Farmacologia - Fármacos do Sistema Ósseo

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1 Eduardo Reis e Raylanne O. Cândido – TUT 15 e 18 
Farmacologia / Aula (01) / Caso (01) 
 
➤ Ossos 
• Constituição óssea 
• Remodelamento ósseo 
• Doenças ósseas 
 
 ➤ Controle hormonal do cálcio e do fosfato 
• Paratormônio (PTH) 
• Vitamina D 
• Calcitonina 
➤ Classes farmacológicas 
• Agentes antirreabsortivos 
 
 Fármacos que atuam no sistema ósseo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBJETIVOS 
 Revisar os mecanismos de controle hormonal do 
cálcio. 
 Discutir os tipos de terapias dos fármacos que 
atuam no sistema ósseo. 
 Compreender os diferentes mecanismos de ações 
dos principais fármacos que atuam no sistema 
ósseo. 
 
Ossos 
 
 
CONSTITUIÇÃO ÓSSEA 
 Estruturas mais mineralizadas do corpo junto dos 
dentes. 
 O osso é constituído por 25% de componentes 
orgânicos e 75% inorgânicos 
• O componente orgânico inclui as células 
(osteoblastos, osteoclastos e osteócitos e 
células de revestimento ósseas) e osteóide, 
uma matriz constituída primariamente de fibras 
de colágeno tipo I. 
• O componente inorgânico consiste em sais 
cristalinos de fosfato de cálcio, primariamente 
hidroxipatita. A fórmula química da 
hidroxiapatita é(Ca)5(PO4)3OH 
 99% do cálcio no corpo são armazenados no 
esqueleto, em sua maior parte na forma de 
hidroxiapatita. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REMODELAMENTO ÓSSEO 
 É uma ação conjunta entre as células que 
absorvem o osso, retirando cálcio, e as células que 
formam o osso, depositando cálcio. 
• Os osteoclastos são as células que degradam 
os ossos, em um processo denominado 
reabsorção óssea. 
• Os osteoblastos ou células produtoras de osso 
sintetizam um osso novo. 
 Os ossos são continuamente remodelados durante 
toda a vida e cerca de 10% do esqueleto adulto é 
substituído a cada ano 
 O propósito do remodelamento do osso é remover 
e substituir ossos danificados e manter a 
homeostasia do cálcio. 
 
PASSOS DO PROCESSO DE 
REMODELAMENTO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Ativação e reabsorção óssea provocada por 
osteoclastos. 
2. Reversão ou limpeza feita por macrófagos. 
3. Ativação e formação óssea provocada pelos 
osteoblastos. 
4. Mineralização da matriz óssea recém-formada. 
REGULAÇÃO DA REMODELAGEM ÓSSEA 
 O esquema mostra como se dá o metabolismo de 
cálcio. Se o indivíduo ingeriu 1000 mg de cálcio na 
dieta, desse total, apenas 30% é absorvido, caindo 
na corrente sanguínea, onde será distribuído para 
ser metabolizado. 
• O PTH exógeno (fármaco) estimula a deposição 
desse cálcio no osso. 
• O PTH endógeno estimula a retirada do cálcio 
do osso. 
• A vitamina D aumenta a absorção de cálcio da 
dieta. 
 Índice 
 
 
 
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• Calcitonina exógena bloqueia a reabsorção de 
cálcio. 
 Ao final, são excretados 800 mg nas fezes, sendo 
que 100mg do que foi absorvido é secretado. 
 
PERDA ÓSSEA 
 A perda óssea ocorre quando a reabsorção 
excede a formação no processo de 
remodelamento. 
 
 
 
 
Com base nisso, como os fármacos que atuam no 
sistema ósseo podem agir? 
Estimulando osteoblastos, reduzindo a ação dos 
osteoclastos, aumentando a absorção de cálcio. 
 
DOENÇAS ÓSSEAS 
OSTEOPOROSE 
 É caracterizada por perda progressiva de massa 
óssea e fragilidade esquelética. 
 Pacientes com osteoporose têm maior risco de 
fraturas, que podem causa morbidade significativa. 
 Ocorre em pessoas idosas de ambos os sexos, mas 
é mais pronunciada na mulher após a menopausa. 
 
