HEPATITE B

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HEPATITE B: EPIDEMIOLOGIA, HISTORIA NATURAL, QUADRO CLÍNICO E TRANSMISSÃO.
O HBV é um membro da família Hepadnaviridae, gênero Hepadnavírus.
Os virions são produzidos e circulam em quantidades muito elevadas em indivíduos infectados pelo HBV, e são altamente contagiosos. Quatro vias principais de transmissão são responsáveis pelas infecções agudas por HBV: 
(1) de transmissão sexual, que é a principal via em áreas industrializadas, 
(2) de transmissão da mãe para o bebê perinatal, que está associado a uma taxa muito elevada (> 90%) de infecção crônica e é a causa principal de transmissão do HBV na Ásia, 
(3) de transmissão horizontal através do contato não sexual interindividual, o que é frequente em uma idade jovem na África e está associada à evolução para a cronicidade em cerca de 15% dos casos e 
(4) transmissão percutânea por sangue e seus produtos, materiais cirúrgicos ou clínicos perigosos ou uso de drogas injetáveis.
TRANSMISSÃO 
O VHB está presente no sangue, saliva, sêmen, secreções vaginais, e, em menor grau, suor, leite materno, lágrimas e urina de indivíduos infectados. Esse vírus é resistente ao calor, pode sobreviver fora do corpo e é facilmente transmitido pelo contato com líquidos corporais infectados. O VHB é transmitido pelos fluidos corpóreos ou do sangue. Está bem documentada e comprovada a transmissão desse vírus pelas exposições perinatais, relações sexuais, exposições a sangue ou derivados, pelo transplante de órgão ou tecidos por meio de seringas compartilhadas entre usuários de drogas endovenosas, por lesões de pele, por picada de agulhas ou outras exposições de origem desconhecida. 
Nas áreas de alta incidência de infecção pelo VHB, a transmissão é usualmente vertical (mãe-filho) ou horizontal (entre familiares). Nas áreas de baixa prevalência, o VHB é doença de adolescentes e adultos jovens com predominância das transmissões sexual e parenteral. Na exposição vertical, a transmissão pode ocorrer durante o parto, pela exposição do RN a sangue ou líquido amniótico (onde está presente o VHB), durante a passagem pelo canal vaginal, pela amamentação e, também, mais raramente, por transmissão transplacentária. A transmissão vertical é mais comum em países de alta prevalência de infecção pelo VHB, como o leste da Ásia e Oceania. 
O risco de transmissão é consideravelmente mais elevado quando a carga viral é elevada. 
A transmissão vertical do VHB ocorre em 5 a 20% dos recém-nascidos de mães AgHBs-positivo AgHBe-positivo e em 70 a 90% dos recém-nascidos de mães AgHBe-positivo. 
A hepatite B aguda no terceiro trimestre da gravidez está associada ao aumento do risco de transmissão perinatal, mas a maioria das infecções perinatais ocorre em crianças nascidas de mães com hepatite crônica por VHB. 
A infecção intrauterina pode ocorrer, mas é rara. A prática de realizar precocemente a imunização de crianças nascidas de mães com infecção pelo VHB impede que cerca de 95% delas adquiram infecção pelo VHB. Existe uma correlação direta entre maior grau de replicação do VHB (maior carga viral materna) e maior transmissão do VHB ao RN. 
A transmissão do VHB por relações sexuais declinou entre homens que fazem sexo com homens, nos últimos anos, tendo, no entanto, apresentado crescimento relativo entre individuos heterossexuais. Estudos do CDC mostram que cerca de 40% das novas infecções pelo VHB nos Estados Unidos são provavelmente transmitidas por relações heterossexuais e 25% ocorrem em homens que fazem sexo com homens. Medidas preconizadas para evitar essas transmissões são a vacinação e o sexo seguro (uso de preservativo).
Triagem sorológica para o VHB nos serviços hemoterápicos, diminuíram substancialmente os casos de infecções pelo VHB transmitidas por transfusões de sangue ou hemoderivados. Contudo, a transmissão pelo sangue aumentou substancialmente entre usuários de drogas injetáveis que compartilham seringas ou agulhas. 
O risco de aquisição do VHB aumenta com o número de anos de consumo, a frequência das injeções e o grau de compartilhamento de equipamentos usados no preparo das drogas. 
Nos adolescentes com infecção pelo VHB, cerca de metade dos casos se associa ao contato sexual, e a outra metade ao uso de drogas injetáveis. Aproximadamente 30% dos pacientes infectados pelo VHB não apresentam riscos identificáveis de aquisição desse vírus. 
A transmissão nosocomial do VHB também pode ocorrer. Existem casos de transmissão entre pacientes, de pacientes para profissionais de saúde (acidentes perfurocortantes) e destes para pacientes (cirurgias). 
A vacinação dos profissionais de saúde e as medidas profiláticas após ferimentos perfurantes são eficazes. Além disso, a atuação das comissões de infecções hospitalares na normatização de procedimentos e na esterilização de materiais também tem contribuído para minimizar o risco de contaminação no ambiente hospitalar. 
A transmissão do VHB por transplante de órgãos tem sido observada mais raramente nos dias atuais. Os testes sorológicos para marcadores do VHB em todos os doadores de órgãos são realizados rotineiramente. Dessa forma, os casos de transmissão ocorrem nas raras falhas de triagem (ELISA falso-negativo)
PATOGÊNESE
A hepatite B, durante seu curso natural, pode se apresentar como uma doença aguda autolimitada, como uma forma grave, como um quadro crônico com evolução para cirrose hepática ou, igual ao que acontece com os portadores inativos do AgHBs, cursar como patologia com baixíssima ou mesmo nula agressão ao hepatócito.
Alguns fatores, como a resposta imune do hospedeiro, a época de infecção ou as variantes genômicas do VHB, podem determinar a história natural da infecção em cada caso. Como o VHB não é diretamente citopático, existem evidências consideráveis de que a hepatite B se inicia por uma resposta imunocelular dirigida contra antígenos virais específicos que levarão ao dano hepático. Provavelmente a participação dos dois componentes da resposta imune (celular e humoral) seja necessária para que ocorra a eliminação do vírus, além da inativação viral intracelular produzida por citocinas liberadas pelas células linfomononucleares. 
As principais citocinas produzidas e liberadas no fígado são as interleucinas, o interferon-gama (IFN-γ) e o fator de necrose tumoral (FNT), que podem levar diretamente à morte dos hepatócitos infectados ou sãos. Os interferons produzem um estado de “alerta” antiviral no fígado, reduzindo a replicação e induzindo a expressão das glicoproteínas da classe 1 do MHC (complexo maior de histocompatibilidade). Além disso, ocorre ativação das células T citotóxicas antivirais específicas, com a consequente produção de anticorpos antivirais neutralizantes que limitam a reinfecção das células hepáticas pelos vírus circulantes. 
A ativação das células destruidoras naturais (NK) as faz migrar para o fígado para destruir os hepatócitos infectados. 
Durante a fase aguda da hepatite viral, os hepatócitos infectados pelo VHB expressarão na sua superfície um complexo formado por proteínas do core do VHB e proteínas da classe 1 do HLA (antígeno linfocitário humano). O linfócito T citotóxico reconhece as proteínas do core viral (AgHBc e AgHBe) e o peptídeo da classe 1 do HLA e, ao atacar o hepatócito infectado, produz a lise celular ou a sua degeneração. A resposta das células T às proteínas virais sintetizadas, e que se expressam em antígenos HLA de classe 1 na superfície dos hepatócitos infectados, representa o maior determinante da lise dessas células. Quando esse mecanismo é eficiente, dá-se a recuperação da infecção. Essa lise imunológica dos hepatócitos infectados é, portanto, a base histopatológica da enfermidade crônica produzida pelo VHB. O indivíduo poderá desenvolver infecção crônica porque não ocorre a expressão da classe 1 do HLA ou porque o linfócito citotóxico não é apropriadamente estimulado ou, ainda, por algum outro mecanismo desconhecido. 
