Hormônios pancreáticos - Livro

Prévia do material em texto

-O pâncreas secreta 2 hormônios: insulina e glucagon, crucial para regulação normal do metabolismo da glicose, dos lipídios e das proteínas. INSULINA, GLUCAGON e DIABETES MELITO.
Anatomia e fisiologia do pâncreas:
-ele é formado por ácinos, que secretam suco digestivo no duodeno. 
-formado por ilhotas de Langerhans, que secretam insulina e glucagon diretamente no sangue. Cada ilhota se organiza em torno de pequenos capilares, nos quais suas células secretam seus hormônios. As ilhotas contem 3 tipos celulares principais: alfa, beta e delta. 
-célula beta: 60% de todas as células das ilhotas, encontradas no centro de cada ilhota e secretam insulina e amilina, hormônio que é com frequência secretada em paralelo com a insulina. Sendo que a insulina inibe a secreção de glucagon, a amilina inibe a secreção de insulina. 
-célula alfa: 25% secretam glucagon. 
-célula delta: 10% secretam somatostatina. Esta inibe a secreção tanto de insulina como de glucagon. 
A insulina e seus efeitos metabólicos:
-A insulina é um hormônio associado à abundância de energia: a secreção de insulina está associada a abundancia de energia, ou seja, quando existe grande abundância de alimentos muito energéticos na dieta, em especial quantidades excessivas de carboidratos, a secreção aumenta. 
-ela desempenha papel importante no armazenamento do excesso de energia. 
-no caso de excesso de carboidratos, a insulina faz com que sejam armazenados sob a forma de glicogênio, principalmente no fígado e nos músculos. 
-todo o excesso de carboidrato que não pode ser armazenado na forma de glicogênio é convertido sob o estímulo da insulina em gordura e armazenado no tecido adiposo. 
-no caso das PTNs, a insulina exerce efeito direto na promoção da captação de AA pelas células e na sua conversão em PTN. 
-ela inibe o catabolismo das PTNs que já se encontram nas células. 
Química e síntese da insulina
-a insulina é formada por 2 cadeias de AA, conectadas por meio de ligações dissulfeto. Quando as duas cadeias de AA se separam, a atividade funcional da molécula de insulina desaparece. 
-a insulina é sintetizada pelas células beta, começando com a tradução do mRNA da insulina por meio do ribossomos ligados ao RE para formar uma pré-proinsulina. Essa pré-proinsulina é clivada no RE para formar a proinsulina, e consiste em 3 cadeias de peptídeos A, B e C. A maior parte da proinsulina é novamente clivada no aparelho de Golgi, para formar insulina composta pelas cadeias A e B, conectadas por ligações dissulfeto e peptídeo cadeia C, denominado peptídeo conector (peptídeo C). 
-a insulina e o peptídeo C são revestidos nos grânulos secretores e secretados em qnt equimolares. Aprox. 5 a 10% do produto final secretado se encontram ainda sob a forma de proinsulina. 
-a proinsulina e o peptídeo C não tem, virtualmente, atividade insulina, porem o peptídeo C se liga a estrutura da membrana, mais provavelmente um receptor da membrana acoplado a PTN G e elícita a ativação de, ao menos, 2 sistemas enzimáticos, sódio-potássio adenosina trifosfatase e óxido nítrico sintetase endotelial. 
-os níveis de peptídeo C podem ser determinados nos pacientes diabéticos tratados com insulina, para determinar quanto de sua insulina natural ainda está sendo produzida. 
-pacientes com DM1 (incapazes de produzir insulina) tem normalmente níveis diminuídos de peptídeo C. 
-a meia vida da insulina é de aproximadamente 6m, assim, ela é eliminada da circulação dentro de 10 a 15min. 
-boa parte da insulina é degradada pela enzima insulinase, no fígado, um pouco menos nos rins, músculos e tecidos. 
Ativação dos receptores das células-alvo pela insulina e os efeitos celulares resultantes:
-a insulina, em primeiro lugar, liga-se e ativa um receptor proteico de membrana. É o receptor ativado que causa os efeitos subsequentes. 
-o receptor de insulina é a combinação de 4 subunidades que se mantêm unidas por meio de ligações dissulfeto: 2 subunidades alfa, que situam inteiramente do lado externo da membrana células e duas subunidades beta, que penetram através da membrana, projetando-se no citoplasma celular.
-a insulina se acopla as subunidades alfa do lado externo das células, mas devido as ligações com as subunidades beta, as porcoes das subunidades beta que se projetam para o interior da célula são autofosforiladas.
-assim, o receptor de insulina é exemplo de um receptor ligado a enzima. 
-a autofosforilação das subunidades beta do receptor ativa uma tirosina cinase local, que por sua vez, causa fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive do grupo chamado substratos do receptor de insulina (IRS).
