Antibióticos e Resistência à antibióticos

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Antibióticos e resistência às drogas microbianas 
Drogas antimicrobianas
É um nome bem genérico. Para qualquer medicamento que age num microrganismo patogênico.
Princípio de ação: toxicidade seletiva. Tóxico para o microrganismo e não tóxico para o ser humano. 
A substância veiculada para o paciente vai ter uma farmacocinética no corpo dele. 
Antibióticos
· Similar a antibacteriano. 
· Tratar infecções bacterianas. 
· Princípio é toxicidade seletiva. 
· Descobrimento: 
· A colônia de fungo estava produzindo alguma substância que inibia o crescimento dessa bactéria chamada de penicilina. 
· Substância sintética com ação antibiótica na época da segunda guerra mundial. 
· Classificação:
· Natural: descobriram que várias espécies de fungos produzem substâncias com ações antibióticas. 
· Sintéticos: produzidos em laboratórios. 
· O foco da indústria farmacêutica é descobrir substância antimicrobianas já que é muito rara. Espécies diferentes de fungos produzem a mesma substância antibiótica dificultando o trabalho dos farmacêuticos. 
· Algumas substâncias fungicas também são tóxicas para os seres humanos.
CLASSIFICAÇÃO:
Estrutura molecular: muito usada na parte de desenvolvimento na farmácia. 
Mecanismos de ação: se agrupa de acordo com o local que ele é toxico para a bactéria. 
Espectro de atividade antimicrobiana: o quanto de espécie diferentes aquele fármaco consegue atingir. 
· Amplo espectro: grande número de espécies de bactéria atingidas.
· Estrito espectro: número mais restrito de bactérias atingidas por aquele fármaco. 
· Geralmente amplo espectro também causa algum tipo de toxicidade para o ser humano. 
· Gram-positivas: principal estrutura alvo é a parede de peptídeo glicano. O ser humano não produz peptídeo glicano. Fármaco que inibe síntese de parede celular. 
· Gram-negativas: membrana externa hidrofóbica. Naturalmente são mais resistentes aos antibióticos do que as gram-positivas. 
· Antibióticos de amplo espectro normalmente são utilizados para tratar bactérias desconhecidas.
· Prejudica o sistema de microbiota do paciente (disbiose). 
· Seleção de cepas resistentes
· Superbactérias: bactérias resistentes a todos os antibióticos descobertos. 
MECANISMOS DE AÇÃO:
Ação do antibiótico em bactericida (mata diretamente a bactéria) bacteriostático (paralisa a multiplicação).
· Fármacos que inibem a síntese de parede celular. 
· Fármacos que fazem dano direto na membrana plasmática. 
· Fármacos que inibem a síntese de proteínas nas bactérias. 
· Fármacos que inibem a síntese de ácido nucleico. 
· Fármacos que interrompem alguma via de metabolito essencial. 
INIBIÇÃO DE SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: 
Inibe a síntese de peptídeo glicano:
· Bactérias em fase log. 
· Gram-positivas (principalmente) e gram-negativas. 
Inibição da síntese de ácido micólico: micobacterias 
PENICILINA NATURIAS 
· Beta-lactamicos: 
· Tem anel de beta-lactâmico. 
· Ao inibir síntese de parede deixa a bactéria muito frágil a pressão osmótica, gerando rompimento. 
Penicilina G:
· Espectro curto
· Gram-positivas estafilo e estreptococos.
· Impermeáveis à membrana externa das GN. 
· Meia via curta. Por isso associada a benzatina (famoza bezentecil)
· Apenas injetável. 
Penicilina V
· Via oral. Resiste ao processo estomacal. 
· Muitas cepas de bactérias já produzem uma enzima que inativam a penicilina, ou seja, muitas bactérias já são resistentes a esse fármaco. 
PENINCILINA SEMISSINTÉTICAS
· Modificação da penicilina para melhorar a absorção em gran-negativa, aumenta a meia vida. 
· Molécula que não são desativadas por cepas de bactérias que produzem penicinilases. 
· Conseguem atuar em algumas bactérias de gran negativas. 
· Amocixilina tem muita resistência. 
· Infecções de comunidade. 
Penicilinas associadas à inibidores de penicinilases.
· Inibidores das penicinilases.
· Não possuem ação antibiótica própria. 
· Ácido clauvânico/Sulbactam / Tabactam 
CEFALOSPORINAS
· Núcleo semelhante à penicilina – mesmo mecanismo de ação: anel beta-lactâmico. 
· Espectro: bactérias gram-positivas e algumas gram negativas.
· Agrupamentos laterais alteram a farmacocinética e o espectro de ação. 
· 1 geração: espectro de ação curto 
· Até a 5 geração: maior espectro de ação. 