O hepatocarcinoma se desenvolve após a integração do DNA do VHB no genoma do hospedeiro. Essa alteração cromossômica, frequentemente envolvendo o cromossoma17, levará a transformações celulares, que produzirão, após alguns anos, o carcinoma de células primárias do fígado.
HISTOPATOLOGIA 
Do ponto de vista de classificação morfológica, as hepatites virais agudas são consideradas doenças necroinflamatórias difusas que envolvem, primariamente, o parênquima lobular, enquanto as hepatites crônicas acometem, predominantemente, as áreas portais e periportais. 
As hepatites virais agudas, geralmente, duram menos do que seis meses e produzem degenerações hepatocelulares (necroses focais, corpos acidófilos e apoptose celular), inflamações difusas (ativações de células sinusoidais, células de Kupffer e inflamação das células mononucleares lobulares e portais, e endoflebites das vênulas centrais) e regenerações hepatocelulares (mitoses e hepatócitos multinucleados). 
Necroses em ponte, multilobulares e submaciças ou maciças podem se desenvolver nos casos mais graves. 
As hepatites virais crônicas são definidas morfológicamente como doenças hepáticas necroinflamatórias, difusas e fibrosantes, e que duram mais de seis meses. As maiores alterações aqui observadas são inflamação e fibrose dos espaços porta com graus variáveis de necroinflamação parenquimatosa, particularmente nas localizações periportais. 
Na HVB crônica, hepatócitos com aspecto de “vidro fosco” podem ser vistos no citoplasma, mediante métodos histoquímicos com antissoros específicos para detecção do AgHBs. O AgHBc pode ser demonstrado no núcleo dos hepatócitos por meio da imuno-histoquímica. As piecemeal necrosis aparecem nos casos graves, sendo do tipo focal nos leves. As inflamações, nos casos graves, alcançam as regiões portais e periportais, enquanto, nos casos leves, restringem-se às áreas portais. A fibrose progressiva, com destruição da arquitetura lobular, é notada nos casos graves. Em casos de menor gravidade, essa fibrose é leve, permanecendo preservada a arquitetura lobular.Termos como hepatite crônica ativa e hepatite persistente não são mais utilizados.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DIAGNÓSTICO LABORATORIAL INESPECÍFICO 
Os exames laboratoriais hematológicos e de bioquímica hepática são úteis, como coadjuvantes, para o diagnóstico. Outras provas bioquímicas (dosagens de ureia, creatinina e amônia) podem auxiliar em casos evolutivos especiais, o que acontece também com a ultrassonografia abdominal. 
O hemograma na hepatite por VHB, geralmente, traz leucócitos em números normais ou leucopenia leve acompanhada de linfocitose relativa com VHS normal. 
Na fase aguda, pode ocorrer linfocitose com presença de grande número de linfócitos atípicos. Nas hepatites fulminantes, geralmente aparece leucocitose com neutrofilia e desvio à esquerda. Quando a da medula óssea é acometida, surgem anemia, leucopenia e neutropenia intensas.
As aminotransferases (ALT e AST), nas hepatites virais, são fundamentais para o diagnóstico, para acompanhamento da doença e, também, para monitorizar o tratamento clínico e a alta dos pacientes. 
A alanino aminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato-aminotransferase (AST ou TGO).
Classicamente, considera-se que, quando as dosagens de ALT e AST ultrapassam 500 UI/L, está ocorrendo destruição hepatocítica. Na hepatite B aguda, as dosagens dessas enzimas podem alcançar valores expressivos superiores a 1.000 UI/L. 
A ALT é uma enzima exclusivamente citoplasmática. Um aumento sérico da ALT se correlaciona, na maioria das vezes, com a presença de lesão hepatocítica aguda. A queda abrupta dos níveis de ALT/AST, no soro, pode representar o principal sinal laboratorial de evolução para hepatites fulminantes. 
A persistência de níveis elevados de AST/ALT por mais de seis meses, a contar do início dos sintomas, é indicativa de provável cronificação da hepatite B. 
As dosagens de outras enzimas, como LDH e a colinesterase, podem estar alteradas na hepatite B crônica, refletindo lesões hepatocíticas, porém, têm pouca utilidade clínica. 
Recomenda-se dosagem quinzenal de AST/ALT para acompanhamento dos pacientes com hepatite B aguda. 
A dosagem das bilirrubinas mostrará, nos casos ictéricos, o padrão de icterícia hepatocelular com aumento das bilirrubinas totais, principalmente às custas da fração direta. 
A presença do urobilinogênio na urina é característica das hepatites virais denotando disfunção celular. 
A gamaglutamil-transpeptidase (γ-GT) apresenta-se aumentada no soro nas lesões hepatocelulares e nos casos de colestases, estando suas dosagens séricas bastante elevadas nos alcoolistas. Apresentam pouca utilidade diagnóstica nas hepatites virais agudas. 
As dosagens de fosfatase alcalina encontram-se muito elevadas nos casos de icterícias obstrutivas e, também, nos indivíduos com hepatites virais que desenvolvem a forma colestática. 
O aumento de colesterol e a acentuação na fração beta na eletroforese de proteínas podem indicar a ocorrência de colestase. A eletroforese das proteínas séricas não apresenta alterações nos quadros agudos de hepatite B, porém pode manifestar aumentos substanciais das gamaglobulinas nos quadros de hepatites crônicas. Na cirrose hepática, podem ocorrer redução da albumina sérica e aumento das gamaglobulinas; às vezes, é possível notar aumento dessas imunoglobulinas na fase aguda da hepatite B. 
Nos estágios avançados da hepatite B, pode haver diminuição da atividade de protrombina e aumento do RNI. Em pacientes com insuficiência hepática, acontece grande decréscimo da atividade de protrombina e alargamento do RNI que servem de parâmetros para indicar ou a realização ou não de biópsia hepática com agulha.
A biópsia hepática no indivíduo com hepatite por vírus B pode ser realizada tanto pela biópsia de agulha intercostal, guiada por ultrassom, como por laparoscopia. É um procedimento importante para estabelecer o diagnóstico de certeza de hepatite crônica, para verificar a etiologia, conhecer o grau e o estágio da doença, avaliar diagnósticos diferenciais, indicar o tratamento e, por fim, avaliar prognósticos e realizar pesquisa tecidual de marcadores virais. 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ESPECÍFICO 
A confirmação diagnóstica de infecção pelo VHB pode ser realizada pelos testes sorológicos (ELISA – ensaio imunoenzimático ou RIE – radioimunoensaio) que buscam identificar no soro os antígenos (AgHBs e AgHBe) e anticorpos (anti-HBc, anti-HBe e anti-HBs) presentes nessa infecção e pelos testes moleculares (pesquisa quantitativa e qualitativa do DNA do VHB). Além disso, pode ser feita a pesquisa de antígenos AgHBs e AgHBc no tecido hepático (marcadores virais teciduais) pela imuno-histoquímica. Esses antígenos e anticorpos aparecem ou desaparecem do soro, de acordo com a fase evolutiva da infecção e podem ser correlacionados temporalmente com a ocorrência de sinais clínicos, como a icterícia, e com as elevações e quedas dos níveis das ALT e AST séricas. 
