Absorção de fármacos | Farmacocinética

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FARMACOLOGIAFARMACOLOGIA
BRENDA CUNHA | 4° SEMESTREBRENDA CUNHA | 4° SEMESTRE
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1.1.
absorçãoabsorção
de fármacosde fármacos
descreve o movimento do fármaco do seu sítio de administração,
atravessando as membranas biológicas, com destino à corrente
sanguínea 
vários fatores influenciam diretamente a absorção e a
biodisponibilidade; são os fatores relativos ao fármaco
(lipossolubilidade, grau de ionização, dose administrada, pH, forma
farmacêutica), área da superfície absortiva e fluxo sanguíneo local, a via
de administração, e os fatores ligados ao individuo (conteúdo intestinal,
motilidade gastrointestinal, doenças e polimorfirmos)
a membrana plasmáticaa membrana plasmáticae as formas de transportee as formas de transporte
no processo de absorção, deve-se considerar como os fármacos
atravessam as membranas biológicas e, nesse sentido, a difusão
passiva, difusão facilitada, o transporte ativo, a endocitose e a exocitose
são importantes por serem as principais formas de transporte dos
fármacos
os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas através de
canais ou poros aquosos
os fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da
membrana, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica
vias utilizadas no transporte de fármacos
excepcionalmente grandes através da
membrana
a endocitose envolve o engolfamento de
moléculas do fármaco pela membrana e seu
transporte para o interior pela compressão da
vesícula cheia de fármaco
a exocitose é a via por onde as substâncias
são secretadas para fora por um processo
similar ao da formação de vesículas
endocitose
e exocitose}
bicamada lipídica
(hidrofóbica-in,
hidrofílica-out) 
fluidez (moléculas
individuais se movem
lateralmente) 
proteínas (alvos para ação de drogas) 
relativamente impermeável às moléculas polares 
2.2.
difusão
passiva
difusão
facilitada
o fármaco se desloca
do local de maior
para o de menor
concentração, a
favor do gradiente
de concentração
o fármaco se desloca
do local de maior para
o de menor
concentração, em
menor velocidade e
não proporcional ao
gradiente de
concentração
o fármaco se desloca
do local de menor
para o de maior
concentração, contra
o gradiente de
concentração
transporte
ativo
não há gasto de
energia
reserva energética
para manter o
sistema
há necessidade de
energia via ATP
não apresenta
seletividade
transportador
facilita a passagem
presença do
transportador
não pode ser
saturada pode ser saturado pode ser saturado
não envolve inibição
competitiva
pode existir inibição
competitiva
ocorrência de
inibição competitiva
hidrossolubilidade,
lipossolubilidade e
fração ionizada do
fármaco são de
extrema importância
transportador de
natureza
desconhecida
transportador
específico para uma
substância
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a maioria dos fármacos é um ácido fraco ou uma
base fraca que se dissociam nos líquidos
corporais de acordo com o pH do meio e o pKa
fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+),
causando a formação de um ânion (A-)
HA ↔ H+ + A-
fármacos básicos (BH+) também podem
liberar H+, porém, a forma protonada dos
fármacos básicos é carregada, e a perda do
próton produz a base (B) não ionizada
BH+ ↔ B+ + H+
um fármaco atravessa a membrana mais
facilmente se estiver na sua forma não ionizada
para os ácidos fracos, a forma HA consegue
permear através das membranas, mas o A-
não consegue
para as bases fracas, a forma não ionizada B
consegue permear através das membranas,
mas a BH+ protonada não consegue
3.3.
efeito do pHefeito do pH
na absorção de fármacosna absorção de fármacos
Teoria de Bronsted-Lowry 
ácido → doa prótons 
HA → H+ + A-
base → recebe prótons 
B + H+ → BH+
a concentração efetiva da forma permeável do fármaco no seu local de
absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas
ionizada e não ionizada. já a relação entre as duas formas é
determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base
fraco, representada pelo pKa
é a medida da força de interação de um composto com um próton
↓ pKa = ↑ acidez; ↑ pKa = alcalinidade/basicidade
o equilíbrio de distribuição é alcançado quando o pH = pKa; ou seja,
quando a forma permeável de um fármaco alcança uma concentração
igual em todos os espaços aquosos do organismo
constante de dissociação/ionização (pKa)
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4.4.