Efeitos finais da estimulação da insulina: 
1. Em segundos depois que a insulina se acopla a seus receptores de membrana, as membranas de cerca de 80% das céls do organismo aumentam acentuadamente sua captação de glicose. Isso ocorre de modo especial, nas céls musculares e adiposas, mas não na maioria dos neurônios do encéfalo. A glicose transportada para as células é imediatamente fosforilada e se transforma em substrato para todas as funções metabólicas usuais dos carboidratos. Acredita-se que o transporte aumentado da glicose resulte da translocação de múltiplas vesículas intracelulares para as membranas celulares: essas vesículas contem múltiplas moléculas de PTNs transportadores de glicose, que se acoplam a membrana celular e facilitam a captação da glicose nas células. Quando a insulina não esta mais disponível, essas vesículas se separam da membrana celular em período de 3 a 5 minutos e retornam para o interior da célula para serem utilizadas repetidamente, conforme necessário. 
2. A membrana celular fica mais permeável a muitos dos AA, a íons K e fosfato, levando a aumento do transporte dessas substâncias para a célula. 
3. Efeitos mais lentos ocorrem durante os 10 a 15min seguintes, para modificar os níveis de atividade de muitas das enzimas metabólicas intracelulares. Esses efeitos resultam, principalmente, da alteração do estado de fosforilação das enzimas. 
4. Efeitos ainda mais lentos continuam a ocorrer horas e até mesmo dias depois. Eles resultam da variação da velocidade de tradução dos RNAs mensageiros nos ribossomos, para formar novas proteínas e de efeitos ainda mais lentos devido à variação da transcrição do DNA no núcleo celular. Dessa maneira, a insulina remodela muito da maquinaria enzimática celular ate atingir alguns dos seus efeitos metabólicos. 
Efeitos da insulina no metabolismo dos carboidratos:
-após uma refeição rica em carboidratos, a glicose absorvida para o sangue causa secreção rápida de insulina.
-a insulina faz a pronta captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos, em especial musculo, tecido adiposo e fígado.
A insulina promove a captação e o metabolismo da glicose nos músculos:
-o tecido muscular depende da glicose e dos ácidos graxos como fonte de energia
-essa dependência do acido graxo decorre do fato de que a membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável a glicose, exceto quando a fibra muscular é estimula pela insulina;
-entre as refeições, a qnt de insulina secretada é insuficiente para promover a entrada de qnt significativas de glicose nas células musculares. 
-condições onde os músculos utilizam grande qnt de glicose: durante a realização de exercícios moderados ou intensos. Essa utilização de glicose não precisa de grande qnt de insulina, pq a contração muscular aumenta a translocação da molécula transportadora de glicose 4 (GLUT 4) dos depósitos intracelulares para a membrana celular, o que, por sua vez, facilita a difusão da glicose na célula.
-a 2° condição é nas hrs seguintes a refeição, onde a [ ] de glicose no sangue fica bastante elevada, e o pâncreas está secretando grande qnt de insulina. Essa insulina adicional provoca transporte rápido da glicose para as cels musculares. Por isso, nesse período, a célula muscular utiliza a glicose preferencialmente aos ácidos graxos. 
Armazenamento de glicogênio no músculo:
-se os músculos não estiverem se exercitando depoisda refeição, e ainda assim, a glicose for transportada abundantemente para as células musculares, então a maior parte da glicose é armazenada sob a forma de glicogênio muscular, em vez de ser utilizada como energia. 
-o glicogênio pode ser utilizado depois como energia pelo músculo
-o glicogênio é útil durante períodos curtos de uso energético extremo pelos músculos e, até mesmo, para fornecer picos de energia anaeróbica durante alguns minutos, por meio da conversão glicolítica do glicogênio em ácido lático, que pode ocorrer até mesmo na ausência de oxigênio. 
A insulina promove a captação, o armazenamento e a utilização da glicose pelo fígado:
-a insulina faz com que a maioria da glicose absorvida após uma rejeição seja armazenada rapidamente no fígado sob a forma de glicogênio. Então, entre as refeições, quando o alimento não está disponível e a concentração de glicose sanguínea começa a cair, a secreção de insulina diminui rapidamente, e o glicogênio hepático é de novo convertido em glicose, que é liberada de volta ao sangue, para impedir que a concentração de glicose caia a níveis muito baixos. 
-o mecanismo pelo qual a insulina provoca a captação e o armazenamento da glicose no fígado inclui diversas etapas quase simultâneas:
1. A insulina inativa a fosforilase hepática, enzima que leva a quebra do glicogênio hepático em glicose. Essa inativação impede a clivagem do glicogênio armazenado nas células hepáticas. 
2. A insulina causa aumento da captação de glicose do sangue pelas células hepáticas mediante aumento da atividade da enzima glicocinase, umas das enzimas que provocam a fosforilação inicial da glicose, depois que ela se difunde pelas células hepáticas. Depois de fosforilada, a glicose e temporariamente retidas nas células hepáticas porque a glicose fosforilada não pode se difundir de volta, através da membrana celular. 
3. A insulina também aumenta as atividades das enzimas que promovem a síntese de glicogênio, inclusive, de modo especial, a glicogênio sintase, responsável pela polimerização das unidades de monossacarídeos, para formar as moléculas de glicogênio. 
-efeitos dessas ações: AUMENTAR A QUANTIDADE DE GLICOGÊNIO NO FÍGADO. 