POPLIPEPITÍDEOS 
· Inibe a síntese do peptídeo glicano numa via anterior da penicilina. 
· Exclusivamente gram positivas. 
Bacitracina 
· Uso tópico 
Glicopeptideos: 
· Vancomicina, teicoplnina. 
· Uso oral e injetável.
· Já tem classes de resistência. 
ANTIMICOBACTERIANOS 
· Impede a formação de ácido micólico. 
· Estreito espectro. 
Izoniazida (INH)
· Sintética 
· Vantegem: consegue penetrar dentro dos macrófagos.
Etambutol:
· Segunda escolha: efeito não tão bom. 
· Inibe a incorporação do ácido micólico na parede. 
DANOS À MEMBRANA PLAMÁTICA 
· Dano direto a membrana plasmática. 
· Ação bactericida. 
INIBIÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO: 
· São bastantes toxicas para o ser humano. 
· Espectro estreito: gram positivas. 
· Platensimicina. 
ALTERAÇÃO NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA PLASMÁTICA
Perda de metabolitos importantes 
Polimixina B 
· Uso tópico 
· Gram negativas 
Doptomicina 
· Gram positivas 
INIBIÇÃO DA SÍNTESE PROTÉICA 
Toxocidadede seletiva:
· Ribossomos bacterianos (70s)
· Ribossomo eucariótico (80s) 
· Ribossomo micondrial (70s) 
Ação bacteriostática 
Três sítios alvo no ribossomo. 
· Poção 30s 
· Porção 50s
· Junção das porções (impede a formação do complexo do ribossomo). 
CLOROFENICOL
· Ele vai agir na porção de subunidade maior (50s)
· Impede a formação da ligação peptídica. 
· Origem natural. 
· Estrutura simples, por isso consegue copiar a molécula em laboratório. 
· Grau de toxicidade importante: anemia aplásica a longo prazo.
· Gram negativa principalmente. 
AMINOGLICOSIDEOS 
· Vão agir na subunidade menor do ribossomo (30s)
· Leitura incorreta do RNA mensageiro
· Maior parte desses fármacos levam uma toxicidade auricular e renal. 
· Espectro de ação: gram negativas. 
· Drogas 
· Estreptomicina.
· Kanamicina. 
· Neomicina. 
· Gentamicina. 
· Tobramicina. 
TETRACICLINAS
· São uma das drogas de maior espectro de ação: gram-positivas, gran-negativa, bactérias parasitas obrigatórias
· Atrapalha a ligação entre o RNA transportador e a subunidade 30s. 
· Combate bactérias intracelulares. 
Tetraciclina natural 
· Tetraciclina.
· Oxitetraciclina. 
· Clortetraciclina. 
Tetraciclina semissintéticas
· Dosiciclina.
· Minociclina.
MECROLÍDEOS 
· Bloqueio da região do encaixe entre as duas subunidades 30s e 50s 
· Bloqueio parcial da síntese proteica. 
· Não penetra muito bem nas gram-negativas. 
· Utilizadas em gram-positivas. 
· Muito utilizado em pacientes com alergia ou resistência a penicilina. 
· Drogas:
· Eritromicina. 
· Claritromicina. 
· Azitomicina. 
· Telitromicina (semissintético). 
DROGAS SINTÉTICAS
Estreptograinas:
· Gram-positivas
· Ligação na subunidade 50s. 
Oxazolidinona: 
· Junção das subunidades
· Gram-positivas. 
· Alternativa para casos de resistência à penicilinas e vancomicina. 
INIBIÇÃO DA SINTESE DE ÁCIDOS NUCLEIOCOS 
· Impede a síntese de RMAm e replicação de DNA. 
· Ação bactericida ou bacteriostática. 
RIFAMICINA 
· Bloqueia RNA polimerase e inibe a síntese de RNA mensageiro. 
· Ação bacteriostática. 
· Amplo espectro de ação: tratamento de tuberculose, meningites e pneumonias graves. 
· Gram positivas, gram negativas e micobacterias. 
· Penetração dela nos nossos tecidos é boa, consegue passar a barreira hematoencefalica. 
· Drogas 
· Rifampicina (semissintético). 
QUINOLONAS /FLUORQUINOLONAS 
· Não interfere no processo de replicação. 
· Atua na topoisomerases no processo de estabilização para abertura da molécula de DNA. 
· Ação bactericida. 
· Pode gerar o rompimento da fita de DNA.
· Drogas: 
· Quinolonas: ácido nalidíxico. 
· Flúor quinolonas: drogas de boa excreção. Ótima para tratar infecções urinarias. Norfloxacino, Ciprofloxacino, Levofloxacino, Moxifloxacino. 
