MUTAÇÕES E AGENTES MUTAGÊNICOS

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BCM 1 – MUTAÇÕES E AGENTES MUTAGÊNICOS
MUTAÇÕES
VARIABILIDADE GENÉTICA
· Necessária para a continuidade evolutiva;
· A variação genética é originada por mutação e intensificada por mecanismos recombinatórios ("combinação de um pedaço do DNA com outro") e sexuais;
· É necessária para as populações serem capazes de lidar com mudanças ambientais, e a perda da diversidade genética é, muitas vezes, associada com a redução do valor adaptativo populacional.
· Há similaridade entre o genoma viral e o humano. A integração do retroviral pode ser direcionada por um mecanismo recombinatório em regiões de similaridade entre o genoma humano e o viral. HIV-1 e o genoma humano
Por que nem toda alteração em uma sequência de DNA levará a alterações fenotípicas ou doenças?
Fenótipo = genótipo + meio ambiente
As células dispõem de inúmeros mecanismos de reparo do DNA, especializados na correção de diferentes tipos de alteração do DNA. Graças à extraordinária eficiência desses mecanismos de correção (SISTEMA DE REPARO), menos de uma em cada 100 mil alterações de bases no DNA tem chance de se perpetuar, causando mutação. 
O que são mutações?
· São alterações ou modificações no material genético – genes/cromossomos (podendo acarretar variação hereditária). E podem levar a uma perda de função ou uma nova função no gene. 
· A alteração de um nucleotídeo, ou mutação, no gene pode levar à formação de uma proteína variante, passível de ter propriedades distintas em consequência de sua estrutura alterada.
O Código Genético
• Quase universal; 
• Degenerado: cada códon codifica um aminoácido; um aminoácido pode ser codificado por mais de um códon. 
Classificação das mutações 
Quanto a Origem: 
· Espontâneas (alteração do gene ocorreu sem intervenção intencional do ambiente. EX.: Erros casuais na replicação ou transcrição) 
· Induzidas (agentes mutagênicos)
Quanto ao tipo celular:
1. Somáticas (todos os tipos celulares, menos gaméticas): Ocorrência nas células somáticas (46 cromossomos) durante a mitose, num erro de replicação de DNA. As células afetadas são descendentes desta mutação. Alterações que repercutem no indivíduo, sem transferência para gerações futuras (Pode provocar formação de tumores). 
Somáticas mosaicismo: Coexistência de células geneticamente diferentes dentro do mesmo indivíduo. 
2. Germinativa (somente células gaméticas): Ocorrência nas células germinativas (23 cromossomos) durante a meiose. Afeta os gametas. Transferência para gerações futuras na ausência do reparo. (Podendo causar síndrome).
Quanto a adaptabilidade:
· Benéficas 
· Neutras (polimorfismos) - Polimorfismo genético é a ocorrência, em uma população, de múltiplas formas de uma característica ou de múltiplos alelos em um lócus genético;
· Deletérias (doenças genéticas, câncer) 
Gênicas (quando alteram a estrutura do DNA)
· Mutações de ponto (substituições de nucleotídeos) 
· Deleções e duplicações;
· As mutações gênicas são responsáveis pela alteração da estrutura (NUCLEOTÍDEO) no gene (DNA).
· Alteram uma ou mais bases do DNA, o que afetará a leitura durante a replicação ou durante a transcrição;
· Podem ser transmitidas hereditariamente quando ocorrem nas células germinativas;
· Quando ocorrem em células somáticas podem provocar a formação de tumores.
A) Mutações de ponto (substituições de nucleotídeos) - ocorre a troca de um par de bases (mutação pontual).
· Transição - ocorre substituição entre duas purinas, ou duas pirimidinas entre si (A ou G / C ou T).
· Transversão - ocorre substituição entre uma purina e uma pirimidina ou vice-versa (A ou T / C ou G)
Substituição de nucleotídeo
Mutações de ponto - Substituição de nucleotídeo:
Mutação de sentido trocado ou errado (Missense):
· Alteração de um único nucleotídeo que resulta em outro aminoácido distinto. Ex: anemia falciforme e fenilcetonúria.
Mutação silenciosa:
· Troca de um nucleotídeo, mas que continua codificando a mesma trinca, sem mudar o aminoácido. 
Mutações sem sentido (Nonsense): 
· É mutação sem sentido, quando um aminoácido codifica/forma um códon de parada (stop códon)
· Alterações por substituição de um códon normal por um dos 3 códons terminais: Terminação prematura. Ex. Neurofibromatose tipo 1.
A mutação ocasiona códon de parada precoce, formando proteína menor do que deveria.