Após o período de incubação (PI), que varia de 50 a 180 dias e 2 a 6 semanas antes do aparecimento da icterícia, podem ser detectados no soro os antígenos AgHBs e AgHBe, que indicam a presença do VHB selvagem replicante e infectante. 
O AgHBe é um marcador de replicação e infectividade do VHB e sua presença, usualmente, associa-se com a positividade do DNA do VHB no soro e com alto risco de transmissão da infecção. 
O AgHBc é um antígeno intracelular, insolúvel, que não pode ser detectado no soro. Sua presença no tecido hepático é indicativa de replicação viral. 
Nesse período pré-ictérico, há elevação gradativa dos níveis de ALT e AST, decorrente da lesão hepatocítica progressiva. No início do período ictérico, as dosagens dessas enzimas alcançam seus níveis mais altos. No período ictérico, além dos sintomas da doença aguda, nota-se também o aparecimento em concentrações crescentes do anticorpo anti-HBc dirigido contra o antígeno do core do VHB (AgHBc) que, por não se apresentar circulante em quantidades mensuráveis, não é pesquisado rotineiramente. 
Anticorpos IgM contra o AgHBc (anti-HBc-IGM) normalmente são considerados importantes marcadores para o diagnóstico de hepatite B recente, sendo o primeiro anticorpoque surge no soro desses pacientes cerca de um mês após o aparecimento do AgHBs. 
Essa fração IgM também pode estar elevada, de maneira intermitente, em pacientes com hepatite B crônica AgHBe positivos, que apresentam períodos de elevações de ALT (flares de ALT) durante os episódios de reativação da doença. 
O anti-HBc total, geralmente, persiste por toda a vida do indivíduo infectado pelo VHB. Seu aparecimento evidencia, em boa parte das vezes, que o indivíduo está caminhando para a recuperação, pois ele é indicativo de diminuição da replicação com consequente queda na infectividade. 
Na fase de convalescença, ocorrerá aumento progressivo das concentrações do anti-HBs, que associado ao anti-HBc, indica cura da infecção pelo VHB, com o consequente desenvolvimento de imunidade para esse vírus. Como se observa na fase aguda, a icterícia diminui conjuntamente com as concentrações do AgHBs, do AgHBe e da ALT no soro do paciente. 
Existe um período chamado janela imunológica em que não se detecta o AgHBs no soro e, também, ainda não está presente o anti-HBs. Nesse período, o diagnóstico de infecção pelo VHB é evidenciado pela pesquisa de anticorpos, principalmente o anti-HBc total. 
O anti-HBc pode, portanto, ser detectado durante a fase de antigenemia do AgHBs (fase aguda), na fase intermediária (janela imunológica) e durante a fase de convalescença e de imunidade, associado ao anti-HBs. 
Nos casos de infecção pelo VHB, quando o Ag-HBs está diminuindo sua concentração e se apresenta em níveis circulantes menores que 108 partículas/mL, os testes laboratoriais (RIE e ELISA) podem não detectá-lo. Nessas situações, o anti-HBc pode ser o único indicador de infectividade. 
Existem relatos de transmissão do VHB por indivíduos AgHBs negativos, principalmente quando o anti-HBc for positivo em altos títulos. O anti-HBc isoladamente positivo pode representar baixo nível virêmico, perda do anti-HBs muitos anos após a recuperação, resultado falso-positivo ou janela imunológica. Dois fatores estão associados com resultados falso-positivos, a reatividade baixa ao anti-HBc e a ausência de anti-HBs em RIE de alta sensibilidade. 
O indivíduo será considerado curado e estará imune à reinfecção pelo VHB somente após o aparecimento do anti-HBs no soro. Raras vezes o AgHBs e o anti-HBs podem ser concomitantemente encontrados no soro, dada a incapacidade do anticorpo em neutralizar os vírus circulantes. São casos em que o indivíduo deve ser considerado portador do VHB.
 Isso também pode ser observado, durante o tratamento específico da hepatite B com antivirais ou imunomoduladores quando, por um período de tempo variável, podem ser encontrados os dois marcadores no soro. Nesses quadros, deve-se seguir o paciente até que a situação se defina. 
A situação de copositividade AgHBs/anti-HBs pode, ainda, ser resultado de reações falso-positivas, de formação de imunocomplexos ou de infecções por diferentes subtipos do AgHBs. 
Nos pacientes que evoluem para hepatites crônicas, o AgHBs permanece detectável no soro por mais de seis meses. Nesses casos, o indivíduo poderá permanecer reagente para o AgHBe por vários anos ou apresentar soroconversão para o anti-HBe em um período de tempo variável. Essa soroconversão se caracteriza pelo surgimento do anticorpo anti-HBe com negativação do AgHBe e com a negativação do DNA do VHB no soro. A soroconversão se associa com parada da replicação e com significativa redução na infectividade do soro, o que, usualmente, leva à normalização dos níveis de ALT e AST. Em decorrência desses fatos, haverá progressiva remissão da doença hepática. 
Pacientes vacinados contra o VHB apresentam um padrão sorológico típico, com desenvolvimento apenas dos anticorpos contra o antígeno de superfície (anti-HBs). O significado da presença dos diferentes marcadores no soro dos indivíduos com hepatite B . 
Os antígenos associados à infecção pelo VHB (AgHBs e AgHBc) podem ser pesquisados, rotineiramente, em fragmentos de tecido hepático, com métodos imuno-histoquímicos (imunofluorescência e imunoperoxidase). 
O AgHBc está presente no núcleo dos hepatócitos cronicamente infectados e se associa com a replicação viral enquanto o AgHBs é detectado na membrana das células hepáticas. Esses marcadores podem estar presentes nos portadores inativos e nos casos de hepatites crônicas, não sendo encontrados nos estágios agudos da infecção. Do ponto de vista da praticidade, a presença do AgHBc no tecido hepático pode ser útil para se diagnosticar replicação viral, sua ausência, no entanto, não descarta essa replicação, dada a relativa baixa sensibilidade da técnica de imuno-histoquímica.
QUADRO CLÍNICO 
Na hepatite B com evolução clássica, o período de incubação é de 50 a 180 dias, com média de 75 dias; decorrido esse tempo, inicia-se o chamado período prodrômico (pré-ictérico), que dura vários dias e caracteriza-se pelo aparecimento de fraqueza, anorexia e mal-estar geral. Nesta fase, os doentes podem referir dores abdominais difusas, náuseas, intolerância a vários alimentos, distúrbios gustativos, desconforto abdominal e vômitos. De maneira geral, os pródromos e o curso da hepatite B são mais prolongados que o observado na hepatite A e os sintomas agudos, como febre e diarreia, geralmente estão ausentes. 
A ocorrência de artrites, artralgias, mialgias, exantemas cutâneos rubeoliformes ou lembrando urticárias é frequentemente referida nos casos de hepatites pelo VHB. 
Esse acometimento articular pode se prolongar até o início do período ictérico, atingindo grandes e pequenas articulações, sendo observado em 10 a 20% dos pacientes. Essas artrites raramente são do tipo migratório e, quando acompanhadas de exantemas, podem simular quadros de doença do soro. 
O exame físico pode revelar hepatomegalia dolorosa. O aparecimento de icterícia, com colúria e hipocolia fecal (período ictérico) ocorre em somente 20% dos doentes, sendo a hepatite B uma doença incaracterística ou assintomática no restante dos casos. 