quando pH < pKa: formas
HA e BH+
quando pH = pKa: [HA] =
[A-]; [BH+] = [B]
quando pH > pKa: formas
A- e B
 
 
pKa da droga = pH em que 50%
da droga encontra-se ionizada e
50% não ionizada
droga com pKa ácido em
meio com pH ácido = forma
não ionizada = forma
lipossolúvel 
 
valores de pKa para alguns
fármacos ácidos e básicos
droga com pKa básico em meio com pH ácido = forma ionizada =
forma hidrossolúvel [formas carregadas não são adequadas para
melhor absorção]
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sangue
compartimento nível normal do pH
cólon
saco conjuntival
duodeno
jejuno e íleo
leite materno
boca
estômago
suor
uretra
vagina
7.2 - 7.6
7.0 - 7.5
7.3 - 8.0
4.8 - 8.2
7.5 - 8.0
6.5 - 6.7
6.2 - 7.2
1.0 - 3.0
4.3 - 4.7
5.0 - 7.0
3.4 - 4.2
5.5.
nível normal do pH nos compartimentos orgânicos
após a dissociação, a forma não dissociada dos compostos, que possui
carga neutra e é lipossolúvel, migra através das membranas a favor de
um gradiente de concentração, até atingir o estado de equilíbrio do
meio
quanto maior a lipossolubilidade, maior a velocidade de difusão
fármaco ácido
em pH ácido em pH básico
forma não ionizada
lipossolúvel
absorção
forma carregada
hidrossolúvel
excreção
fármaco básico
em pH ácido em pH básico
forma carregada
hidrossolúvel
excreção
forma não ionizada
lipossolúvel
absorção
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é um local com um pH baixo, o qual diminui a ionização dos
ácidos fracos (ex: aspirina e fenobarbital), aumentando a
absorção dessas drogas
é um local de pouca absorção devido a mucosa muito
espessa de muco
mucosa gástrica
é um local com um pH alto, levemente alcalino
é um local de maior absorção, uma vez que a área de
superfície é mais ampla e as membranas são mais
permeáveis
os ácidos, apesar da capacidade de atravessar membranas
por serem fármacos não ionizados, são absorvidos mais
rapidamente no intestino do que no estômago
mucosa do intestino delgado
6.6.
fluxo de sanguefluxo de sangueno local de absorçãono local de absorção
os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o
estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida antes do
que no estômago
área/superfícieárea/superfíciedisponível para absorçãodisponível para absorção
com uma superfície rica em bordas em escova contendo
microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes
maior que a do estômago; sendo assim, a absorção de fármacos no
intestino é mais eficientes
tempo de contato com atempo de contato com asuperfície de absorçãosuperfície de absorção
se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do trato
gastrointestinal, pode ocorrer uma diarreia intensa e,
consequentemente, o fármaco pode não ser bem absorvido
contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco ao longo do
estômago para o intestino pode reduzir a sua velocidade de
absorção
a presença de alimento no estômago pode diluiro fármaco e retardar o
esvaziamento gástrico
expressão daexpressão daglicoproteína Pglicoproteína P
a glicoproteína P, uma proteína transportadora
transmembrana, é expressa em tecidos por todo o
organismo e está envolvida no transporte de fármacos
dos tecidos para o sangue; ou seja, ela promove o
efluxo (saída) dos fármacos. assim, nas áreas de
expressão elevada, a glicoproteína P diminui a
absorção dos fármacos; por isso também está
envolvida com a resistência a múltiplas drogas (MDR)
há gasto de energia proveniente do ATP
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7.7.