· Amplo espectro de ação: gram negativas, algumas gram positivas e micobactérias. 
· Pouca toxicidade, mas rápido surgimento de resistência. 
NITORIMIDAZOLICOS· Ação bactericida.
· Entrada por difusão passiva.
· Destoi o DNA pela liberação de radicais livres.
· Alta toxicidade.
· Espectro de ação: gram negativas, gram positivas e protozoários. 
· Bactérias aeróbicas estritas.
· Droga: metronidazol. 
INIBIÇÃO DA SINTESE DE METABOLITOS ESSENCIAIS 
· São análogos aos fatores de crescimento – inibição competitiva de função enzimática. 
· Bloqueio da via de síntese metabólica. 
· Ação bacteriostática. 
Sulfonamidas: 
· Droga sintética: bala mágica. 
· Análogo do PABA: produção de ácido fólico. 
· Espectro de ação: bactérias gram negativas e gram positivas. 
· Drogas
· Ácido para-aminobenzóico.
· Sulfadiazina. 
· Sulfametoxazol. 
Trimetoprim: 
· Droga sintética.
· Inibe a síntese do ácido tetrahidrofólico.
· Espectro de ação: gram negativas e gram positivas. 
Resistência a drogas antimicrobianas
Quem desenvolve resistência ao antibiótico é a bactéria e não o paciente. 
Resistência natural e pressão seletiva. 
· Produtores de ATP – microrganismos. 
· Uso extensivo (medicina, veterinária, agricultura). 
· Necessidade de doses maiores. 
Transferência gênica vertical 
· Carreada por plasmídeos. 
· Reprodução (taxa de reprodução alta). 
Antes de 2011, qualquer pessoa conseguia comprar antibiótico na farmácia. Gerou muita resistência a amoxicilina e norfloxacino. 
Isso é comunitário. A população da mooca tem uma infecção de garganta causada por bactérias diferente da região sul, por exemplo. 
Mecanismos de resistência 
1. Bloqueia a entrada do antibiótico na bactéria. 
2. Inativação por enzimas. 
3. Alteração da molécula alvo. Altera o sítio de ação modificando o encaixe. 
4. Bomba de influxo: a bactéria seleciona por um canal proteico o que é bom ou não para seu metabolismo. 
Alteração de permeabilidade 
· A permeabilidade limitada: propriedade da membrana celular lipossacarídeo das bactérias Gram negativas.
· A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula. 
· A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intrínseca dos bacilos Gram-negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela resistência de Pseudomas aeruginosa ao trimeoprim. 
Bacterias Gram negativas: maior resistência (membrana externa, porinas).
Presença de enzimas no espaço periplasmático. 
A parede mais complexa da gram negativa oferece uma permeabilidade limitada. Esse é um tipo de resistência inata. 
Alteração do sitio de ação do antibiótico. 
Tem um sitio ação no ribossomo, por exemplo, para a produção de uma proteína X. Criou-se antibióticos para ligar nesse mesmo sítio e atrapalhar o metabolismo das bactérias. Com alterações genéticas, bactérias com o sitio modificado são selecionadas e se tornam resistentes. 
As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente ao antibiótico, substituindo o alvo original.
Pequenas modificações no sitio de ligação da droga. 
Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e estafilococos coagulase-negativos, adquiriram o gene cromossômico Mec A e produzem uma proteína de ligação da penicilina (PBP ou PLP) resistente aos β-lactâmicos, denominada 2a ou 2’;
Suficiente para manter a integridade da parede celular durante o crescimento, quando outras PBPs essenciais são inativadas por antibimicrobianos β-lactâmicos.
Um gene recém-adquirido pode atuar para modificar um alvo, tomando-o menos vulnerável a determinado antimicrobiano. 
Assim, um gene transportado por plasmídeo ou por transposon codifica uma enzima que inativa os alvos ou altera a ligação dos antimicrobianos como ocorre com eritromicina e clindamicina.
· Transposons: sequências de DNA (“genes saltadores”), podem realocar ou introduzir cópias de si mesmos em um local diferente no genoma.
As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente ao antibiótico, substituindo o alvo original. 
Pequenas modificações no sítio de ligação da droga (sem que ocorra modificação no metabolismo da bactéria) 
· Ribossomos (Aminoglicosídeos, Tetraciclinas, Macrolídeos) 
· PBP (Penicilina-Binding-Protein) 
· MRSA (Staphylococcus aureus resistentes à meticilina) 
· Enzima Diidropteroato Sintetase (Sulfonamidas) Enzima que converte PABA em ácido diidrofólico
Quando a bateria morre, o seu DNA fica no ambiente, podendo ser capturados por vírus ou por próprias bactérias. As bactérias fazem comunicação pelas fimbrias compartilhando DNA pelos plasmídeos e transposos. 