Quando aparece a icterícia, os sintomas gerais, como febre e mialgias, diminuem de intensidade. Nesse momento, elevar-se-ão os níveis séricos das bilirrubinas, principalmente da fração direta. As transaminases estarão muito elevadas no soro, expressando a ocorrência de lesões hepatocíticas. Esse quadro ictérico costuma durar cerca de 20 dias ou mais e pode, às vezes, provocar pruridos cutâneos. Os demais sinais observados nas icterícias hepatocelulares, como hipocolia ou acolia fecal e colúria, tornam-se bastante evidentes no período ictérico da hepatite B. 
Com a evolução da doença, a hepatomegalia dolorosa e a esplenomegalia, se presentes, diminuirão paulatinamente, bem como todos os sintomas dispépticos e aqueles relacionados com a icterícia. Esse período de convalescência dura, em média, 20 a 30 dias. Cerca de 92% dos doentes estarão curados após o quadro agudo. Os restantes 8% evoluirão para hepatites crônicas. 
FORMAS CLÍNICAS CLÁSSICAS DA HEPATITE POR VHB 
A hepatite por vírus B pode se apresentar sob diferentes formas clinicopatológicas e com distintos padrões evolutivos. Classicamente, divide-se em: hepatites agudas benignas; hepatites agudas graves; e infecções crônicas.
HEPATITES AGUDAS BENIGNAS 
Após a infecção pelo VHB, inicia-se o período de incubação que varia de 45 a 90 dias, mas que pode alcançar 180. Depois desse período, o indivíduo pode permanecer totalmente assintomático (cerca de 70% dos pacientes) ou apresentar manifestações próprias da doença, tornando-se ictérico (30% das hepatites agudas). Raramente (< 0,5% dos casos) há evolução para a hepatite fulminante que cursa com alta mortalidade em consequência de falência hepática aguda. O primeiro período da hepatite aguda é chamado de prodrômico e dura poucos dias ou, mais raramente, poucas semanas. Caracteriza-se por mal- -estar geral, anorexia importante, náuseas, vômitos e febre em alguns pacientes. Uma síndrome semelhante à doença do soro pode se fazer presente. Artrites são observadas nos adultos e, algumas vezes, podem ser o primeiro sintoma nessainfecção. Exantemas cutâneos podem surgir, assim como intolerância à gordura e ao cigarro. Hepatomegalia (70%), esplenomegalia (20%), dores abdominais e epigástricas são frequentemente observados nos pacientes sintomáticos. 
Após alguns dias, o doente pode referir a presença de urina escura e hipocolia fecal acompanhadas de icterícia de intensidade variável (período ictérico). Nesse momento, a febre, se existente, terminará. O período ictérico, usualmente, persiste por 2 a 4 semanas e a recuperação costuma ser completa na maioria dos casos. 
Algumas vezes, a icterícia pode se estender por 1 a 3 meses, com alguns indivíduos desenvolvendo fadiga pronunciada, principalmente no final da tarde. Elevações intensas ALT e de AST, geralmente maiores que 1.000 UI/L, são as principais alterações bioquímicas encontradas na hepatite aguda, na época do surgimento da icterícia. Os níveis de ALT geralmente excedem os de AST e observa-se grande variação nas dosagens de bilirrubinas. 
Os níveis de fosfatase alcalina, de albumina e de globulinas séricas geralmente apresentam valores normais. 
Anormalidades hematológicas podem estar presentes e caracterizam-se por leucopenia e neutropenia acompanhadas de aumento no número de linfócitos com presença de linfócitos atípicos. Após 1 a 3 meses, ocorre total recuperação, sendo observada a normalização das ALT e AST e das bilirrubinas em cerca de 90 a 95% dos indivíduos. 
Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes com hepatite B aguda evoluem para hepatite crônica e um percentual menor (< 1%) pode apresentar hepatite fulminante pelo VHB. 
As hepatites agudas benignas são classicamente subdivididas em assintomática, anictérica, ictérica, recorrente, recrudescente, colestática ou prolongada. 
A forma assintomática é caracterizada pelo aumento dos níveis séricos das ALT e AST, o que também ocorre na forma anictérica. Porém nesta, o paciente apresentará sintomas de quadro viral do tipo influenza-like com leves alterações gastrointestinais e, geralmente, não é feito o diagnóstico clínico de hepatite. 
Na forma ictérica, que aparece após os períodos de incubação e prodrômico, os sintomas permitem, ao lado das provas laboratoriais inespecíficas e específicas, estabelecer o diagnóstico clínico. 
Na fase de convalescença, que se segue ao período ictérico, há melhora progressiva dos sintomas clínicos. 
Em alguns pacientes, é possível o aparecimento da forma recrudescente que se caracteriza laboratorialmente por novas elevações dos níveis séricos de ALT e AST, em uma fase em que elas se apresentam ainda com dosagens séricas que excedem os valores normais. Vários episódios ictéricos podem ocorrer, porém, não excedem o período de seis meses, contados a partir do quadro inicial. É possível que as formas recrudescente e recorrente (quando as ALT e AST sofrem novos aumentos das ALT e AST depois de terem se normalizado) estejam relacionadas ao uso de grandes quantidades de álcool, às atividades físicas permanentes ou ao uso de corticosteroides na fase aguda. 
As formas colestáticas são variantes, geralmente benignas, que se caracterizam por aumento progressivo do nível de bilirrubina sérica, hipocolia fecal e em tudo se assemelham às icterícias obstrutivas clássicas, produzindo prurido, às vezes, intenso. Essa acentuação dos sintomas clínicos acontece paralelamente ao decréscimo dos níveis das ALT e AST séricas e com aumentos, muitas vezes expressivos, nas dosagens da fosfatase alcalina. Podem durar várias semanas, mas muito raramente ultrapassa seis meses a partir do início da icterícia. O prognóstico é bom, com recuperação total do paciente. 
No período de seis meses, as hepatites virais agudas benignas evoluem para a cura completa. A época de aquisição da infecção pelo VHB é importante e determinante na evolução clínica da infecção aguda pelo VHB. Cerca de 90% dos recém-nascidos de mães AgHBe positivas se infectarão agudamente, com aproximadamente 90% deles desenvolvendo o estado de infecção crônica. Isso porque o AgHBe é uma proteína que pode atravessar a placenta e induzir imunotolerância no feto, que, então, desenvolverá quadros de hepatites mínimas na evolução da infecção. 
Isso contrasta com o que se observa na infecção pelo VHB adquirida na idade adulta, quando aproximadamente 5 a 10% desses doentes desenvolverão hepatite crônica. 