A glicose é liberada do fígado entre as refeições:
-qndo começa a baixar no sangue entre as refeições, ocorrem eventos para o fígado liberar glicose de volta, como:
1. Pâncreas reduz sua secreção de insulina
2. A ausência de insulina então reverte todos os efeitos relacionados anteriormente para o armazenamento de glicogênio, interrompendo, essencialmente, a continuação da síntese de glicogênio no fígado e impedindo a captação adicional da glicose do sangue pelo fígado. 
3. A ausência de insulina ativa a enzima fosforilase, que causa clivagem do glicogênio em glicose fosfato.
4. A enzima glicose fosfatase, inibida pela insulina, é então ativada pela ausência de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da glicose; isso possibilita a difusão de glicose livre de volta para o sangue. 
-assim o fígado remove a glicose do sangue, quando ela está presente em quantidade excessiva após uma refeição, e a devolve para o sangue, quando a concentração da glicose sanguínea diminui entre as refeições. Em geral, cerca de 60% da glicose da refeição é armazenada, dessa maneira, no fígado e, então, retorna posteriormente para a corrente sanguínea. 
A insulina promove a conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibe a gliconeogênese no fígado:
-quando a qnt de glicose que penetra nas células hepáticas é maior do que a que pode ser armazenada sob a forma de glicogênio ou do que pode ser utilizada para o metabolismo local dos hepatócitos, a insulina promove a conversão de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos. 
-esses AG são depois empacotados sob a forma de TG em lipoproteínas de densidade muito baixa e dessa forma, transportada pelo sangue para o tecido adiposo, onde são depositados como gordura. 
-a insulina também inibe a gliconeogênese, isso ocorre por meio da redução das qnt e atividades que as enzimas hepáticas precisam para a gliconeogênese. Esse efeito é em parte causado peça insulina, que reduz a liberação de AA dos músculos e de outros tecidos extra-hepáticos e, por sua vez, a disponibilidade desses precursores necessários para a gliconeogenese. 
A falta do efeito da insulina na captação e utilização da glicose pelo cérebro:
-a maioria das células neurais é permeável a glicose e pode utiliza-la sem a intermediação da insulina
-os neurônios utilizam somente glicose c/ fonte de energia e só pode empregar outros substratos, como gordura com dificuldade.
-é essencial que o nível de glicose sanguínea se mantenha sempre acima do nível crítico
-quando o nível de glicose cai muito, 20 e 50mg/100mL, desenvolvem-se os sintomas de choque hipoglicêmico, caracterizada por irritabilidade nervosa progressiva que leva a perda da consciência, convulsões ou até mesmo o coma. 
O efeito da insulina no metabolismo dos carboidratos em outras células
-a insulina aumenta o transporte e a utilização da glicose pela maioria das outras células do organismo, do mesmo modo como afeta o transporte e a utilização da glicose nas células musculares.
-o transporte da glicose para as céls adiposas fornece, principalmente, substrato para a porção glicerol da molécula de gordura, assim, a insulina promove a deposição da gordura nessas células.
O efeito da insulina no metabolismo das gorduras:
-o efeito em longo prazo da falta de insulina porque prova aterosclerose extrema, muitas vezes levando a ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais e a outros acidentes vasculares. 
A insulina promove a síntese e o armazenamento das gorduras:
-a insulina aumenta a utilização da glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o que automaticamente reduz a utilização da gordura, funcionando assim como um poupador de gordura. 
-a insulina também promove a síntese de ácidos graxos, isso ocorre quando mais ingestão de carboidratos do que é possível usar imediatamente como energia, fornecendo, assim, o substrato necessário para a síntese de gordura. 
-quase toda essa síntese ocorre nas células hepáticas, e os ácidos graxos são, então, transportados do fígado pelas lipoproteínas plasmáticas para serem armazenados nas céls adiposas. 
-os diferentes fatores, que levam ao aumento da síntese dos AG pelo fígado, incluem os seguintes:
1. A insulina aumenta o transporte da glicose para as céls hepáticas. Dps que a [ ] de glicogênio no fígado atinge 5% a 6% esse nível, por si só, inibe a síntese posterior de glicogênio. A partir dai, toda a glicose adicional que penetra as cels hepáticas fica disponível sob a forma de gordura. A glicose é, em primeiro lugar, transformada em piruvato, na via glicolítica, e o piruvato é, subsequentemente, convertido em AcetilCoA, que é o substrato a partir do qual os AG são sintetizados. 
2. O ciclo do ácido cítrico produz excesso de ions citrato e de ions isocitrato, quando qnt excessivas de glicose estão sendo utilizadas como fontes de energia. Esses ions, então, apresentam efeito direto na ativação da Acetil-CoA carboxilase, a enzima necessária para realizar a carboxilação da acetil-CoA, de modo a formar malonil-CoA, o primerio estagio da síntese dos AG.
3. A maior parte dos ácidos graxos é, então, sintetizada no interior do fígado e utilizada para formar triglicerídeos, que é a forma usual de armazenamento da gordura. Eles são liberados das células hepáticas para o sangue nas lipoproteínas. A insulina ativa a lipoproteína lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo, que quebra os triglicerídeos, formando outra vez ácidos graxos, requisito para que possam ser absorvidos pelas células adiposas, onde voltam a ser convertidos em triglicerídeos e armazenados.