Bomba de efluxo 
Proteínas na membrana plasmática (BGN).
Eliminar substancias tóxicas. 
Originalmente observado com a tetraciclina, mas atua contra praticamente todos os ATBs. 
Inativação enzimática 
O mecanismo de resistência bacteriano mais importante e frequente. 
As beta-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-lactâmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos beta-lactâmicos ligam-se as PBPs bacterianas.
Beta-lactamases diferentes. 
Essas enzimas são codificadas em cromossomos ou sítios extracromossômicos através de plasmídeos ou transposons, podendo ser produzidas de modo constitutivo ou ser induzido. 
Afetam antibióticos (produtos naturais).
B-lactâmicos, cloranfenicol, aminoglicosídeos. 
200 tipos de penicilases. 
Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às β-lactamases, inibindo-as.
Esses compostos (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) foram combinados com as penicilinas para restaurar sua atividade, a despeito da presença de β-lactamases em estafilococos.
Gram-negativas: β-lactamases na resistência bacteriana é complexo e extenso. 
Verifica-se a presença de quantidades abundantes de enzimas; muitas delas inativam vários antimicrobianos β-lactâmicos. 
Os genes que codificam essas β-lactamases estão sujeitos a mutações que expandem a atividade enzimática e que são transferidos de modo relativamente fácil. 
Além disso, as β-lactamases de bactérias Gram-negativas são secretadas no espaço periplasmático, onde atuam em conjunto com a barreira de permeabilidade da parede celular externa, produzindo resistência clinicamente significativa a antimicrobianos.
As β- lactamases de espectro estendido (ESBL), mediadas por plasmídeos, inativam as cefalosporinas de terceira geração e os monobactâmicos como ocorre em cepas de Klebsiella pneumoniae. 
As β-lactamases mediadas por cromossomos são produzidas em baixos níveis por P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e outros bacilos Gram-negativos. 
Quando esses microrganismos são expostos a antimicrobianos β-lactâmicos, são induzidos altos níveis de β-lactamases, produzindo resistência às cefalosporinas de terceira geração, cefamicinas e combinações de β-lactâmicos/ácido clavulânico ou sulbactam.
Todos os mecanismos de resistência vêm sempre de uma alteração genética, por causa da seleção seletiva que vai alterar a produção de proteínas. 
Gram negativa tem muito mais resistência ao antibiótico. 
Normalmente do tronco para baixo costuma ser gram negativa. Já na parte superior costuma ser de gram positiva. 
Uso racional de antibióticos 
Custo e prevenção da resistência.
Uso extensivo (medicina, veterinária e agricultura).
50% dos antibióticos é de uso agropecuário. 
Apenas 20% da prescrição de antibióticos é justificada. 
Alto custo para descoberta das drogas. 
Patógenos resistentes à antimicrobianos
Algumas linhagens dos patógenos desenvolveram resistência à todos os antibióticos conhecidos. 
Uso racional de antibióticos 
· Ausência de prescrição médica. 
· Tomar a dose recomendada. 
· Tomar nos intervalos recomendados.
· Completar o tratamento. 
Estratégias de prevenção de resistência e eficácia no tratamento. 
Índice terapêutico.
Interações medicamentosas e reações adversas:
· Causar efeitos tóxicos.
· Neutralizar o efeito (ex: pílulas contraceptivas).
· Acelerar eliminação da droga.
· Hipersensibilidade (ex: penicilinas). 
Novas abordagens para antibióticos 
Novos fármacos antimicrobianos:· Teste de eficácia e toxicidade.
· Descoberta até aprovação: de 10 a 25 anos. 
· Indústria farmacêutica gasta bilhões em desenvolvimento incerto dessas drogas. 
Pepitídeos antimicrobianos
· Interesse em ATB produzidos por plantas e animais.
· Pepitídeos antimicrobianos: componentes inatos do sistema imunológico de plantas, anfíbios, pássaros e mamíferos. 
· Estimula o sistema imunológico do hospedeiro (aumenta resposta inflamatória). 
· Anfíbios (glândulas da pele) – magaininas. 
· Insetos: 
· Mariposa da ceda: cecropina. 
· Abelha: melitina. 
· Defensinas (várias plantas e animais). 
Agentes Antisseno 
· Fitas sintéticas de DNA ou RNA (nubióticos).
· Silenciamento: se ligam ao sítio patogênico do DNA ou RNA impedindo. Tradução ou transcrição. 
RNA de interferência
· Silenciamento (mesmo mecanismo de antissenos). 
· Mais eficiente – catalisa (repetem sua atividade).