Metabolismo e homeostasia da Glicose

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1 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
 
Metabolismo e homeostasia da Glicose 
Os hormônios insulina e glucagon são secretados pelo Pâncreas, em resposta a mudanças na concentração 
sanguínea de glicose. 
Pâncreas 
 Possui células exócrinas, que secretam enzimas digestivas na forma de zimogênios; 
 Também tem grupos de células endócrinas, as ilhotas de Langerhans 
 As ilhotas têm células α, β e δ (também conhecidas como células A, B e D, respectivamente), e cada 
tipo celular secreta um hormônio peptídico específico. 
O organismo possui vias catabólicas e anabólicas que estão envolvidas no processo de manutenção da homeostasia 
da glicose. Exemplo: 
 Gliconeogênese  Via anabólica de síntese de glicose; pode ter como substratos o lactato, alanina, glicerol, etc. 
Vias catabólicas: os produtos dessas vias objetivam o ATP, ou ele diretamente ou intermediários que levarão a ele. 
A regulação do catabolismo e anabolismo, para a homeostasia da glicose, é dada por hormônios: 
 A insulina e o glucagon são os principais; regulam 
a disponibilidade de glicose, sua concentração 
plasmática e, em geral, o estado do metabolismo 
energético. 
 Hormônio anabólico: insulina; 
 Hormônio catabólico: glucagon + 
catecolaminas, cortisol, GH, etc. 
Mediante pico glicêmico tem que haver um pico de 
insulina. A variação hormonal contrarregulatória é 
exatamente para manter o nível da glicose constante 
numa faixa normoglicêmica. 
 Faixa de 70 a 99mg/dL. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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INSULINA 
Estrutura 
Sequenciamento em duas cadeias peptídicas, unidas por pontes de sulfeto. Identificados quais aminoácidos que 
fazem ligação com o receptor de insulina, ou seja, qualquer anormalidade neles, pode afetar a interação da mesma. 
É formada na forma de preproinsulina e precisa sofrer duas hidrólises para ser funcional. A última hidrólise então 
formando peptídeo C + insulina. 
Dosagem do peptídeo C é importante para saber a quantidade de insulina ENDÓGENA produzida. 
A concentração sérica de peptídeo C 
expressa a concentração sérica de insulina. 
 
Secreção 
O metabolismo da glicose nas células β 
pancreáticas que determina a secreção do 
hormônio: 
 Refeição >> glicose é absorvida >> 
célula β capta ela utilizando GLUT-2 
O processo de “correspondência” de secreção de insulina à concentração plasmática de glicose percebida pela célula 
β: acoplamento metabolismo-secreção. 
ATENÇÃO!!! Quando nos alimentamos, temos uma produção de insulina para distribuir essa glicose que tá entrando 
em grande quantidade. Nesse momento, é produzida a insulina em bolos – significa em alta concentração. 
Entre uma refeição e outra, deixamos de produzir insulina? Não, ela é sempre produzida. Mas, no caso citado, é 
produzida em estado basal. Tanto que, por este motivo, um diabético tipo 1 possui “diferentes tipos de insulinas” 
para serem aplicadas. 
Duas fases: 
1- Primeiro pico é da insulina de reserva. 
2- Segundo pico é do estímulo de síntese de 
insulina. 
 
 
 
 
 
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Sinalização 
1- Receptor metabotrópico do tipo enzimático 
2- Recebem do sangue o hormônio, interagem no domínio interno 
3- Feito sinalização com respostas químicas ainda no receptor 
4- Fosforilação do receptor 
5- Recrutamento de proteínas do 
meio, sofrerão sinalização pelo 
receptor 
6- Serão ativadas e vão ativar outras 
enzimas 
7- Proteína cinase fosforilando o 
PIP3 
Proteína quinase B – translocação do 
GLUT4 que é interno em alguns tecidos. 
 
