonância
- ausência de supressão de GH e IGF-1 elevado
- não suprime com a hiperglicemia
- terapia ablativa: cirurgia ou radioterapia
- fármacos que inibem a secreção ou ação do GH
- análogos de somatostatina
- somatostatina-14 e análogos sintéticos
- SST: sintetizado como precursor que gera 2 polipeptídeos
- SST-14: ativa -> inibe liberação de GH
- inibe GH, insulina, glucagon, TSH e gastrina
- agem no receptor de somatostatina (acoplado a Gi)
- reações adversas
- cálculo biliar (diminuição da motilidade da vesícula biliar)
- diminuição da função tireoidiana
- controle da glicemia(aumento)
- pasireotide diminui incretinas (estimuladores da secreção de
insulina) e inibe secreção de glucagon -> necessário usar um anti
hiperglicemiante
- pasireotide: diminuição da produção de hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) na síndrome de Cushing -> reduz
secreção de cortisol
- antagonistas do GH
- pegvisomanto
- tem afinidade com o receptor mas não gera efeito
- rompem a interação no sítio 2
- inibe a ação do GH
- administrado via subcutânea
- monitorar IGF-1 e monitoração da função hepática
- hepatotóxico
- lipohipertrofia nos locais de injeção (ação direta do GH nos
adipócitos)
- perda de retroalimentação negativa pelo GH e IGF-1: acompanhar
pela hipófise