HEPATITES AGUDAS GRAVES
As hepatites agudas pelo VHB podem evoluir para as formas graves como hepatite fulminante e hepatite subaguda. As hepatites fulminantes se caracterizam pela evolução rápida para insuficiência hepática e desenvolvimento de encefalopatia, no período de 3 a 8 semanas, contado do início da doença. Considera-se hepatite fulminante todo quadro de encefalopatia que se inicia dentro das primeiras oito semanas do início da icterícia nos pacientes sem história de hepatopatia prévia. Alguns casos de insuficiência hepática que se desenvolveram em indivíduos com hepatites agudas após as oito primeiras semanas são considerados quadros de insuficiência hepática de início tardio, pois se instalam 8 a 24 semanas após o início da doença aguda. De qualquer modo, pode variar o tempo, mas todos os casos de hepatites fulminantes desenvolverão encefalopatia hepática Na hepatite fulminante, há rápida necrose hepatocelular maciça, acompanhada do clareamento dos antígenos virais (AgHBs, AgHBc e DNA-VHB) do soro e o desenvolvimento precoce dos anticorpos anti-HBs e anti-HBe. Os pacientes exibem altos títulos de anticorpos anti-HBc IgM, o que é importante para o diagnóstico de hepatite aguda fulminante pelo VHB. Mesmo a pesquisa de antígenos (AgHBs e AgHBc) nos cortes histológicos mediante imunoperoxidase não revela positividade porque a gravidade do dano hepático está associada a mecanismos imunológicos relacionados com o rápido desaparecimento do VHB. Em alguns estudos, o AgHBe e o DNA do VHB estiveram presentes em somente 9 a 12% dos indivíduos com hepatites fulminantes pelo VHB. Outros constataram rápido clareamento dos antígenos do soro em somente um terço dos doentes e, também, o precoce aparecimento dos anticorpos coincidiu com a parada da replicação viral ativa e consequente melhora do nível de consciência e coma. Na hepatite fulminante, também ocorrem alterações dos fatores de coagulação e hemorragias, principalmente digestivas. A evolução para hepatite fulminante, com consequente insuficiência hepática, começa a partir do período ictérico, quando se acentuam os sintomas dispépticos e os vômitos e quando surge febre persistente prolongada. A icterícia se intensifica progressivamente e a palpação do hipocôndrio direito revela diminuição do volume hepático devido à rápida e maciça necrose hepatocelular. Os demais sintomas associados à encefalopatia hepática, como confusão mental, sonolência, períodos de excitabilidade e coma aparecem rapidamente. Os doentes apresentam-se, então, com flapping, intensamente ictéricos, com distúrbios hidreletrolíticos e metabólicos e instala-se quadro de insuficiência renal em cerca de 30% deles. Infecções fúngicas e bacterianas são comuns e contribuem para agravar a doença. Elas costumam afetar o trato respiratório e são causadas, geralmente, por bacilos gram-negativos, Staphylococcus aureus e Candida sp. O desenvolvimento de leucocitose, com neutrofilia e desvio à esquerda, é comum na hepatite fulminante e nem sempre sugere a presença de infecções bacterianas secundárias. Nesta doença, nota-se, ainda, o aparecimento de pancreatite (40%) e arritmias cardíacas (como extrassistolias e bloqueios) em mais de 70% dos indivíduos em coma hepático. A mortalidade é bastante alta, ultrapassando 50% dos casos. No Brasil, a doença é fatal em mais de 80% dos casos. Os indivíduos que evoluem para óbito mostram necrose maciça dos hepatócitos com grande redução do volume hepático. Naqueles que se recuperam do quadro de hepatite fulminante, ocorre regeneração hepatocítica, com normalização histológica e funcional na maioria das vezes. Mais de 90% daqueles que sobrevivem ao quadro fulminante se recuperam totalmente com negativação do AgHBs.Se houver coinfecção com o vírus da hepatite delta, 45% dos sobreviventes podem desenvolver hepatopatia crônica em curto espaço de tempo, diferentemente dos indivíduos com hepatites fulminantes causadas somente pelo VHB. Destes, somente 3% desenvolvem hepatopatia crônica em seguida. A evolução dos quadros de hepatites fulminantes tende a ser melhor nos centros com unidades de transplante hepático em funcionamento, pois este procedimento faz parte, hoje, do arsenal médico utilizado para combater a grave patologia. Os quadros de necrose hepática submaciça ou de necrose hepática confluente encontradas nos estudos histopatológicos se expressam clinicamente pelo nome não apropriado de hepatite subaguda. O lento desenvolvimento de insuficiência hepática (semanas ou meses) é o principal elemento diagnóstico dessa versão. O período prodrômico, o quadro febril e os sintomas gerais como anorexia, fadiga e náuseas, geralmente duram mais de quatro semanas. A persistência da hepatomegalia e o desenvolvimento de ascite com edema periférico são observados frequentemente. A proeminente necrose submaciça se associa a intenso processo regenerativo dos hepatócitos e pode cursar com insuficiência hepática em até 20% dos doentes e em tudo se assemelha ao observado nas hepatites fulminantes. As hepatites com necrose submaciça podem resultar nas crônicas em 15 a 30% dos casos. A maioria dos pacientes evolui bem, com recuperação completa. 
SÍNDROME PÓS-HEPATITE 
Ocorre em alguns indivíduos com hepatites virais e caracteriza-se pela persistência de sinais e sintomas presentes nas hepatites agudas. O paciente se queixará de fadiga fácil, intolerância a bebidas alcoólicas e alimentos gordurosos, anorexia e certo desconforto abdominal. Alguns fumantes desenvolvem intolerância ao tabaco. A palpação do fígado pode ser dolorosa. Algumas vezes, há discreto aumento das ALT e AST e o quadro pode persistir por alguns meses. A biópsia hepática pode ser necessária para a diferenciação com hepatites crônicas. A evolução costuma ser benigna. 
EVOLUÇÃO CLÍNICA DA HEPATITE B 
Ao longo da infecção aguda, entre 90 e 95% dos doentes evoluem para a cura; menos de 1%, para hepatite fulminante; e cerca de 5 a 10% persistirão com AgHBs reagente por mais de seis meses, caracterizando o estado de infecção crônica pelo VHB. A evolução para cronicidade provavelmente relaciona-se com a incapacidade do sistema imunológico em eliminar a totalidade dos hepatócitos infectados pelo VHB. Essa incapacidade pode ser em função da insuficiente produção de HLA da classe 1 na superfície do hepatócito ou da ausência do AgHBc, que deve estar presente nesse local, assim, esse hepatócito não seria alvo de ataque dos linfócitos. Além disso, como o HLA da classe 1 tem sua produção estimulada pelo interferon intracelular, a ausência deste poderia ser fundamental no processo de desenvolvimento das hepatites crônicas. A produção deficiente de interferon poderia ser a responsável pela falta das proteínas HLA da classe 1 e, consequentemente, não seriam ativados os linfócitos T citotóxicos para a fagocitose do hepatotócito infectado. O paciente com infecção crônica que apresentar altos títulos de AgHBs, de DNA-VHB, de DNA-polimerase, de AgHBe e de anti-HBc, com níveis normais de ALT é considerado replicante, sem necrose hepatocítica. Essa fase pode durar anos e decorre da imunotolerância. Aquele que evolui com lesão hepatocítica (expressa pelo aumento de ALT) e cujos marcadores estão positivos (AgHBs, DNA-VHB, AgHBe, DNA-polimerase e anti-HBc IgM) está replicando e estão sendo fagocitados os hepatócitos comprometidos, o que aumenta os níveis séricos da enzima. O indivídulo com infecção crônica não replicante (portador inativo do AgHBs), por sua vez, já possui o genoma viral integrado ao hepatócito, aumentando o risco do desenvolvimento de hepatocarcinoma. Entre os infectados crônicos, cerca de 50% se enquadram no critério diagnóstico de portador inativo do VHB. A outra metade (cerca de 2 a 5% do total de infectados pelo VHB) evoluirá para quadro de hepatite crônica de maior ou menor gravidade na dependência da quantidade e intensidade dos flares. Parte dos pacientes com hepatite crônica ativa evoluirá para cirrose hepática e alguns destes, mais tarde, desenvolverão o carcinoma hepatocelular. Alguns doentes poderão caminhar para o hepatocarcinoma após o quadro de hepatite crônica ativa sem, necessariamente, desenvolverem cirrose hepática antes (Figura 19.6.7). Os indivíduos com hepatites crônicas leves (anteriormente chamadas de persistentes) apresentam evolução bastante favorável na imensa maioria das vezes. 