Nessa imagem de microscopia 
eletrônica de varredura é possível 
perceber as trabéculas ósseas de 
um osso normal e de um osso 
osteoporótico. É nítida a 
formação de crateras, locais de 
reabsorção óssea no osso 
osteoporótico, que, devido à 
porosidade, aumentam o risco 
de fraturas. 
 
 
DOENÇA DE PAGET 
 É um distúrbio do remodelamento ósseo que resulta 
na formação de osso 
desorganizado, 
aumentado ou 
deformado. 
 Diferentemente da 
osteoporose, a doença 
de Paget se limita, em 
geral, a um ou poucos 
ossos. 
 Os pacientes podem 
sentir dor óssea, ter 
ossos deformados ou 
fraturas. 
OSTEOMALÁCIA 
 É o amolecimento dos ossos frequentemente 
atribuído à deficiência de vitamina D. 
 Acontece porque 
falta cálcio para 
formar os cristais 
de hidroxiapatita e 
a relação entre 
fração orgânica e 
inorgânica se 
modifica. Assim, a 
matriz não fica 
rígida e os ossos 
ficam amolecidos. 
 Em crianças, a osteomalácia é denominada 
raquitismo. 
 
 
Controle hormonal do cálcio e do fosfato 
 
 O cálcio é de suma importância na manutenção 
da densidade óssea. 
 Há uma relação íntima entre as concentrações 
plasmáticas de fosfato e os níveis plasmáticos de 
cálcio. Esses íons andam em harmonia. 
 Há 3 principais hormônios responsáveis pela 
homeostasia do cálcio e do fosfato: 
• Paratormônio (PTH) 
• Vitamina D 
• Calcitonina (em menor grau) 
 
PARATORMÔNIO- PTH 
 
 O PTH é produzido e liberado pelas glândulas 
paratireóides em resposta a um estímulo. O estímulo 
é uma baixa concentração plasmática de Ca²+. 
 Objetiva aumentar o Ca2+ plasmático. 
 Quando os níveis de Ca2+ voltam a níveis normais, 
ocorre o feedback negativo para a glândula 
paratireoide parar de produzir esse hormônio. 
 
 
Atividade 
osteoblástica
Atividade 
osteoclástica 
 
 
 
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AÇÕES 
 Nos ossos, aumenta a atividade osteoclástica, 
liberando PO4 e Ca2+, os dois íons que formam 
os cristais de hidroxiapatita. 
 Nos rins, aumenta sua reabsorção, impedindo 
que ele saia na urina. 
 No intestino, aumenta a absorção de cálcio. 
 Estimula a última etapa de ativação da 
vitamina D que ocorre no rim. 
 
 VITAMINA D 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Origem endógena 
• A vitamina D tem como precursora a molécula 
7-desidrocolesterol, substância que fica na 
pele que quando exposta a raios UV é 
quebrada e transformada na vitamina D3 
(colecalciferol). 
 Origem exógena: 
• A vitamina D também é absorvida na dieta, 
seja de origem animal ( vitamina D3) ou origem 
vegetal ( vitamina D2) 
 Seja da dieta ou da pele, a vit D3 ou D2, tem que 
passar por 2 reações metabólicas, que irão 
hidroxilar (adicionar -OH) a molécula para torná-la 
ativa. 
1. No fígado, sofre uma reação química 
catalisada pela enzima 25-hidroxilase, que 
hidroxila a molécula na posição 25, 
transformando-a em 25-hidroxivitamina D 
(calcifediol). Lembrando que essa molécula 
ainda não pode exercer seu papel 
farmacológico. 
2. No rim, o calcifediol sofre outra reação 
química catalisada pela enzima 1-α-
hidroxilase, que hidroxila a molécula na 
posição 1, transformando-a em 1-25-
hidroxivitamina D (calcitriol). 
 O calcitriol, molécula ativa, cai na corrente 
sanguínea e consegue se ligar a receptores 
específicos nos enterócitos. 
 