Efeitos metabólicos 
Função da insulina no metabolismo energético: tecidos hepático, muscular e adiposo 
 Secreção: estado alimentado 
 Hepatócito: glicose chegando por meio de GLUT-2. 
 Primeiras vias que a insulina vai ativar: síntese de glicogênio – glicogênese – sustentar as reservas de 
energia. 
 Paralelo a isso: glicólise – realizada para o próprio benefício, quando ativada produz o piruvato, precursor 
para o CK. Apenas a gliconeogênese é para os outros tecidos. 
 Também é ativado: lipogênese - realiza a síntese de ácidos graxos, armazenados na forma de triglicerídeos. 
 No fígado tem o aporte necessário para a síntese de VLDL. Armazenado no tecido adiposo. 
 VLDL no sangue sofre ação da lipase lipoproteica, sofre degradação em glicerol e AG, que vai para o 
tecido adiposo para ser ressintetizado em TG. 
 No tecido adiposo é armazenado para funções de reserva 
 No músculo tem uma expressão aumentada de GLUT-4 (graças ao mecanismo anterior) e sofre caminhos 
semelhantes ao do hepatócito – de glicogênese e glicólise. 
 Também está favorecendo a captação intracelular de potássio. 
Hormônios intestinais potencializam a secreção de insulina: aminoácidos como leucina, arginina e 
lisina; hormônios gastrointestinais, como o peptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), 
colecistoquinina, peptídio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e peptídio intestinal vasoativo (VIP), 
secretados após a ingestão de alimentos, potencializam a secreção de insulina. 
 
 
 
Isso explica por que a resposta insulínica à administração de glicose oral é maior do que a resposta 
à sua infusão intravenosa. 
 
 
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 Favorece a captação dos aminoácidos plasmáticos – para síntese proteica. Uma vez que está em estado 
alimentado e não precisa da mobilização de energia. 
ATENÇÃO 
 A entrada de glicose insulinodependente nas células é mediada pelos GLUT’s. 
 GLUT-4 (músculo esquelético e adipócitos) circula entre os endossomos e a membrana  Insulina 
duplica o recrutamento dele para a membrana. 
 
Resistência à insulina 
 No fígado resulta no aumento da produção de VLDL e em um estado pró-coagulante; 
 No músculo causa a diminuição da captação de glicose; 
 No tecido adiposo causa a sobreprodução de AG livres e alterações na secreção de adipocinas. 
 
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Quando a insulina é liberada, existe ainda uma possibilidade dela não ser ativa, porque, perifericamente, ela pode 
ter dificuldade de ação. 
 
 
Efeitos metabólicos do glucagon e hormônios anti-insulínicos 
 Antagonistas: promovem hiperglicemia, 
liberados na ausência de insulina 
 Em casos de hipoglicemia, o glucagon atua no 
fígado  se liga ao seu receptor na 
membrana  ativa proteínas-G  cascata do 
AMP cíclico 
 Não existem receptores de glucagon no 
músculo 
 Esses efeitos no músculo são estimulados 
pela epinefrina 
OBS: Quais são os sinais clínicos de uma pessoa com 
hipoglicemia? Pouca vitalidade física, lentidão de 
respostas psicomotoras, etc. 
 Estimula a via da gliconenólise – no fígado e 
no músculo. 
 Inibe a via da glicólise – necessidade de glicose para o sangue 
 Ativa a gliconeogenese – necessita de esqueletos carbonos – 3 estruturas: glicerol, lactato e alanina. 
 No tecido adiposo 
 Glucagon se liga ao receptor acoplado a proteína Gs  ativa adenilato ciclase  forma AMP-c, e 
proteína cinase A. 
 Cinase A ativa a lipase-hormonio-sensível  degradar os lipídeos, os quais vão para circulação, 
 Glicerol vai para os tecidos normalmente e os AG vão ligado a albulmina  para realizar a B-
oxidação  degradação forma o Acetil-CoA e alimenta o CK. 
 Ocorre uma desproporção pois cada TG oferece 3 AG livres porém apenas 1 glicerol, por isso precisa de 
outras fontes paramanter a gliconeogenese. 
FORMAS DE RESISTÊNCIA À INSULINA 
Ela é produzida, ela é liberada, mas ela não consegue exercer seus 
efeitos nos tecidos dependentes de insulina. 
Por que? Ou porque essa pessoa tem problemas autoimunes (os 
próprios anticorpos da pessoa) que atacam os receptores; ou existe 
uma diminuição na expressão dos receptores e na afinidade deles para 
a insulina; ou acontece um processo de resistência à insulina pós-
receptor – defeitos na transdução do sinal. 
 