O papel da insulina no armazenamento de gordura nas células adiposas:
-efeitos essenciais da insulina para o armazenamento de gordura nas células adiposas:
1. A insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível. A lipase é a enzima que provoca a hidrólise dos triglicerídeos previamente armazenadosnas células adiposas. Consequentemente, a liberação dos AG do tecido adiposo para o sangue circulante é inibida. 
2. A insulina promove o transporte da glicose através da membrana celular para o interior das células adiposas, do mesmo modo como promove o transporte da glicose para as células musculares. Parte dessa glicose é, então, utilizada para sintetizar quantidades mínimas de ácidos graxos, porém o mais importante é que ela também forma grande quantidade de a-glicerol fosfato. Essa substância produz o glicerol que se associa aos ácidos graxos para formar os triglicerídeos, que são a forma de armazenamento da gordura nas células adiposas. Por conseguinte, quando a insulina não está disponível, até mesmo as reservas de grandes quantidades de ácidos graxos transportados do fígado nas lipoproteínas são praticamente bloqueadas.
A deficiência de insulina aumenta o uso da gordura como fonte de energia:
-todos os aspectos da lipólise e de seu uso como fonte de energia ficam muito aumentados na ausência de insulina
-ocorre mesmo entre as refeições, quando a secreção de insulina é mínima, mas é extrema nos doentes com DM, quando a secreção é quase zero. 
A deficiência de insulina causa lipólise das gorduras armazenadas e liberação de AG livres:
-na ausência da insulina todos os efeitos da insulina são revertidos
-a enzima LHS nas cels adiposas fica intensamente ativada, levando a hidrólise dos TG armazenados, liberando grande qnt de AG e de glicerol no sangue circulante.
-assim, a [ ] plasmática dos AG livres começa a aumentar dentro de minutos. 
-esses AG passam a ser o principal substrato de energia utilizado, essencialmente, por todos os tecidos do organismo, com exceção do cérebro. 
- a figura mostra o efeito da ausência de insulina nas concentrações plasmáticas dos AG, glicose e ácido acetoacético. Observe que, quase imediatamente após a remoção do pâncreas, a concentração de ácidos graxos livres no plasma começa a aumentar, até mais rapidamente do que a concentração de glicose.
A deficiência de insulina aumenta as [ ] de colesterol e de fosfolipídios plasmáticos:
-o excesso de AG no plasma, associado a deficiência de insulina, promove a conversão hepática de alguns AG em fosfolipídios e colesterol, principais produtos do metabolismo da gordura
-essas 2 substancias junto c o excesso de TG formado ao mesmo tempo no fígado, são liberadas para o sangue nas lipoproteínas. 
-ocasionalmente, as lipoproteínas plasmáticas chegam a aumentar em até 3x na ausência de insulina, fazendo com que a [ ] total de lipídeos plasmáticos fique maior que a porcentagem normal de 0,6%
-essa elevada [ ] de lipídeos – especialmente a elevada [ ] de colesterol – promove o desenvolvimento da aterosclerose nas pessoas portadoras de diabetes graves.
A utilização excessiva das gorduras durante a falta de insulina causa cetose e acidose:
-a ausência de insulina forma qnts excessivas de ácido acético nas cels hepáticas, em consequência do seguinte efeito: na ausência de insulina, mas, na presença de grande qnt de AG nas células hepáticas, o mecanismo de transporte da carnitina, para levar os AG para as mitocôndrias, fica cada vez mais ativado. Nas mitocôndrias, a betaoxidação dos AG ocorre rapidamente, liberando qnt extremas de Acetil-CoA. 
-grande parte dele é condensado de modo a formar o acido acetoacético que e liberado no sangue circulante.
-a maior parte do acido acetoacético passa para as células periféricas, onde é novamente convertido em acetil-CoA e utilizado como energia na forma usal.
-a ausência de insulina também deprime a utilização de acido acetoacético nos tecidos periféricos
-assim, tanto acido acetoacetico é liberado pelo fígado que não pode ser metabolizado pelos tecidos.
-a [ ] de acido acetoacetico aumenta nos dias seguintes a interrupção da secreção de insulina, chegando, as vezes, a concentrações de 10 mEq/L ou mais, o que é estado grave de acidose.
-parte do acido acetoacetico também é convertida em acido-b-hidroxibutirico e acetona, ambas junto com o acido acetoacetico são chamadas CORPOS CETÔNICOS e sua presença no corpo é chamada de CETOSE. 
-no diabetes grave o acido acetoacético e o ácido-b-hidroxibutirico podem causar acidose grave e coma, podendo levar a morte. 
O efeito da insulina no metabolismo das proteínas e no crescimento:
A insulina promove a síntese e o armazenamento de proteínas:
-depois das refeições quando altas qnt de nutrientes, como proteínas, carboidratos e gorduras são armazenadas nos tecidos, sendo necessária insulina para isso.
-o modo pelo qual a insulina realiza armazenamento de PTNs não é tão bem compreendido, mas fala-se que:
1. A insulina estimula o transporte de muitos dos AA para as células, assim, a insulina divide com o hormônio do crescimento a capacidade de aumentar a captação de AA nas células. 