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO CRÔNICA PELO VÍRUS DA HEPATITE B DE ACORDO COM A ÉPOCA E A VIA DE INFECÇÃO 
Após a infecção aguda pelo VHB, diversas manifestações clínicas e diferentes evoluções podem ser observadas. A recuperação da hepatite aguda depende da resposta das células B que produzem anticorpos contra os antígenos das regiões pré-S e S, bem como da resposta das células T. Assim, pacientes com infecção aguda autolimitada pelo VHB exibem uma vigorosa resposta policlonal HLA classe I restrita dos linfócitos T citotóxicos (CTL) contra múltiplos epítopos presentes nas regiões do envelope, do nucleocapsídeo e da polimerase do VHB. Essa resposta é mantida por décadas após a recuperação da infecção pelo VHB. A resposta T citotóxica (CTL) é mantida por fragmentos residuais do VHB que podem ser detectados no fígado e nos linfócitos do sangue periférico, indicando que a completa eliminação desse vírus é raramente observada, mesmo nos pacientes considerados curados. Quando a resposta dos linfócitos T citotóxicos é fraca e limitada a poucos epítopos, a infecção pode se tornar crônica. Nesses pacientes, a resposta das células T- -helper CD4+ também se mostra fraca. Vários fatores estão implicados no desenvolvimento e na evolução da infecção crônica pelo VHB como a época de aquisição da infecção e aspectos relativos a raça, sexo e genótipo do VHB. A progressão para o estado de portador crônico do VHB é percentualmente maior nos indivíduos infectados pela via vertical. Isso é frequentemente constatado nos países orientais, onde cerca de 90% desses recém-nascidos se tornarão portadores crônicos do VHB, contrastando com os 5 a 10% de portadores crônicos desse vírus comumente observados nos casos de pacientes infectados na idade adulta (países ocidentais). A infecção crônica pelo VHB pode produzir quadros de portador inativo ou de hepatite crônica propriamente dita que pode levar ao desenvolvimento de cirrose hepática e hepatocarcinoma após vários anos de evolução (Figuras 19.6.8 e 19.6.9). Nesses indivíduos cronicamente infectados com o VHB e que são AgHBs e AgHBe reagentes, é possível, em dado momento da evolução, surgimento espontâneo dos anticorpos anti-HBe (soroconversão), significando que cessou a replicação viral. Essa negativação do AgHBe precede a remissão clínica da doença. Após um tempo variável, poderá haver a negativação do AgHBs. Nas infecções crônicas pelo VHB, existem diferentes evoluções dependentes da época de aquisição do vírus B. Em pacientes com infecção adquirida no período perinatal, observa- -se uma fase inicial (fase replicativa) subdividida em duas fases distintas e sequenciais (Figura 19.6.10). Inicialmente, existe a de imunotolerância caracterizada por altos níveis de replicação do VHB, sem doença hepática ativa e com baixíssimas taxas de soroconversão espontânea do AgHBe para o anti-HBe. Nessa fase, o sistema imune é tolerante ao VHB e os pacientes são, usualmente, assintomáticos. Essa fase persiste por 15 a 35 anos e se caracteriza por uma resposta imune mínima, ou ausente, das células T aos estímulos antigênicos do VHB. O mecanismo de indução da tolerância não é bem conhecido. É provável que a passagem do AgHBe (por ser um pequeno antígeno solúvel) pela placenta, durante a gravidez, possa induzir tolerância no feto, pela deleção das células T aptas a responder ao AgHBe, produzindo um estado de exaustão imune (Figura 19.6.11). As células do recém-nascidoinfectado, também, não exibirão reação cruzada contra o AgHBc. Durante a fase de imunotolerância, o AgHBs, o AgHBe e o DNA-VHB estarão positivos no soro e os níveis da ALT não apresentarão flutuações. Ainda na fase replicativa, em um período que pode se estender dos 15 aos 30 anos de idade, o paciente infectado precocemente pelo VHB ingressará na fase de imunoeliminação (Figura 19.6.10). Nessa época, cerca de 15% dos pacientes soroconverterão para o anti-HBe a cada ano. Durante esse processo, ocorrem exacerbações da doença hepática resultantes do aumento da fagocitose pelo sistema imune, provocando maior lise dos hepatócitos infectados. A transição para a fase não replicativa pode ser rápida e silenciosa ou prolongada e com exacerbações recorrentes. Em alguns pacientes, existe uma recrudescência dos sintomas da hepatite aguda. Casos de falência hepática progressiva são raros. Nessa fase de imunoeliminação, a quantidade de DNA-VHB sérico declinará progressivamente e aumentarão os níveis de ALT pela lise dos hepatócitos infectados. Progressivamente, aumentará a frequência de positividade para o anti-AgHBe. Ao final da imunoeliminação, todos os pacientes terão soroconvertido para o anti-HBe e apresentarão aumento da concentração de ALT e importante atividade inflamatória no fígado como um reflexo da resposta imunológica para tentar eliminar os hepatócitos doentes. Após alguns episódios de elevações de ALT (flares), os níveis dessa enzima se normalizam, característica da fase não replicativa. Enquanto não houver a eliminação do VHB, as tentativas de fagocitose dos hepatócitos infectados se sucederão com intermitentes ou continuadas elevações de ALT, fazendo a hepatite crônica persistir e progredir. Se a imunoeliminação for bem-sucedida, tem início a fase não replicativa (Figura 19.6.11) em que os pacientes serão negativos para o DNA-VHB e para o AgHBe no soro, anti- -HBe positivo e a replicação terá terminado. Alguns doentes não replicantes permanecerão positivos para o AgHBs no soro, porém, a maioria não terá o DNA-VHB detectável pelo teste da PCR. Esses pacientes com AgHBs-positivo apresentam doença hepática inativa sem evidências clínicas ou laboratoriais de replicação ou hepatite. Alguns poucos indivíduos apresentarão leves flutuações nos níveis de ALT em razão da presença de poucas cepas residuais de VHB selvagens (que ainda não soroconverteram para o anti-HBe) ou das mutações na região do core-promoter, sem produção de AgHBe (mutantes da região pré-core do VHB). Em suma, pacientes com prolongada transição da fase replicativa para fase não replicativa e que apresentaram múltiplos episódios de exacerbações da hepatite terão maior possibilidade de desenvolver cirrose hepática e carcinoma hepatocelular no futuro. Diferentemente dos indivíduos infectados pelo VHB no período neonatal, nos pacientes com infecções crônicas adquiridas na infância ou na idade adulta, observam-se somente duas fases: uma inicial de imunoeliminação com intensa replicação viral e doença hepática ativa; e a posterior de infecção não replicante, com doença hepática inativa. Durante a fase replicativa, assomam vários episódios de necroinflamação e regeneração do fígado. Os vários episódios de lise dos hepatócitos (fagocitose), durante a fase replicativa, levam a um risco aumentado de exacerbações intensas. Esse processo é responsável pelo desenvolvimento de fibrose e cirrose hepáticas. Se houver remissões bioquímicas, com parada da replicação viral (soroconversão para o anti-HBe e negativação do DNA-VHB), o paciente apresentará melhor evolução, mesmo em estágios avançados de lesão hepatocítica. No início do quadro crônico, a hepatite pelo VHB costuma ser subclínica e geralmente leve, particularmente em crianças, quando, então, as ALT e AST podem apresentar-se com valores normais. Apesar