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 Cetogenese ativada devido o aumento do Acetil-CoA, por conta do deslocamento do piruvato para a 
gliconeogenese e não formação do oxaloacetato (necessário para continuação no CK). 
 Glucagon regula a gliconeogenese pelo controle da enzima bifuncional Pfk-2/Fru-1,6-BPase-2 
 PKA fosforila o complexo Pfk-2/Fru-1,6-BPase-2  ativa a bifostase  degrada a Fru-2,6-BP  
redução da degradação de Fru-2,6-BP  desinibição da degradação de Fru-2,6-BPase-1  ativação 
da gliconeogenese. 
 Funciona pelo mecanismo regulatório de fosforilação – desfosforilação 
» Fosforilado: PRK-2 
» Desfosforilado: Fosfofrutocinase-2 
» Fru-2,6-BP é o MODULADOR ALOSTÉRICO E FATOR LIMITANTE 
 
Fosforilação de enzimas chaves controlados pelo glucagon e epinefrina é o principal mecanismo para regulação do 
metabolismo de carboidratos e lipídeos. 
 Fosforilação  Estimula as enzimas das vias catabólicas  inibe as enzimas das vias anabólicas 
 Gliconenólise  glicogenio fosforilase ativada e glicogenio sintase é inativada. 
 Gliconeogenese  Fru2,6-BP é ativada pela PFK-2 é inibida  diminui FRU2,6-BP – inibe PFK-1 
glicólise 
 Glicólise  FRU1,6-BP ativa piruvato quinase com sua diminuição  piruvato diminui 
 
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 Lipólise  fosforilação estimula a lipase hormônio sensível  estimula lipólise 
 β -oxidação  forforilação inibe a acetil-coa carboxilase  inibe a formação do malinil-coa  
redção do malonil-coadesinive (ative) a carnitina-palmitoil transferase-1  entrada de AG na 
mitocôndria 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Glicogênio fosforilase + e Glicogênio sintase – 
2. Fru-2,6-Bpase + e PFK-2 – = ⇣ Fru-2,6-BP, que – PFK-1 
(glicólise) e + FBPase (gliconeogênese). 
3. Fru-1,6-BP + Piruvato quinase, mas como ⇣ Fru-2,6-BP, 
⇣ glicólise. 
4. Fosforilação + Lipase hormônio sensível 
5. Fosforilação – Acetil-CoA Carboxilase e ⇣ Malonil-CoA 
6. ⇣ Malonil-CoA “desinibe” a Carnitina-palmitoil 
transferase = + β-oxidação da AG 
 
 
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 Regulação  Insulina e o glucagon ligam e desligam genes durante o ciclo jejum/alimentação 
 Insulina regula a transcrição das proteínas FOXO1 (glicídicos) e FOXA2 (lipídicos)  essenciais para 
alterar o metabolismo de anabolismo para catabolismo, ou seja, interferem na utilização da glicose 
para fins de reserva e de lipídios para fins de reserva. 
 
Além do glucagon e da insulina, temos outros fatores que contribuem para a homeostasia da glicose; e que não são 
mediados por hormônios pancreáticos, mas pelos hormônios intestinais  Potencializam a secreção de insulina 
 Esses hormônios são importantes e, inclusive, são alvos de medicamentos atuais utilizados para tratamento de 
diabetes tipo 2 
 Peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1): sintetizado e secretado pelas células intestinais; ele, uma vez 
liberado, estimula as células β pancreáticas a secretarem insulina. 
 Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP): também sintetizado pelos enterócitos e secretado 
pelo intestino; tem a mesma função do GLP-1. 
 Colecistoquinina: hormônio intestinal importante, e que leva à produção/liberação das secreções 
pancreáticas e de insulina. 
 Peptídeo intestinal vasoativo (VIP): também potencializa a secreção de insulina, assim como a CCK. 
Qualquer um desses hormônios, uma vez liberados, vão trazer como efeito final a potencialização da secreção de 
insulina. 
 Esses hormônios são inativados por uma enzima chamada dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). 
OBS: Atualmente, muitos tratamentos para a diabetes tipo 2 é o uso de agonistas do GLP-1 ou de inibidores da DPP-
4. 
 
