Fisiologia da Insulina e Fisiopatologia do Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)

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DIABETES MELLITUS TIPO 2
Camila Rocha Almeida
O PÂNCREAS ENDÓCRINO
 Fisiopatologia de Porth.
A insulina
Síntese e metabolismo
O precursor da insulina, a pré-pró-insulina, é sintetizada nos ribossomos e entra no retículo
endoplasmático das células B, onde forma a pró-insulina (conectada pelo peptídeo C);
Na vesícula secretora, a pró-insulina é clivada em dois locais, para formar a insulina e o peptídio
inativo;
Regulação da secreção
A glicose é o estimulante fisiológico primário da liberação de insulina;
Quando seus níveis aumentam, as células β absorvem a glicose principalmente por meio do
transportador de glicose 2 (GLUT2), uma proteína transportadora de soluto que também funciona
como um sensor;
Uma vez que a glicose entra, o catabolismo da glicose é ativado, aumentando a razão ATP/ADP
intracelular, o que induz o fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP na membrana
plasmática;
Isso despolariza a célula e permite o ingresso de Ca2+, que desencadeia a exocitose de grânulos
contendo insulina;
A glicocinase controla o primeiro passo no metabolismo da glicose e acredita-se que ela também
possa funcionar como o sensor;
Embora a glicose seja o estimulante mais potente da liberação de insulina, outros fatores, como
aminoácidos ingeridos em uma refeição, ou o estímulo vagal, também podem causá-la;
A secreção de insulina induzida por glicose pode, também, ser ampliada por vários hormônios
entéricos, como o peptídio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1);
A secreção de insulina é inibida pelas catecolaminas e pela somatostatina;
 Mecanismo de ação
Os receptores de insulina estão presentes no fígado, no músculo e no tecido adiposo; mas também
pode ter efeito sobre tecidos que não são alvos clássicos através da interação com os receptores de
insulina, ou por reatividade cruzada com os receptores do IGF-1;
A ligação da insulina a seu receptor causa a autofosforilação, que inicia uma cascata dentro da
célula e amplificam as moléculas sinalizadoras;
Efeitos biológicos
Nestes tecidos alvo, a insulina promove o armazenamento de nutrientes (anabolismo) e previne a
desintegração e a liberação dos nutrientes já armazenados (catabolismo);
No fígado
promove o armazenamento de nutrientes pela estimulação da síntese e armazenagem de
glicogênio;
impede a saída de glicose do fígado pela inibição da gliconeogênese e da glicogenólise;
estimula a glicólise (metabolismo da glicose em piruvato), promovendo a formação de
precursores para a síntese de ácidos graxos;
estimula a lipogênese, levando ao aumento da síntese de lipoproteínas de densidade muito
baixa (VLDL), partículas que entregam triglicerídios ao tecido adiposo, para
armazenamento;
inibe a oxidação de ácidos graxos e a produção de corpos cetônicos (cetogênese);
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Camila Rocha Almeida
O PÂNCREAS ENDÓCRINO
 Fisiopatologia de Porth.
A insulina
Efeitos biológicos
Nos músculos
a captação de glicose pelos músculos é responsável pela grande maioria (85%) da
distribuição de glicose estimulada por insulina;
ela promove o armazenamento de glicose ao estimular a síntese de glicogênio e inibir o
catabolismo do mesmo;
também estimula a síntese protéica no tecido muscular;
No tecido adiposo
estimula o armazenamento de gordura ao ativar a lipase lipoprotéica;
o aumento da captação de glicose, causado pela regulação para cima do transportador
GLUT-4, também auxilia no armazenamento de gordura;
inibe a lipólise, prevenindo a liberação de ácidos graxos;
diminui a atividade da lipase sensível ao hormônio (enzima que hidrolisa os triglicerídeos
armazenados);
FISIOPATOLOGIA DA DM 2
A hiperglicemia no diabetes tipo 2 provavelmente resulta de interações genéticas complexas, cuja
expressão é modificada por fatores ambientais, como peso corporal e exercício
Fatores genéticos
sugere-se que a doença resulta ou da combinação de defeitos genéticos ou da presença simultânea
de genes de suscetibilidade múltipla e de fatores ambientais predisponentes
as mutações genéticas candidatas para as formas poligênicas do DM 2 incluem as mutações do
fator de transcrição 7 com 2 (TCF7L2), a região de codificação do gene de insulina, receptor ativado
por proliferadores de peroxissomas-γ (PPAR-γ), canal de potássio sensível à adenosina trifosfato da
célula β, proteína ligante 2 a ácido graxo intestinal, calpaína 10 e receptor β3 -adrenérgico
Mecanismos que levam à disfunção das células β
Em estado nutricional excessivo, semelhante ao encontrado na obesidade, muitas vezes estão
presentes hiperglicemia e hiperlipidemia, favorecendo a RI e a inflamação crônica
Nessas circunstâncias, as células β, devido a diferenças em sua suscetibilidade genética, estão
sujeitas a pressões tóxicas, incluindo inflamação, estresse inflamatório, estresse
metabólico/oxidativo, estresse amilóide, com o potencial de levar a uma perda de integridade das
ilhotas
A lipotoxicidade, a glucotoxicidade e a glucolipotoxicidade que ocorrem na obesidade, induzem
estresse metabólico e oxidativo que leva ao dano às células β
Um excesso de ácidos graxos e hiperglicemia levam à disfunção das células β, induzindo o estresse
do retículo endoplasmático por meio da ativação das vias de resposta apoptótica
Além disso, níveis elevados de glicose sustentados aumentam a biossíntese de pró-insulina e
polipeptídeos amiloides das ilhotas (IAAP) em células β, levando ao acúmulo de insulina mal
dobrada e IAAP e aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio 
Esses efeitos alteram a mobilização fisiológica Ca 2+ e favorecem os sinais pró-apoptóticos, a
degradação do mRNA da pró-insulina e induzem a liberação de IL-1 β que recruta macrófagos e
aumenta a inflamação local das ilhotas
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Camila Rocha Almeida
 Fisiopatologia de Porth.