 
AÇÕES 
 O efeito primário do calcitriol sobre o equilíbrio do 
cálcio ocorre no intestino delgado, onde aumenta 
a absorção do cálcio dietético 
 
 
 
 O calcitriol se liga a receptores de vit D (VDR) 
induzindo a expressão genética e promovendo 3 
ações: 
1) Expressão de uma bomba de captação de 
cálcio na superfície luminal do enterócito, 
promovendo o transporte transcelular do Ca2+ 
através do enterócito. 
2) A transcrição de alguns elementos como a 
calbidina, proteína que se liga ao cálcio 
intracelular, facilitado o seu transporte dentro 
do enterócito 
3) A transcrição de uma bomba de cálcio 
dependente de ATP, que extrai o Ca2+ do 
enterócito e joga na corrente sanguínea. 
 
CALCITONINA 
 Hormônio antagônico ao PTH 
 A calcitonina é um peptídeo de 31 aminoácidos, 
produzido e liberado pelas células C parafoliculares 
da glândula tireoide em resposta à hipercalcemia. 
 Objetivo: Reduzir a concentração plasmática de 
Ca2+. 
 Nos seres humanos adultos, a calcitonina endógena 
exerceapenas um efeito fraco sobre os níveis 
plasmáticos de cálcio 
 
AÇÕES 
 
 
 Nos ossos, a calcitonina liga-se diretamente a 
receptores presentes nos osteoclastos. Essa ligação 
 
 
 
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inibe a atividade reabsortiva dessas células, e, 
portanto, diminui a reabsorção óssea e os níveis 
plasmáticos de cálcio 
 Nos rins, inibe a reabsorção, logo, + cálcio 
excretado na urina 
 No intestino, inibe a absorção do cálcio da dieta 
 
HORMÔNIOS RESPONSÁVEIS PELO 
CONTROLE DO CÁLCIO E FOSFATO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS QUE CONTRIBUEM PARA PERDA 
ÓSSEA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classes Farmacológicas 
 
 
 
AGENTES ANTIRREABSORTIVOS 
 De forma resumida, terão como ação principal, 
inibir a ação dos osteoclastos. 
 Alguns dos antirreabsortivos, temos: 
• Terapia de reposição hormonal (TRH) 
• Moduladores Seletivos dos Receptores de 
Estrógeno (MSRE) 
• Bifosfonatos 
• Calcitonina 
TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL (TRH) 
 
 
 
 
 É feito basicamente com a reposição de 
estrógeno. 
 Este tem a função de suprimir a transcrição dos 
genes que codificam citocinas, como a IL-6 (A IL-6 
induz a proliferação, a diferenciação e a ativação 
dos osteoclastos). 
 O estrógeno também promove a apoptose dos 
osteoclastos, enquanto inibe a apoptose dos 
osteoblastos e osteócitos. 
 O estrógeno não aumenta a formação óssea, 
porém mantém a massa óssea ou retarda a perda 
de osso. 
 O osteoclasto apresenta uma proteína de 
membrana chamada, RANK, na qual faz parte da 
via de sinalização. O estrógeno bloqueia o 
receptor chamado CCR2, na qual impede a 
expressão do RANK. 
 
 
 
 
 Alguns dos efeitos negativos do estrógeno: 
• Sangramento vaginal 
• Hipersensibilidade das mamas 
• Aumento do risco a longo prazo de ter câncer 
de mama. 
• O TRH também pode aumentar 
tromboembolia venosa, visto que o estrógeno 
promove a síntese hepática dos fatores da 
coagulação. 
 
 
 
 
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 Para evitar ao máximo esses efeitos adversos, opta-
se por utilizar as doses mínimas necessárias para o 
seu efeito ósseo e não nos diversos tecidos, fígado, 
mamas e endométrio. 
 
MODULADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES DE 
ESTRÓGENO (MSRE) 
 Objetivo: Redução da reabsorção óssea e dos 
efeitos adversos associados ao estrógeno. 
• Agonista do estrógeno no osso. 
• Antagonista no endométrio e na mama. 
• Não está associado ao câncer de mama 
ou endometrial. 
• Reduz os níveis de colesterol LDL. 
 