2. A insulina aumenta os processos de tradução do RNAm, formando novas PTNs. A insulina aciona a maquinaria ribossômica. Na ausência de insulina, os ribossomos simplesmente param de trabalhar, como se a insulina, na prática, acionasse o seu mecanismo de “ligar e desligar”. 
3. Aumenta a transcrição de sequencias genéticas selecionadas de DNA no núcleo celular, formando qnt aumentada de RNA e síntese ainda maior de PTN, promovendo grande conj de enzimas envolvidas no armazenamento de carboidratos, gorduras e proteínas. 
4. A insulina inibe o catabolismo das PTNs, reduzindo a liberação de AA das células, principalmente musculares. 
5. No fígado, a insulina deprime a gliconeogênese, através da redução da atividade das enzimas que promovem a gliconeogênese, conservando assim os AA nas reservas de PTNs dos corpos.
Obs: a insulina proporciona a formação de PTNs e impede a sua degradação. 
A deficiência da insulina causa depleção de PTNs e aumentos dos AA plasmáticos:
-cessa toda a reserva de PTNs quando não há disponibilidade de insulina
-o catabolismo de PTNs aumenta, a síntese de PTNs cessa e uma grande qnt de AA é lançada no plasma. 
-a [ ] de AA aumenta e a maior parte do excesso de AA é utilizada diretamente como energia e como substrato para gliconeogênese. 
-essa degradação dos AA leva ao aumento da excreção da ureia na urina
-o resultante consumo de PTNs é um dos efeitos + graves do DM, pode levar a fraqueza extrema. 
A insulina e o hormônio do crescimento interagem de modo sinérgico para promover o crescimento
-os 2 hormônios funcionam de modo sinérgico para promover o crescimento
Mecanismos da secreção de insulina:
-secreção pelas céls beta-pancreáticas em resposta ao aumento da [ ] da glicose sanguínea, que é o controlador primário da secreção de insulina. 
-as células beta contem transportadores de glicose, que permitem o influxo de glicose proporcional a [ ] plasmática na faixa fisiológica. Na célula, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-fosfato. Essa fosforilação parece ser a etapa limitante para o metabolismo da glicose nas células beta e é considerada como o principal mecanismo sensor de glicose e de ajuste da qnt de insulina secretada, em relação aos níveis de glicose plasmática. 
-a glicose-6-fosfato é oxidada formando ATP que inibe os canais de K sensíveis ao AYP da célula. O fechamento dos canias de K despolariza a membrana celular, abrindo consequentemente, os canais de Ca dependentes de voltagem, que são sensíveis as alterações da voltagem da membrana. Isso produz influxo de Ca2+, que estimula a fusão das vesículas que contem insulina, com a membrana celular e a secreção da insulina, no LEC por meio de exocitose. 
-AA também podem ser metabolizados pelas células beta, para aumentar ATP e estimular insulina.
-glucagon e peptídeo insulinotrópico dependente de glicose e a ACH, elevam os níveis de Ca2+ intracelular por outras vias de sinalização e aumentam o efeito de glicose. Outros hormonios, incluindo a somatostatina e a norepinefrina (por meio da ativação de receptores beta-adrenérgicos), inibem a exocitose da insulina. 
-fármacos como sulfonilureia estimulam a secreção da insulina por meio da ligação com os canais de K+ sensíveis aoATP, bloqueando sua atividade (ajuda no DM2). 
Fatores e condições que aumentam ou diminuem a secreção da insulina:
	Aumento da secreção da insulina
	Diminuição da secreção da insulina
	Aumento da glicose sanguínea
	Diminuição da glicose sanguínea
	Aumentos de AG no sangue
	Jejum
	Aumento de AA no sangue
	Somatostatina
	Hormonios GI (gastrina, colecistocinina, secretina, peptídeo inibidor gástrico)
	Atividade alfa-adrenérgica
	Glucagon, hormônio do crescimento, ACH. 
	Leptina 
	Estimulação b-adrenérgica
	
	Resistência insulínica; obesidade. 
	
	Medicamento do grupo sulfonilureia (glyburide; tolbutamida)
	
Controle da secreção de insulina:
-o aumento da glicose sanguínea estimula a secreção de insulina: nos níveis normais de glicose sanguínea de jejum, entre 80 e 90mg/100mL, a secreção de insulina é mínima. Se a [ ] da glicose no sangue aumentar para um nível de 2 ou 3x o valor normal e a partir dai se mantiver nesse nível elevado, a secreção de insulina aumentará acentuadamente em 2 estágios. 
Inter-relação de feedback entre a [ ] de glicose sanguínea e a taxa de secreção de insulina: 
-com o aumento da [ ] da glicose plasmática acima de 100mg/100mL de sangue, a secreção de insulina aumenta rapidamente, atingindo seu pico entre 10 e 25 vezes o nível basal, com concentrações de glicose entre 400 e 600mg/100mL. Assim, o aumento da secreção da insulina pelo estímulo da glicose é dramático, tanto na velocidade como no nível elevado de secreção atingido. 
-além do mais, a interrupção da secreção de insulina é igualmente veloz, com sua redução ocorrendo entre 3 e 5 min, após a diminuição da [ ] da glicose plasmática para o nível de jejum. 