de a infecção pelo VHB ser incomum entre crianças ocidentais (< 0,1% das crianças americanas), existem certas situações em que a prevalência é maior, como se observa em crianças transfundidas, naquelas nascidas de mães AgHBs-positivas que não receberam profilaxia ou que ela foi ineficaz, nas contatantes domiciliares de adultos AgHBs-positivos ou nas crianças oriundas de zonas de alta endemicidade. Em todas essas situações, a hepatite costuma ser silenciosa, indolente e quase sempre assintomática. Inicialmente, a maioria delas é AgHBe-positiva e muitas apresentam dosagens de ALT normais ou com valores muito próximos do normal. A soroconversão espontânea ocorre mais frequentemente na adolescência. Doença grave pode ser encontrada em cerca de 30% destes, com observação de falência hepática e carcinoma hepatocelular. Um importante evento observado na história natural da hepatite B crônica é a perda do AgHBe com a consequente soroconversão para o anticorpo contra esse antígeno (anti-HBe). Essa soroconversão, geralmente, é precedida por uma queda acentuada nos níveis séricos do DNA-VHB e acompanhada pela queda dos níveis séricos de ALT, com persistência do AgHBs. A soroconversão, quase sempre, representa a transição do estado de hepatite B crônica para o de portador inativo do VHB em que há poucas evidências de hepatite e níveis indetectáveis de DNA-VHB no soro. Estima-se que 5 a 15% dos pacientes com HVB crônica soroconvertem espontaneamente para o anti-HBe a cada ano, persistindo, então, esses pacientes, com ALT sérica normal e com mínimas alterações na biópsia hepática. Essa doença hepática geralmente não progredirá e o desenvolvimento de hepatocarcinoma será observado raramente 
DOENÇAS ASSOCIADAS À HEPATITE B Algumas doenças associadas à presença de imunocomplexos contendo AgHBs podem aparecer no indivíduo com hepatite B. Além de síndrome semelhante à doença do soro, que pode preceder o quadro ictérico, podem ser observados quadros de poliarterite, glomerulonefrite membranosa ou membranoproliferativa, polimialgia reumática, crioglobulinemia, pericardite, pleurite com derrame pleural e, mais raramente, o desenvolvimento da síndrome de Guillain-Barré. Tal complicação neurológica ocorre, geralmente, no período de 1 a 2 meses após o início da hepatite. Também são possíveis sinais e sintomas neurológicos como paralisias faciais, ataxias, arreflexias, meningites, meningoencefalites e mielites, bem como, mononeurites de nervos cranianos e periféricos. Nas hepatites agudas, é frequente a ocorrência de anemia leve, leucopenia e plaquetopenia, usualmente transitórias. As hepatites virais podem causar anemia aplástica quando incidem em adolescentes e adultos jovens. Esse acometimento se processa, geralmente, 2 a 3 meses após o quadro da hepatite clínica, com recuperação total em boa parte dos pacientes. Algumas alterações dermatológicas podem acompanhar a hepatite B aguda, como a púrpura de Henoch-Schonlein e a acrodermatite papular das crianças. Esta se caracteriza por rash eritematopapular na face e nos membros, com duração de alguns dias e pode surgir também nos casos de hepatites agudas anictéricas. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL No período pré-ictérico, a hepatite pode ser confundida com outras viroses. Nos casos em que assoma leucocitose com linfocitose atípica, deve ser feito o diagnóstico diferencial com outras patologias, tais como a mononucleose infecciosa, rubéola, toxoplasmose e citomegalovirose. A evolução clínica dessas infecções e os exames laboratoriais específicos são fundamentais para a diferenciação. Nos casos ictéricos, o diagnóstico diferencial inclui as icterícias obstrutivas ou hemolíticas. No nosso meio, a leptospirose pode se assemelhar à hepatite por VHB, principalmente nas fases iniciais. No hemograma da leptospirose, diferentemente da HVB, ocorrem leucocitose, neutrofilia e desvio à esquerda com aumento da VHS. As mucoproteínas costumam estar elevadas, contrastando com a hepatite B, que não exibe alterações dessas dosagens. As ALT e AST estão muito elevadas na hepatite B aguda, estando apenas discretamente aumentadas na leptospirose. Outras doenças ictéricas, como a malária e a febre amarela, às vezes, podem se confundir com as hepatitesagudas, porém a avaliação epidemiológica dos casos fornecerá dados indicativos. As hepatites tóxicas, transinfecciosas, alcoólicas e medicamentosas podem mimetizar quadros de hepatites virais. 
TRATAMENTO
 INTRODUÇÃO
 Apesar de existir vacina segura e eficaz contra o vírus da hepatite B (HBV) há mais de 30 anos, a hepatite crônica causada por ele está longe de ser erradicada. Estima-se que haja, atualmente, cerca de 350 milhões de pessoas cronicamente infectadas pelo HBV, existindo áreas de alta prevalência na Ásia, África, Alasca, América Latina e Europa Oriental. Entre 15 e 45% dos indivíduos com hepatite crônica B apresentarão doença progressiva, com evolução para cirrose e/ou carcinoma hepatocelular. Atualmente, está claro que existe relação direta entre a carga viral do HBV e chance de progressão da doença. Existem também evidências de que a supressão da replicação viral protege o paciente contra esses desfechos deletérios. 
O tratamento da hepatite crônica B baseia-se no emprego de medicamentos capazes de inibir a replicação do HBV, tanto por mecanismo imunomodulador (IFN-α convencional ou IFN-PEG) quanto por ação antiviral direta (lamivudina, telbivudina, entecavir, adefovir e tenofovir). 
Até hoje não há comprovação de que a combinação de medicamentos seja superior à monoterapia para pacientes virgens de tratamento e sem resistência genotípica comprovada. 
OBJETIVOS DO TRATAMENTO 
O objetivo principal do tratamento da hepatite crônica B é evitar a morte por cirrose e carcinoma hepatocelular. Evidências recentes indicam que o melhor meio de alcançar esse objetivo é suprimindo a replicação viral. 
CANDIDATOS AO TRATAMENTO Para que um paciente com hepatite B seja considerado candidato a tratamento antiviral, deve cumprir alguns pré-requisitos
1. FATORES ASSOCIADOS À BOA RESPOSTA AO TRATAMENTO 
Estão mais bem estabelecidos para pacientes AgHBe-positivos do que para os negativos. Além disso, são mais importantes quando se considera tratamento com IFN ou IFN- -PEG do que quando são empregados análogos nucleostídeos. Entre as principais características associadas à melhor chance de soroconversão do AgHBe para o anti-HBe, tanto com interferon quanto com análogos, destacam-se: 
1. Níveis altos de ALT (> 3 a 5 vezes o limite superior da normalidade). 
2. Níveis baixos de HBV-DNA (< 10 milhões UI/mL). 
3. Estado imunológico preservado. 
4. Ausência de cirrose. 
5. Genótipos A ou B (ideais para tratamento com IFN). 
6. Ausência de coinfecção com vírus delta, HCV ou HIV. 
7. Gênero feminino, pois as mulheres respondem melhor do que homens. 
VACINA CONTRA HEPATITE B 
O objetivo da vacinação contra a hepatite B é prevenir a ocorrência de doença hepática aguda e crônica pelo VHB e o carcinoma hepatocelular relacionado a esse vírus. As vacinas disponíveis contra a hepatite B são constituídas de antígeno de AgHBs altamente purificado. Sabe-se que essa partícula é imunogênica, induzindo à formação do anticorpo específico anti-HBs, o qual confere proteção contra a infecção pelo VHB. 