biodisponibilidadebiodisponibilidade
representa a taxa e a extensão com que um
fármaco administrado alcança a circulação
sistêmica
por exemplo, se 100mg de um fármaco são
administrados por via oral, e 70mg desse
fármacos são absorvidos inalteradamente, a
sua biodisponibilidade é de 0,7 ou 70%
ela é determinada pela comparação dos níveis
plasmáticos do fármaco depois de uma via de
administração particular (exemplo: administração
oral [VO]) com os níveis plasmáticos obtidos por
administração intravenosa (IV)
na IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamente; quando é
administrado por VO, somente parte da dose aparece no plasma
área sob curva (ASC): reflete a extensão da absorção do fármaco, ou
seja, a exposição total do organismo a uma substância ativa
biodisponibilidade =
quantidade de fármaco que
alcança a circulação sistêmica
quantidade de
fármaco administrado
fatores que influenciam afatores que influenciam abiodisponibilidadebiodisponibilidade
a administração oral de um fármaco, em contraste com a administração
IV [que confere 100% de biodisponib.], envolve frequentemente a
biotransformação de primeira passagem
determina a velocidade e a extensão com que o
fármaco alcança a circulação sistêmica
envolve fatores como a decomposição e
metabolização enzimática no lúmen gastrointestinal
(TGI) ou pelo metabolismo hepático, antes da
absorção e da ação farmacológica sistêmica
quando um fármaco é absorvido a partir do trato
gastrointestinal (TGI), primeiro ele é carregado
pela veia porta hepática até o fígado, para ser
metabolizado antes de entrar na circulação
sistêmica; se for rapidamente biotransformado no
fígado ou na parede intestinal durante essa
passagem, a quantidade de fármaco inalterado
que tem acesso à circulação sistêmica diminui
biotransformação 
biotransformação de primeira passagem (BPP)
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8.8.
a BPP pelo fígado ou pelo
intestino limita a eficácia de
alguns fármacos
administrados por VO; assim,
vários fármacos são
administrados primariamente
por outras vias
exemplo: a nitroglicerina é
destruída durante a BPP;
assim, ela é administrada por
via sublingual ou
transdérmica
fármacos com intensa BPP devem ser administrados em dose
suficiente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo
no local desejado
como a função da biotrasnformação tem como uma de suas funções
transformar a molécula lipofílica em hidrofílica para facilitar sua
eliminação renal (além de finalizar as ações terapêuticas da droga e
ativar a pró-droga [metabólito ativo]), a biotransformação ocorre (não
obrigatoriamente) em duas fases:
ocorre a introdução ou a exposição do fármaco à grupos polares, de
modo com que as moléculas do fármaco tornem-se mais hidrossolúveis
e menos ativas para serem excretadas; ou seja, é a fase onde ocorre
uma certa reatividade na estrutura química do fármaco
as reações mais comuns são a oxidação, a redução e a hidrólise
é a fase que torna o fármaco lipossolúvel; ocorre a conjugação através
de uma molécula endógena polar (geralmente ácido glicurônico e/ou
sulfúrico) 
após essa fase, a maioria dos fármacos estão inativos
esse tipo de interferência envolve fármacos capazes de induzir ou inibir
enzimas responsáveis pela biotransformação de outros fármacos,
podendo interferir, inclusive, no tempo de meia-vida e na necessidade
de diminuição no intervalo das administrações de doses
um fármaco induz a produção acentuada de uma enzima que
biotransforma outro fármaco, diminuindo as concentrações deste no
sangue, já que diminui o tempo de meia-vida do fármaco no organismo,
sendo necessário o reajuste posológico
fases da biotransformação
fase I (catabólica) | ativação (ou alteração) do fármaco
fase II (anabólica) | conjugação do fármaco
interferências de fármacos nas atividades enzimáticas
indução enzimática | reduz a eficácia
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9.9.