-essa resposta da secreção da insulina à concentração elevada de glicose plasmática forma um mecanismo de feedback extremamente importante para a regulação da concentração da glicose sanguínea, ou seja, qualquer elevação da glicose sanguínea aumenta a secreção de insulina, e a insulina, por sua vez, aumenta o transporte da glicose para o fígado, para os músculos e para outras células, reduzindo, consequentemente, a concentração plasmática da glicose de volta até o seu valor normal.
Outros fatores que estimulam a secreção de insulina:
-Aminoácidos
-Hormonios GI: gastrina, secretina, colecistocinina, peptídeo semelhante ao glucagon. 
-Outros hormônios e o SNA: glucagon, hormônio do crescimento, cortisol, progesterona e o estrogênio. 
O glucagon e suas funções:
-hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans quando a concentração da glicose sanguínea cai
-efeitos no metabolismo da glicose: quebra do glicogênio hepático (glicogenólise); e aumento da gliconeogênese no fígado, esses dois elevam a disponibilidade da glicose para outros órgãos do organismo. 
O glucagon provoca glicogenólise e aumento da concentração da glicose sanguínea:
-o glucagon provoca a glicogenólise no fígado, aumentando a concentração da glicose sanguínea em período de minutos. 
-esse mecanismo explica como apenas uns poucos microgramas de glucagon podem fazer com que o nível de glicose sanguínea duplique ou aumente ainda mais, dentro de uns poucos minutos. 
O glucagon aumenta a gliconeogênese:
-mesmo depois do consumo de todo o glicogênio hepático sob a influência do glucagon, a continuação da infusão desse hormônio ainda causa hiperglicemia continuada.
-essa hiperglicemia resulta do efeito do glucagon para aumentar a captação de AA pelas céls hepáticas e, então, converter muitos dos AA em glicose por gliconeogênese. 
Outros efeitos do glucagon:
-ocorre quando sua [ ] sibe bem acima do nível máximo, encontrado normalmente no sangue.
-glucagon ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando qnts aumentadas de AG para os sistemas de energia do organismo. 
-tambem inibe o armazenamento de TG no fígado, impedindo o fígado de remover os AG do sangue
-ajuda na disponibilização de qnts adicionais de AG para outros tecidos.
-o glucagon em altas [ ] também: força do coração; o fluxo do sangue para alguns tecidos, principalmente rins, aumenta secreção de bile e inibe a secreção de ácido gástrico. 
Regulação da secreção do glucagon
-A glicose sanguínea aumentada inibe a secreção do glucagon:a [ ] da glicose sanguínea é o fator + potente que controla a secreção do glucagon. 
-o efeito da [ ] da glicose sanguínea na secreção de glucagon se encontra exatamente na direção oposta do efeito da glicose na secreção de insulina. 
-a redução da [ ] de glicose sanguínea do nível normal de jejum, 90mg/100mL de sangue
-p/ níveis hipoglicêmicos é capaz de aumentar em várias vezes a [ ] do glucagon plasmático
-o aumento da glicose sanguínea p/ níveis hiperglicêmicos diminui o glucagon plasmático
-assim na hipoglicemia, o glucagon é secretado em grandes qnts e aumenta muito o débito hepático de glicose, corrigindo a hipoglicemia.
O aumento de AA no sangue estimula a secreção de glucagon:
-[ ] de AA elevadas, como depois de uma refeição de PTNs, estimulam a secreção do glucagon (mesmo efeito que os AA apresentam no estímulo da secreção de insulina). 
-o glucagon promove a conversão rápida dos AA em glicose, disponibilizando ainda mais glicose para os tecidos. 
O exercício estimula a secreção do glucagon:
-em exercícios exaustivos, a [ ] plasmática de glucagon de 4 a 5x
-impedindo a redução da glicose sanguínea
-devido ao aumento dos AA circulantes, estimulo beta-adrenérgicos das ilhotas de langerhans.
A Somatostatina inibe a secreção de glucagon e de insulina:
-as cels delta secretam a Somatostatina
-quase todos os fatores relacionados a ingestão de alimentos estimulam a secreção dela
-glicose sanguínea aumentadas, AA aumentados, AG aumentados, [ ] elevadas de hormônios GI liberados em resposta a ingestão de alimentos.
-a Somatostatina apresenta efeitos inibidores múltiplos como: deprime a secreção de insulina e glucagon agindo nas ilhotas; diminui a motilidade do estômago, do duodeno e da vesícula biliar; dimiui a secreção e a absorção do trato GI. 
-ela prolonga o tempo em que os nutrientes alimentares são assimilados pelo sangue. 
-ao diminui insulina e glucagon reduz a utilização dos nutrientes absorvidos pelos tecidos, impedindo, assim, consumo imediato dos alimentos, o que os torna disponíveis durante mais tempo.
-ela é secretada no hipotálamo e suprime a secreção do hormônio do crescimento pela hipófise anterior.