 
 
Fatores de 
transcrição 
FOXO1 e FOXA2 
 
 
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CICLO ALIMENTAÇÃO – JEJUM 
O estado alimentado/absortivo/pós-prandial a relação insulina-glucagon estará elevada e no jejum estará 
diminuída. 
Considera-se jejum o espaço entre 6 a 12 horas após alimentado 
 Nesse momento estamos na via metabólica de glicogenólise – quebra de glicogênio. 
O jejum prolongado é acima de 12 horas 
 A partir daqui temos a via de gliconeogênese – os três substratos chave para essa via são o lactato, a alanina 
e o glicerol. 
Metabolismo no estado alimentado 
 
 
 
 
 
 
10 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
CUIDADO!! Ciclo de Cori (fígado) e o Ciclo de Glicose-Alanina são processos semelhantes ao metabolismo 
de insulina-glucagon. 
 
Metabolismo no jejum 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
Metabolismo no jejum prolongado 
 
 
 A direção do metabolismo é similar àquela do jejum mediano, mas existem respostas adaptativas em operação. 
 Os estoques de glicogênio estão esgotados; 
 O fornecimento de combustíveis metabólicos depende da gliconeogênese e da lipólise; 
 Os corpos cetônicos produzidos da acetil-CoA tornam-se uma importante fonte de energia para o músculo, 
e o cérebro também se adapta a utilizá-los. 
 De forma importante, uma diminuição na demanda por glicose (e, portanto, a gliconeogênese) poupa as 
proteínas musculares. 
 
12 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
Metabolismo no estresse e lesão 
 
 Epinefrina no estresse 
 Mobilização do glicogênio hepático 
 
13 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
 Mobilização do glicogênio muscular 
 
 
 
 
14 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
DIABETES MELITO 
 
 
 
15 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
 
Metabolismo no diabetes 
 
X 
 
X 
 
 
16 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
 Expressão de GLUT-4 reduzida 
 Realiza glicogenólise 
 Tecido adiposo realiza lipólise 
 Fígado produz corpos cetônicos 
Cetoacidose Diabética - Consequência da falta de insulina e a resultante hiperglicemia e suas 
complicações. 
 
17 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
Relação obesidade x intolerância à glicose x aterosclerose 
 
 
 Na obesidade, a atividade endócrina do tecido adiposo aumentado é importante no desenvolvimento 
da resistência à insulina,intolerância à glicose e diabetes tipo 2; 
 A resposta inflamatória de baixo grau e o estresse oxidativo aumentado podem ser induzidos pela 
obesidade e também pelos fatores de risco cardiovasculares clássicos; 
 Isso resulta em dano endotelial e no início da aterosclerose; 
 Uma vez o diabetes estando presente, a glicosilação de proteínas e a formação dos produtos finais da 
glicosilação avançada (glicoxidação) contribuem ainda mais para o dano vascular. 
 
 
 
 
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 Glicação de proteínas e glicoxidação 
Composto carbonílico muito reativo  E stresse oxidativo celular 
 
 Complicações micro e macrovasculares do DM 
 
 
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 Formação de ROS 
 Ativação do fator de necrose tumoral 
 Reação inflamatória de baixo grau na parede vascular 
Neuropatia Diabética 
 Via do poliol 
 Hiperglicemia altera o estado redox da célula  aumenta a razão NADH/NAD+ e diminui a razão 
NADPH/NADP+ 
 Principal na disfunção das células da retina 
 
Hipoglicemia – Complicação aguda mais comum do diabetes 
 Fatores que podem reduzir a glicemia - ↓ 70mg/dl 
 
20 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL DO METABOLISMO GLICÍDICO 
Prova oral de tolerância à glicose 
 Glicemia de jejum (8-12h jejum) 
 Coleta de jejum  75gr/300mL de agua 
 Coleta sangue 2h após 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IGT = Impaired Glucose Tolerance = 
Tolerância oral à glicose diminuída 
 
IFG = Impaired Fasting Glucose = Glicemia 
de jejum alterada 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 BIOQUIMICA Natasha Ferreira ATM25 
Hemoglobina A 1c 
Avaliação da Hemoglobina glicada para diagnóstico e monitoramento do tratamento no DM. 
 
Tratamento de DM 
DM1  Insulinas (rápida, intermediária e lenta) 
DM2  Hipoglicemiantes orais (insulina) 
 Sulfanilureais 
 Meflitinidas 
 Agonistas do receptor GLP-1 
 Inibidores de DPP-4 
 
 Biguanidas 
 Tiazolidinedionas 
 Acarbose e amilina – diminuem absorção intestinal