ex: o citocromo p450 realiza a biotransformação dos barbitúricos,
em especial, os fenobarbitais (anticonvulsivantes no SNC), tornando-
os hidrossolúveis para deixarem o organismo; por isso o reajuste
posológico para aumentar as doses administradas desse
medicamento ocorre em um tempo curto, de forma com que se
possa manter as concentrações ideais do mesmo no sangue
um fármaco inibe a transcrição do gene que produz a enzima que
biotransformaria outro fármaco, inibindo essa ação; consequentemente,
aumenta a concentração e o tempo de meia-vida desse outro fármaco,
aumentando a sua toxicidade se não houver o ajuste posológico
adequado
ex: citocromo p450 (inibida pelo fenobarbital); colinesterase (inibida
pelos anticolinesterásicos, como a fisiostigmina) e aldeído
desidrogenase (inibida pelo metionidazol e pelo cloranfenicol)
idade: tem um peso maior quanto a biotransformação, principalmente
entre os recém-nascidos (pouca maturação das enzimas hepáticas e
função renal) e idosos (funções enzimáticas em processo de
incapacitação)
espécie (raça): os orientais, por exemplo, tem uma deficiência da
enzima aldeído desidrogenase, consequentemente possuem maior
tolerância ao álcool
sexo: as diferenças hormonais entre os sexos (testosterona e estrógeno)
influenciam na biotransformação de alguns fármacos, sendo estes
hormônios indutores de algumas enzimas biotransformadoras
peso corporal: de forma indireta, influencia na absorção das drogas,
armazenando de forma exagerada fármacos lipossolúveis, aumentando
seu volume de absorção aparente
fator genético: relacionado à transcrição de enzimas
biotransformadoras
estado nutricional: pode interferir na síntese de enzimas
biotransformadoras, já que algumas são oriundas de aminoácidos da
dieta
temperatura corporal: as enzimas, por serem estruturas catalisadoras,
normalmente têm a sua atividade acelerada com a elevação da
temperatura e, consequentemente, acelera a biotransformação
inibição enzimática | aumenta a toxicidade
fatores intrínsecos e extrínsecos na biotransformação
fatores inerentes ao indíviduo 
fatores transitários que acometem os indivíduos
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10.10.
estado patológico: patologias que acometem o fígado, por exemplo,
podem comprometer a biotransformação 
gravidez: a modificação fisiológica e as alterações hormonais que
acometem o organismo feminino durante essa fase interferem
diretamente na biotransformação, como a progesterona que estimula
as enzimas biotransformadoras
temperatura
luz
tensão de oxigênio
biotransforma as aminas biológicas (dopamina, noradrenalina,
adrenalina e 5-OH-triptamina/serotonina)
estão presentes nas membranas mitocondriais que contribuem para
um controle na concentração das aminas biológicas que servem como
neurotransmissores
o citocromo P450 é um complexo enzimático responsável por
biotransformar, principalmente, fármacos com alto grau de
lipossolubilidade que, na sua maioria, atuam no SNC, auxiliando
principalmente na excreção
a fração microssômica é uma fração oriunda de um processo de
fragmentação e sedimentaçãodo REL
é a fração que não está contida em nenhuma organela, mas está livre
no citoplasma; são as desidrogenases (realizam oxirredução), amidases
(metaboliza as amidas) e transferases (transferem e conjugam grupos
químicos, favorecendo a hidrossolubilidade do fármaco para ser
excretado)
é a propriedade que define a lipossolubilidade do fármaco; ou seja, se
ele será ou não mais lipossolúvel e atravessar mais facilmente a
membrana biológica
influência do meio
frações enzimáticas envolvidas na biotransformação
fração mitocôndrica | monoamino-oxidase (MAO)
fração microssômica | citocromo P450
fração solúvel
coeficiente de partição lípidio-água
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11.11.
bioequivalênciabioequivalência
duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas
apresentarem biodisponibilidades comparáveis e termos similares para
alcançar o pico de concentração plasmática
equivalência terapêuticaequivalência terapêutica
duas formulações de fármacos são terapeuticamente equivalentes se
elas são equivalentes farmacêuticos, ou seja:
apresentam a mesma dosagem
contêm a mesma substância ativa
são indicadas pela mesma via de administração 
possuem perfis clínicos e de segurança similares
obs: dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser
terapeuticamente equivalentes já que a eficácia depende da
concentração sérica máxima e do tempo necessário após administração
para alcançar o pico de concentração
fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido à sua
impossibilidade de atravessar membranas celulares ricas em lipídeos;
porém, fármacos lipofílicos são também pouco absorvidos, pois são
totalmente insolúveis em líquidos aquosos do organismo e, portanto,
não têm acesso às superfícies celulares
para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente
lipofílico, mas com alguma solubilidade em soluções aquosas
por esse motivo, vários fármacos são ácidos ou bases fracas
alguns fármacos (ex: benzilpenicilina) são instáveis no pH gástricos;
outros (ex: insulina) são destruídos no trato gastrointestinal pelas
enzimas digestivas
o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o
revestimento entérico e a presença de excipientes (ex: agentes
aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da
dissolução e, por isso, alterar a velocidade da absorção
solubilidade do fármaco
instabilidade química
natureza da formulação do fármaco
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