RESUMO DA REGULAÇÃO DA GLICOSE SANGUÍNEA:
-o fígado funciona como sistema tampão da glicose sanguínea: quando ela sobe depois de uma refeição e a secreção da insulina também aumenta até uns 2/3 da glicose absorvida pelo intestino, são quase imediatamente armazenados no fígado, sob a forma de glicogênio. Durante as hrs seguintes, a [ ] de insulina e de glicose caem, o fígado libera a glicose de volta ao sangue. Assim,o fígado reduz as flutuações da [ ] da glicose sanguínea para cerca de 1/3 do que seria na ausência desse mecanismo. PACIENTES COM DOENÇAS HEPÁTICAS – quase impossível manter a faixa estreita da [ ] da glicose sanguínea. 
-tanto a insulina como o glucagon funcionam como importantes sistemas de controle por feedback para manter a [ ] de glicose sanguínea normal: [ ] de glicose elevada, secreção aumentada de insulina faz com que [ ] de glicose sanguínea diminua em direção aos valores normais. Inversamente, a redução da glicose estimula a secreção do glucagon; o glucagon funciona na direção oposta, para aumentar glicose até o normal. Na maioria das condições normais, o mecanismo de feedback da insulina é mais importante do que o mecanismo do glucagon, mas, nos casos de falta de ingestão ou de utilização excessiva da glicose durante o exercício e outras situações de estresse, o mecanismo do glucagon também torna-se valioso.
-na hipoglicemia grave, o efeito direto dos baixos níveis de glicose sanguínea no hipotálamo, estimula o SN simpático. A epinefrina secretada aumenta ainda mais a liberação de glicose pelo fígado, protegendo contra hipoglicemia grave. 
-durante um período de horas e dias, tanto o hormônio do crescimento como o cortisol são secretadosem resposta a hipoglicemia e ambos diminuem a utilização da glicose pela maioria das cels do organismo, convertendo, por sua vez, uma qnt maior de utilização das gorduras. Ajudando a [ ] da glicose sanguínea a retornar ao normal. 
A importância da regulação da glicose sanguínea:
-por que é tão importante manter a [ ] constante da glicose no sangue se a maioria dos tecidos pode mudar p/ a utilização das gorduras e proteínas como fonte de energia, na ausência da glicose? A glicose é o único nutriente que pode ser usado normalmente pelo encéfalo, pela retina e pelo epitélio germinativo das gônadas, em quantidade suficiente para supri-los de modo ideal com a energia requerida. Importante para manter a [ ] da glicose sanguínea em níveis suficientes p/ fornecer essa nutrição necessária. 
-a maioria da glicose formada pela gliconeogênese durante o período interdigestivo é empregada no metabolismo neural, sendo importante o pâncreas não secretar qqlr qnt de insulina durante esse período. 
-as escassas reservas de glicose disponíveis seguiriam todas para os músculos e outros tecidos periféricos, deixando o cérebro sem fonte de nutrição.
-importância a glicose sanguínea não aumentar demais: desidratação celular; perda de glicose na urina; diurese osmótica pelos rins, depletando líquidos e eletrólitos; lesões em vasos sanguíneos, podendo levar a ataques cardíacos, derrame, doença renal no estágio terminal e cegueira. 
Diabetes melito
-síndrome do metabolismo defeituoso de carboidratos, lipídios e proteínas, causados pela ausência de secreção de insulina como pela diminuição da sensibilidade dos tecidos a insulina.
-DM1: diabetes melito dependente de insulina – ocasionada pela ausência de secreção de insulina.
-DM2: diabetes melito não dependente de insulina – provocada pela diminuição da sensibilidade dos tecidos-alvo ao efeito metabólico da insulina. Essa sensibilidade reduzida a insulina é frequentemente chamada resistência insulínica. 
-ambos os tipos o metabolismo de todos os nutrientes está alterado. O efeito básico da ausência de insulina ou da resistência à insulina no metabolismo da glicose é impedir a captação eficiente e a utilização da glicose pela maioria das células do organismo, exceto pelo cérebro. A concentração de glicose sanguínea aumenta, a utilização celular de glicose cai ainda mais e a utilização dos lipídios e das proteínas aumenta. 
Diabetes tipo 1:
-deficiência de produção de insulina pelas células beta do pâncreas
-lesão das céls beta do pâncreas ou doenças que prejudiquem a produção de insulina pode levar ao DM1.
-as infecções virais ou distúrbios autoimunes podem estar envolvidos na destruição das células beta em diversos pacientes portadores de DM1, embora a hereditariedade também desempenhe papel importante na determinação da suscetibilidade das cels beta a sua destruição, em consequência dessas agressões.
-em algumas circunstâncias, pode existir tendência hereditária para a degeneração das cels beta, até mesmo na ausência de infecções virais o de distúrbios autoimunes. 
-o inicio usual do DM1 ocorre por volta dos 14 anos de idade – diabetes melito juvenil. 
-mas pode ocorrer em qualquer idade
-o DM1 pode se desenvolver de modo repentino, em período de alguns dias ou semanas, com 3 sequelas: glicose sanguínea aumentada, aumento da utilização dos lipídios como fonte de energia e para a formação de colesterol pelo fígado e depleção das PTNs do organismo. 
-a [ ] da glicose sanguínea atinge níveis elevados no DM – a ausência d einsulina reduz a eficiência da utilização periférica da glicose e aumenta a produção de glicose. 