Cerca de 90% dos vacinados com até 40 anos de idade desenvolvem anticorpos protetores após as três doses de vacina preconizadas. Adultos com mais de 40 anos apresentam menor soroconversão; aos 60 anos, 65 a 75% dos vacinados apresentam títulos protetores de anti-HBs. Esse fato deve-se à senescência do sistema imune, embora outros fatores, como doenças crônicas, infecção pelo HIV e tabagismo, também associem-se com menor taxa de soroconversão. 
Outro fator relacionado ao desenvolvimento de títulos de anticorpos mais baixos se refere ao local de injeção da vacina. Em relação aos pacientes vacinados no deltoide e àqueles vacinados no glúteo, os segundos podem apresentar tanto menores títulos de anti-HBs como menores taxas de soroconversão, diferença que tem sido atribuída à quantidade de gordura em cada um desses sítios. 
Contudo, o aumento do intervalo entre a 2ª e 3ª doses está relacionado a títulos mais elevados de anticorpos protetores. A duração da imunidade não está completamente estabelecida.
A queda dos títulos de anticorpos é mais intensa no primeiro ano após a vacinação. 
INDICAÇÕES DE IMUNIZAÇÃO CONTRA A HEPATITE B A estratégia de controle da hepatite B mediante imunização deve levar em conta a epidemiologia dessa doença e identificar quais os objetivos que se deseja alcançar. Atualmente, preconiza-se a vacinação universal na infância, iniciada logo após o nascimento. Crianças filhas de mães portadoras do AgHBs devem receber também a HBIG ao nascimento. A vacinação contra hepatite B deve ser feita em todos os demais grupos populacionais que não foram vacinados na infância. A vacina contra hepatite B também é recomendada para gestantes suscetíveis, independentemente do período de gestação. Por causa do risco elevado de transmissão do VHB em determinados grupos, estes devem ser alvo de estratégias diferenciadas. 
São considerados de risco elevado os seguintes grupos: 
■ comunicantes sexuais e domiciliares de pacientes AgHBs-positivos; 
■ profissionais da área da saúde; 
■ profissionais de outras áreas com risco elevado de contato com sangue e hemoderivados, como bombeiros, policiais etc.; 
■ pacientes em programas de hemodiálise; 
■ pacientes com hemoglobinopatias ou outras doenças que necessitam receber sangue e hemoderivados com frequência; 
■ pacientes com infecção pelo HIV ou aids; 
■ pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (VHC); 
■ homens homo e bissexuais; 
■ profissionais do sexo; 
■ profissionais e pacientes de instituições voltadas para deficientes mentais; 
■ pacientes com doenças sexualmente adquiridas. 
ESQUEMA E VIAS DE IMUNIZAÇÃO 
Prevenção pré-exposição 
O esquema básico de imunização contra a hepatite B consiste em três doses de vacina, com intervalos de 1 a 2 meses, entre a 1ª e a 2ª doses, e de cinco meses, entre a 2ª e a 3ª dose. O intervalo mínimo entre a 2ª e a 3ª doses é de dois meses. As vacinas devem ser aplicadas no músculo deltoide em maiores de 2 anos e no vasto lateral da coxa nos menores. 
Com base nos dados atuais da literatura, não são recomendadas doses de reforço. 
Indivíduos até os 18 anos de idade devem receber metade da dose preconizada, por aplicação. Para o adulto; a partir dos 19 anos, deve ser administrada uma dose inteira por aplicação. 
Testes sorológicos 
Testagem sorológica pré-vacinação pode ser custo-efeiva em adultos, em populações com alta prevalência de infecção pelo VHB (mais de 20% da população infectada), em usuários de drogas, em prisioneiros e em homens que fazem sexo com homens. 
Testes sorológicos pós-vacinação são indicados nos seguintes casos: 
■ Indivíduos com elevado risco de exposição, como os profissionais da saúde, nos quais a falta de soroconversão resulta em mudança de conduta na profilaxia pós-exposição. 
■ Pacientes nefropatas, para os quais doses de reforço são indicadas sempre que os títulos de anticorpos caírem a menos de 10 mUI/mL. 
■ Outros: trabalhadores de segurança pública; imunocomprometidos; infectados pelo HIV; parceiros sexuais de portadores do VHB; indivíduos que compartilham seringas. Os pacientes que não soroconvertem com as três doses do esquema habitual devem receber mais três doses, nos mesmos intervalos; há resposta adequada em até 50% dos casos. 
PROFILAXIA PÓS-EXPOSIÇÃO 
Prevenção da transmissão perinatal 
Idealmente, todas as gestantes devem fazer sorologia, exceto se um resultado positivo for anteriormente conhecido. Quando a situação sorológica da mãe não é conhecida, deve-se administrar a vacina contra a hepatite B ao recém-nascido nas primeiras 12 horas após o nascimento, tendo em vista o elevado efeito protetor dessa medida. As demais doses devem ser administradas nos intervalos-padrão: a segunda dose de 1 a 2 meses após a 1ª; e a 3ª dose, aos 6 meses de idade. 
Nas crianças filhas de mães AgHBs-positivas, recomenda-se que seja administrada a HBIG concomitantemente com a primeira dose da vacina, preferencialmente nas primeiras 12 horas após o nascimento. A vacina e a HBIG devem ser administradas em locais diferentes,não podendo, sob hipótese alguma, ser misturadas na mesma seringa. 
Exposição acidental a material biológico 
Sempre que houver exposição percutânea ou de mucosa a sangue, é importante verificar a situação sorológica do paciente-fonte e da vítima do acidente com material biológico. 
Comunicantes sexuais e domiciliares de pacientes com hepatite B aguda 
■ Comunicantes sexuais: quando o último contato ocorreu em um intervalo máximo de 14 dias, os comunicantes suscetíveis devem receber HBIG e iniciar a vacinação contra a hepatite B. 
■ Comunicantes domiciliares: as crianças não vacinadas devem receber HBIG e iniciar a vacinação, se o caso agudo for a mãe ou pessoa responsável pelos cuidados. As crianças que já iniciaram a vacinação devem prossegui-la, sem administração de HBIG. Nos casos em que houver contato acidental com sangue, deve-se adotar a conduta descrita
1. INTERPRETAÇÃO DOS MARCADORES SOROLOGICOS DA HEPATITE B 
2. ESTRUDAR BREVEMENTE O TRATAMENTO DA HEPATITE B 
Pacientes com HBeAg reagente e ALT >2x limite superior de normalidade
Adulto maior de 30 anos com HBeAg reagente 
Paciente com HBeAg não reagente, HBV-DNA>2000 e ALT> 2xLSN
3. ESTUDAR OS DIAGNOSTICOS DIFERENCIAIS 
4. ESTUDAR PREVENÇÃO DA HEPATITE B, INCLUINDO TRANSMISSAO VERTICAL NA GESTAÇÃO E VACINAÇAO DAS HEPATITES VIRAIS
Rastrear na gestação 
	Exame de rpé-natal 
		1° Consulta – sorologia para HIV, Hepatite B (HBsAg – Elisa e teste rápido)) e sífilis 
		3° Trimestre –
Gestantes que não foram avaliadas durante o pre natal para a infecção devem realizar a pesquisa de HBsAg no momento da admissão hospitalar para o parto – por ELISA ou teste rápido. – Para vacinar o bebe