FISIOPATOLOGIA DA DM 2
Condições que perpetuam a DM tipo 2
Nutrição
A dieta ocidental hipercalórica contém grandes quantidades de gorduras e carboidratos que
elevam a glicose no sangue e VLDL, quilomícrons e seus remanescentes (CMRs) que são ricos
em triglicerídeos
Isso induz um pico nas concentrações de espécies reativas de oxigênio, que por sua vez leva a
uma geração anormal de moléculas inflamatórias
Dado que a inflamação é um indutor reconhecido de estresse oxidativo, ocorre uma interação
sinérgica entre os dois processos após uma refeição pesada, com a consequente amplificação
dos efeitos pós-prandiais nocivos
Um ambiente pró-oxidante leva à disfunção mitocondrial, estresse do retículo endoplasmático,
ativação da NADPH oxidase (NOX) e produção de superóxido (O2 - )
O aumento de espécies reativas de oxigênio intracelulares causa angiogênese defeituosa em
resposta à isquemia, ativa uma série de vias pró-inflamatórias e causa alterações epigenéticas de
longa duração que conduzem a expressão persistente de genes pró-inflamatórios mesmo após
normalização da glicemia
Atividade física
A redução da atividade física e o aumento do sedentarismo constituem um elo entre a
obesidade e o DM2 e estão associados a marcadores aumentados de inflamação sistêmica de
baixo grau crônica
Nesta condição, as moléculas pró-inflamatórias são liberadas na corrente sanguínea e em
tecidos específicos, como a interleucina 6 (IL-6), a proteína C reativa (CRP), o fator de necrose
tumoral alfa (TNF-α) ou a IL-1 induz um processo inflamatório estado conhecido como
inflamação metabólica
A IL-1 está envolvida na resposta autoimune às células β, na inibição da função das células β e
na ativação do fator de transcrição do NF-κB, inibindo a função das células β e promovendo a
apoptose
A resistência à insulina
Refere-se à diminuição na resposta metabólica das células responsivas à insulina ou, em um nível
sistêmico, uma resposta prejudicada/inferior à insulina circulante pelos níveis de glicose no sangue
Existem três categorias amplas de RI ou condições de deficiência de insulina:
(1) secreção diminuída de insulina pelas células β; 
(2) antagonistas da insulina no plasma, devido a hormônios contra-reguladores ou corpos não
hormonais que prejudicam os receptores ou a sinalização da insulina;(3) resposta à insulina prejudicada em tecidos-alvo
A ação da insulina é influenciada pela interação de moléculas adicionais, incluindo o hormônio do
crescimento e IGF-1 no estado de alimentação
Durante o jejum, a resposta à insulina é mitigada por glucagon, glicocorticóides e catecolaminas
para prevenir a hipoglicemia induzida por insulina
A razão insulina/glucagon desempenha um papel importante nesta regulação, uma vez que
determina o grau relativo de fosforilação das enzimas a jusante nas vias de sinalização regulatórias
Enquanto as catecolaminas promovem a lipólise e a glicogenólise, os glicocorticóides promovem o
catabolismo muscular, a gliconeogênese e a lipólise
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FISIOPATOLOGIA DA DM 2
A resistência à insulina
As deficiências leves na ação da insulina são manifestadas, primeiramente, por uma incapacidade
dos tecidos sensíveis à insulina de depurar cargas de glicose
Clinicamente, isso resulta em uma hiperglicemia pós-prandial e TTGO anormal
Os níveis de glicemia em jejum permanecem normais, pois existe ação da insulina suficiente
para contrabalançar a saída hepática de glicose mediada pelo glucagon, que os mantêm
Quando ocorre uma perda maior de ação da insulina, os efeitos do glucagon sobre o fígado não são
contrabalançados suficientemente
Logo, os indivíduos tanto têm a hiperglicemia pós-prandial como a hiperglicemia em jejum
Em adição à hiperglicemia em jejum e pós-prandial, há desenvolvimento de cetose
Fatores hormonais e metabólicos
A falta acentuada de insulina permite a lipólise máxima dos estoques de gordura, a fim de suprir
substratos para a estimulação da cetogênese no fígado, sem oposição do glucagon
Os ácidos graxos liberados a partir do aumento da glicólise, além de serem metabolizados pelo
fígado em corpos cetônicos, também podem ser reesterificados e embalados em VLDL
Além do mais, a deficiência de insulina causa uma diminuição da lipase lipoproteica, a enzima que
hidrolisa os triglicerídeos VLDL para o armazenamento de ácidos graxos no tecido adiposo,
tornando lenta a depuração de VLDL
Como a insulina estimula a captação de aminoácidos e a síntese de proteínas nos músculos, a
diminuição da ação da insulina, no diabetes, resulta em redução da síntese protéica no tecido
muscular
Os aminoácidos não-captados pelos músculos são, em vez disso, desviados para o fígado, onde
são utilizados como nutrientes para a gliconeogênese
A superposição de hormônios contra-reguladores, induzida pelo estresse, ao que já é um estado de
carência de insulina, exacerba as manifestações metabólicas da deficiência de ação da insulina
Por exemplo, o estresse de uma infecção pode provocar a cetoacidose diabética