 O raloxifeno foi desenvolvido como objetivo de 
reduzir absorção óssea e reduzir os efeitos adversos 
associado ao uso de estrógeno. 
 Dependendo do tecido, os MSRE atuam como 
agonistas ou antagonistas do estrógeno. 
 Nos ossos, o efeito dos MSRE são os mesmos dos 
estrógenos. 
 
BIFOSFONATOS 
 Alguns bifosfonatos preferidos para tratamento da 
osteoporose, Doença de Paget, Metástases ósseas, 
Hipercalcemia de malignidade, osteogênese 
imperfeita: 
• Alendronato 
• Ibandronato 
• Risedronato 
• Ácido Zoledrônico 
• Etidronato 
• Pamidronato 
• Tiludronato 
 
 
 
 
 Os bifosfonatos tem capacidade química de se 
ligar com cátions bivalentes, cálcio por exemplo 
(CA2+). E isso faz com que os bifosfonatos se 
acumulem nos ossos. Eles são incorporados na 
matriz mineralizada do osso. 
 
 Quando administramos o bifosfonato, ele fica 
grudado à matriz óssea, formando depósitos. Nas 
demais doenças ósseas, os osteoclastos estão 
ávidos para reabsorver o osso, e quando estes 
degradam a matriz óssea o bifosfonatos é liberado 
na zona de reabsorção. Estes bifosfonatos são 
absorvidos pelos osteoclastos e tóxicos para os 
mesmos, provocando a morte e apoptose dos 
osteoclastos. 
 
 Os osteoblastos não são atingidos porque não 
estão na mesma área dos bifosfonatos livres, 
diferente dos osteoclastos. 
 
 Os bifosfonatos também diminuem a solubilidade 
da hidroxiapatita, tornando-a mais resistente à 
reabsorção osteoclástica. 
 
 Os bifosfonatos agem na via do mevalonato dos 
osteoclastos. Essa via é importante porque gera 
um processo chamado de prenilação de 
proteínas, e essa ruptura dessa via leva à perda de 
várias funções dos osteoclastos. 
 
 
 
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 Algo importante a citar é, sobre o efeito do 
Alendronato. Ao interrompermos o uso desse 
medicamento, o efeito continua por até 3 anos 
após, com perda gradual do efeito. 
 
 
 Os dois fosfonatos, direito e esquerdo, que se ligam 
ao ion de cálcio Ca2+. 
 
 
CALCITONINA 
 É derivada do salmão, indicada especialmente em 
mulheres que tenha osteoporose que tenha 5 anos 
de pós-menopausa. 
 No geral, a calcitonina não é um agente 
antirreabsortivo tão potente, menos do que os já 
citados. 
 Uma característica singular da calcitonina é o 
alívio da dor associada com a fratura 
osteoporótica. Por isso, a calcitonina pode ser 
benéfica para pacientes com fratura de vertebra 
recente. Ainda não se sabe porque ela alivia a 
dor. 
 Pelo lado negativo, o uso prolongado da 
calcitonina gera resistência especialmente contra 
a doença de Paget. 
 Deve-se usar a calcitonina em situações em que o 
paciente é intolerante aos outros fármacos e 
situação especial de fratura de vértebra recente. 
AGENTES ANABÓLICOS ÓSSEOS 
 
 Tem como ação principal, estimular o osteoblasto. 
Ou seja, aumentar a formação óssea. 
 Alguns dos agentes anabólicos: 
• Fluoreto 
• Paratormônio 
 
VITAMINA D 
 Aumenta a absorção de cálcio da dieta. 
 
CALCIMIMÉTICOS 
 Imitam a ação do cálcio. 
 Não substituem o cálcio no osso, no cristal de 
hidroxiapatita. Apenas simulam o cálcio nos níveis 
calculados pela glândula Tireoide. 
 De forma indireta, evita a reabsorção. Impede que 
a paratireoide produza PTH, na qual este aumenta 
a reabsorção pelos osteoclastos.