-a glicose sanguínea aumentada provoca perda de glicose na urina – faz com que chega mais glicose nos túbulos renais em qnt maior que pode ser reabsorvido, sendo eliminado na urina o excesso. 
-a glicose sanguínea aumentada causa desidratação – 8 a 10x o seu valor normal, podem causar grave desidratação em todo o organismo, pois a glicose não se difunde facilmente pelos poros das membranas celulares, e o aumento da pressão osmótica nos LEC causa transferência osmótica de agua para foras das células. E devido a diurese osmótica, perda maciça de liquido na urina. E por isso do aumento da sede também.
-a [ ] da glicose elevada crônica causa injúria tecidual – alterações estruturais que resultem em aporte inadequado de sangue para os tecidos. Leva ao aumento do risco de ataque cardíaco, derrame, doença renal no estágio terminal, retinopatia, cegueira, isquemia e gangrena nos membros. A [ ] da elevada glicose crônica também provoca lesões em muitos outros tecidos, por exemplo, neuropatia periférica, disfunção do sistema nervoso autônomo (complicações). Essas anormalidades podem resultar em alteração dos reflexos cardiovasculares, deterioração do controle vesical, diminuição da sensibilidade nas extremidades e outros sintomas de lesão de nervos periféricos. 
-lesão tecidual – provavelmente envolvem efeitos múltiplos das elevadas [ ] de glicose e outras anormalidades metabólicas nas proteínas das células endoteliais vasculares e das células musculares lisas, assim como de outros tecidos. Além disso, a hipertensão secundaria a lesão renal, a aterosclerose, secundaria ao metabolismo anormal dos lipídios, frequentemente desenvolvem-se nos pacientes portadores de diabetes e amplificam a lesão tecidual causada pela glicose elevada.
-o DM causa aumento da utilização dos lipídios e acidose metabólica: a alteração do metabolismo de carboidratos para metabolismo de lipídios no DM aumenta a liberação de cetoácidos, mais rapidamente do que as células teciduais são capazes de capta-los e realizar sua oxidação – desenvolve acidose metabólica. Conduz rapidamente ao coma diabético e a morte. 
-respiração rápida e profunda – aumento da expiração de dióxido de carbono; reduz excreção de bicarbonato.
-a utilização excessiva de lipídios no fígado, durante um longo período, provoca a presença de grande qnt de colesterol no sangue circulante e aumento da deposição do colesterol nas paredes arteriais. Isso leva a arteriosclerose grave e a outras lesões vasculares. 
-o diabetes causa depleção das PTNs do organismo – perda de peso e astenia, apesar de ingerir grande quantidade de alimentos (não tratado). 
DM2 – RESISTÊNCIA AOS EFEITOS METABÓLICOS DA INSULINA
-ocorre geralmente após 30 anos, geralmente entre 50 e 60 anos
-aumento da prevalência da obesidade, que é o fator de risco mais importante para o DM2 em criança, assim c/ em adultos.
Obesidade, resistência à insulina e “síndrome metabólica” geralmente precedem o desenvolvimento do DM2: ele esta associado ao aumento da [ ] de insulina plasmática, resposta compensatória das cels betapancreáticas a resistência a insulina, uma sensibilidade diminuída dos tecidos-alvo aos efeitos metabólicos da insulina.
-a redução da sensibilidade a insulina prejudica a utilização e o armazenamento dos carboidratos, elevando o nível da glicose sanguínea e estimulando o aumento compensatório da secreção de insulina.
-resistência s insulina e metabolismo alterado da glicose é geralmente um processo gradual começando com excesso de ganho de peso e obesidade.
-pode haver menos receptores de insulina, especialmente no m. esquelético, no fígado e no tecido adiposo, nos indivíduos obesos do que nos de peso normal. 
-alteração da sinalização da insulina parece estar intimamente relacionada aos efeitos tóxicos do acumulo dos lipídios nos tecidos, como o m. esquelético e fígado, em consequência do ganho excessivo de peso.
-“síndrome metabólica” – obesidade acúmulo gordura abdominal, resistência a insulina, hiperglicemia de jejum, anormalidade lipídicas, aumento dos triglicerídeos no sangue e redução da lipoproteína de alta densidade, hipertensão. (todas relacionadas ao acumulo excessivo de tecido adiposo na cavidade abdominal em torno das vísceras).
-a principal consequência da síndrome metabólica é a doença cardiovascular, aterosclerose e lesões em diversos órgãos do corpo. 
Hálito Cetônico: pequenas quantidades de ácido acetoacético no sangue, que aumentamuito no diabetes grave, são transformadas em acetona. Esta é volátil e vaporizada no ar expirado. Consequentemente, podemos, com frequência, estabelecer diagnóstico de diabetes melito tipo 1 simplesmente ao percebermos a presença de acetona no hálito do paciente. Também, os cetoácidos podem ser detectados por meios químicos na urina, e sua quantificação ajuda na determinação da gravidade do diabetes. Nos estágios iniciais do diabetes tipo 2, no entanto, os cetoácidos não são, geralmente, produzidos em quantidade excessiva. Entretanto, quando a resistência à insulina é grave e existe grande aumento da utilização de lipídios como fonte de energia, os cetoácidos são, então, produzidos pelas pessoas portadoras de diabetes tipo 2.