B) Deleções e inserções
Pequenas deleções/inserções: 
Mutações que afetam a matriz de leitura. 
*Múltiplo de 3 pares de bases inseridas ou deletadas: Sem mudança na matriz: Inserção ou deleção de correspondentes 
Grandes deleções/inserções: 
Ex.: Distrofia muscular de Duchenne;
· Inserção: uma ou mais bases são adicionadas ao DNA; 
· Deleção: uma ou mais bases são retiradas do DNA; 
· Essas mutações podem resultar em aminoácidos excedentes, ausentes e trocas em uma proteína.
Mutações de ponto - Grandes deleções ou inserções
Mutações dinâmicas: Amplificações de sequências de repetição de trinucleotídeos (ex.: Huntington e Síndrome do X frágil) 
Lesões hidrolíticas
 Desaminação
● Ocorrem em bases que possuem grupo amino (A e C);
● Mudança de uma base normal para uma atípica
Pareamento primário: C-G;
Após metilação e desaminação: T-A
Depurinação: 
· É a perda de uma das bases nitrogenadas em uma
cadeia de DNA de fita dupla intacta.
· A base perdida é uma purina (adenina ou guanina).
· A base é perdida quando a ligação glicosídica entre os átomos de
carbono 1’ da desoxirribose e o da posição número 9 do anel
aromático purínico é rompida.
MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS – Quando alteram a estrutura ou o número de cromossomos
Quanto ao nível:
Cromossômicas tende a afetar a expressão de centenas ou milhares de genes.
· Alterações numéricas (genômicas - Aneuploidias)
· Alterações estruturais (cromossômicas)
Quanto ao nível:
Cromossômicas (Aberrações)
· Alterações numéricas (genômicas - Aneuploidias): aumento ou diminuição do número de cromossomos. 
Alterações estruturais (cromossômicas) – Mutações envolvendo parte de um cromossomo. Ex: Sindrome de Down
AGENTES MUTAGÊNICOS
Agente mutagênico é todo tipo de agente que apresenta capacidade de gerar mutação. Ambiente social e ocupacional; hábitos de vida. 
MUTAÇÃO INDUZIDA
CAUSAS (agentes mutagênicos): físicos e químicos 
Físicos: RADIAÇÃO 
Radiação Ionizante (Raios X, raios gama e raios cósmicos) 
(Têm muita energia, podem penetrar nos tecidos vivos). Quebras.
Radiação não-ionizante (luz ultravioleta (UV)) 
(Têm pouca energia, penetram apenas nas camadas de células superficiais). Dímeros de pirimidinas. 
Agentes Mutagênicos Físicos
· Raios UV: a luz ultravioleta gera um número de tipos distintos de alterações no DNA, chamados de fotoprodutos. O mais provável desses produtos para levar a mutações são duas lesões diferentes que unem pirimidinas adjacentes no mesmo filamento (dímeros de pirimidina).
· Xeroderma pigmentosa (Agente físico: Radiação não ionizante – lux UV)
· Incapazes de reparar dímeros de pirimidina causados pela radiação UV.
· Um dos locos relacionados ao reparo dos dímeros de pirimidinas está no cromossomo X. 
· Maior suscetibilidade a determinados tipos de câncer. 
· Radiação ionizante: pode causar danos das seguintes formas:
1. formação de moléculas ionizadas que podem causar danos
ao DNA;
2. quebra de ligações N-glicosídicas, levando a formação de
sítios apurínicos ou apirimidínicos (depurinação);
3. pode causar quebras de filamentos cromossômicos.
Agentes Mutagênicos – Químicos
Incorporação de análogos de base: substâncias químicas com estrutura semelhante as bases nitrogenadas podem eventualmente ocupar o lugar dessas bases. Podem levar à substituição de bases.
Exemplo: 5-bromouracila (análogo da timina).
Agentes intercalantes: alguns mutágenos conseguem mimetizar pares de bases e se intercalar entre outros pares podendo causar deleção ou inserção de um único par de nucleotídeos. Exemplo: brometo de etídeo.
· Inserção ou deleção de um ou mais pares de bases Mutações que modificam o quadro de leitura.
Ácido Nitroso (HNO2)
 reage com as bases que possuem grupamentos amino, promovendoa desaminação destas. 
· Adenina - hipoxantina: pareia com citosina (AT - GC) 
· Guanina - xantina: pareia com citosina 
· Citosina - uracila: pareia com adenina (GC - AT)
Agentes Mutagênicos – Biológicos
Biológicos: a ação de microorganismos, responsáveis por inocular parte de seu DNA na célula que estão hospedando, casualmente integrando-a a cadeia de
DNA do hospedeiro. EX: HPV (Papiloma vírus humano)